Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Nöroloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 9 Aralık 2015 Çarşamba İnt. Dr. Mert Şengün

Pediatri Olgu Sunumu İnt. Dr. Mert Şengün

Vaka 14 yaşında kız hasta Yaklaşık iki yıl önce gelişen kas güçsüzlüğü şikayeti gelişen hasta dış merkezde çocuk nöroloji polikliniğine başvurmuş. Güçsüzlüğü akşama doğru veya yorulduğunda daha da artan göz kapaklarında düşme, yürümede güçlük, saçlarını tararken zorlanma, merdiven çıkamama şeklindeymiş. Bazen çiğneme güçlüğü de oluyormuş. Dış merkezde B12 eksikliği saptanan hastaya tedavisi verilmiş, güçsüzlük şikayetinde gerileme olmamış. Hasta şikayetlerinin devam etmesi üzerine tarafımıza başvurdu.

Özgeçmiş Prenatal: Annenin ikinci gebeliği, takiplerinde ve gebelik seyrinde özellik yok. Natal: Miadında, normal yolla, 3600 g doğmuş. Postnatal: Doğar doğmaz ağlamış. İkter, siyanoz öyküsü yok, küvöz bakımı almamış. Beslenme: Doğduğunda 30 dk içinde anne sütü almış. Anne sütü toplam 1 sene almış.

Özgeçmiş Büyüme-Gelişme: Yaşıtlarına göre doğal seyretmiş. Geçirdiği hastalıklar: Sağda ektopik böbrek mevcut, AİTK nedeniyle mandibula kırığı operasyonu öyküsü mevcut. Aşılar: Özellik yok. Allerji: Özellik yok.

Soygeçmiş Anne: 36 yaşında, ilkokul mezunu, temizlik personeli, sağ/bel ve boyun fıtığı Baba: 41 yaşında, ilkokul mezunu, işçi, sağ/sağlıklı 1.çocuk: 18 yaşında, erkek, sağ/sağlıklı 2.çocuk hastamız. 3. çocuk: 11 yaşında, erkek, sağ/sağlıklı Anne-baba teyze çocukları. Ailede sürekli hastalık öyküsü yok.

Fizik Muayene Boy: 158 cm (25-50p) Ağırlık: 47,5 kg (10-25p) Nörolojik muayene: Bilinç açık, koopere, oryante. IR +/+. Yormakla ptozisi mevcut. Göz hareketleri doğal. Fasial asimetri yok. Kas tonusu doğal. Derin tendon refleksleri dört ekstremitede normoaktif.

Fizik Muayene Kas kuvveti muayenesinde; Orbikülaris oküli sol 4/5 sağ 4/5 Deltoid sol 4/5 sağ 4/5 Biseps ve triseps sol 4/5 sağ 4/5 El bileği ekstansör kaslar sol -4/5 sağ -4/5 İliopsoas sol 4/5 sağ 4/5 Diğer kas grupları 5/5

Laboratuar B12 vitamini: 203 pg/ml (>200) CK: 91 IU/l (22-200)

Ön tanı?

Vaka Hastaya myasteni ön tanısıyla pridostigmin 3x1/2 tb başlandı. Hastanın AChR antikoru çalışıldı, (+), sonrasında hastaya 1 gr/kg’dan aylık IVIG tedavisi başlandı, 3 ay sonrasında 0,4 gr/kg şeklinde düzenlendi. EMG’si çekilen hastada bilateral ala nasi ve trapezius kas çalışmalarında dekrement yanıt tespit edildi.

Vaka Hastanın öyküsünde solunum güçlüğü nedeniyle yatış yok, horlama nedeniyle göğüs hastalıkları takibi mevcut.

Vaka IVIG tedavisi Eylül 2015’e kadar aylık devam edildi, 6 doz IVIG aldıktan sonra belirgin fayda görmediği için alternatif tedavi yöntemleri gündeme geldi. Seropozitif olduğundan timektomiden yarar görebileceği düşünüldü. Hastanın takiplerinde yapılan endoskopik timektomi (Eylül 2015) sonrası semptomlarında belirgin iyileşme olduğu gözlendi, IVIG tedavisi kesildi.

Hastanın timektomiden 3 ay sonraki muayenesinde göz kapağı düşüklüğü olmadığı, kas gücünün tüm ekstremitelerde tam olduğu dikkati çekti. Timektomiden belirgin yarar gördüğü düşünüldü.

Miyasteni Sendromları

Myastenia Gravis Hareketle artan kas güçsüzlüğü ile karakterize, öncelikle okülobulber kasları tutan, çoğunlukla postsinaptik yerleşimli nikotinik asetilkolin reseptörlerinin (AChR) hedef alındığı otoimmün kökenli edinsel bir hastalıktır. MG insidansı 4-15/milyon/yıl, prevalansı ise 45-150/milyon arasında En sık ortaya çıkış yaşı kadınlarda 20-30 arası ve 50’nin üstü olmak üzere bimodal, erkeklerde ise 50’nin üstünde Tüm miyastenik hastaların %10-20’si çocukluk yaş grubundadır. 1 yaşın altında MG görülmesi beklenmez, bu dönemde görülen olgular konjenital myasteniyi düşündürmelidir. 1-10 yaşları arasında %4.3

Klinik Hastalığın en önemli özelliği yorulmakla artan ve dinlenmekle en azından kısmen düzelen kas güçsüzlüğüdür. Remisyon ve alevlenmeler görülür. Remisyonlar birkaç günden birkaç yıla kadar sürebilir. Hastalığın başlangıcında en sık oküler belirtiler görülür. En sık olarak ptozis görülür. Çift görme eşlik eder. Bulber belirtiler; konuşma, yutma ve çiğneme güçlüğü, hastalığın en ağır halinde de solunum zorluğudur. Ekstremite kaslarındaki belirtiler; yokuş-merdiven çıkarken zorlanma, kollarını yukarı kaldırma zorluğu ya da bir iki el parmağını bir süre kaldıramama şeklinde…

Ptozis, unilateral veya bilateraldir Ptozis, unilateral veya bilateraldir. Bilateral olduğunda genelde asimetriktir.  Ekstraoküler kas tutulumu genellikle bilateral ve belli bir paterne uymaz. Güçsüz kasların dağılımının belli bir sinir innervasyonunu düşündürmesi, ya da beyin sapı hastalıklarında görülen internükleer oftalmopleji veya konjuge bakış kusuru tarzında olması olağan değildir. Her tür göz kaslarına bağlı hareket bozukluğunu taklit edebilir. İç rektuslar sık etkilenen kaslardan Pupillalar tutulmaz

Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Ekstremite kaslarındaki güçsüzlük kollarda proksimal ve distal, bacaklarda ise proksimal kasların tutulması şeklinde En çok güçsüzlük bulunan kaslar, triseps, el parmak ekstansörleri ve iliopsoastır. Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Kaslardaki güçsüzlüğü ortaya çıkarmak için bitkinliği ortaya çıkarıcı testler yaptırmak gerekebilir Bir süre yukarıya bakmak Kolları havada tutmak gibi Merdiven çıkartmak

Myastenia Gravis’in Alt Tipleri Tutulan kaslara göre           Sistemik           Oküler Bulber Başlangıç yaşına göre           Erken (40 veya 50 yaş öncesi)           Geç (40 veya 50 yaş sonrası) Antikora göre           Anti-AChR pozitif           Anti-MuSK pozitif           Seronegatif Timoma varlığına göre           Timomasız Timomalı  

Oküler/sistemik MG Yaklaşık %10’unda hastalık oküler kaslara sınırlı kalır. İki yıl sadece oküler belirtilerle seyreden MG’in artık oküler dışı kaslarda belirti verme olasılığı azdır Oküler MG, sistemik MG’e göre hafif sayılabilir. Oküler belirtiler olsun veya olmasın, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük olduğunda sistemik MG’den sözedilir.

Erken başlangıçlı/geç başlangıçlı MG 40 veya 50 yaşından önce başlarsa erken, daha sonra başlarsa geç başlangıçlı 16-20 yaşlarından önce başlarsa juvenil MG denir. Anti-AChR pozitif/anti-MuSK pozitif/seronegatif MG Sistemik MG’li hastaların %85 inde anti-AChR antikorları bulunur. Anti AChR negatif olanlarda anti-MuSK antikorları araştırılması gerekir. İki antikorun aynı anda bakılması gerekmez. Oküler MG’de sistemik forma göre seronegatiflik oranı yüksektir.

Timomalı/timomasız MG MG’li hastaların %10-15’inde timoma bulunur. Çocuklarda görülmesi beklenmez. Timomalı hastalarda çoğunlukla anti-AChR antikoru pozitiftir. Myastenia gravis tanısı konduktan sonra timoma varlığı için mediasten bilgisiyarlı tomografisi çekilir. Kontrast madde MG’li hastayı kötüleştirebileceği için, özellikle bulber tutulumu olan hastalarda kontrast maddeden kaçınmak gerekir.

MG’de Tanı ve İncelemeler   Öykü (okülobulber güçsüzlük, fluktuasyon, remisyon) Antikolinesterazlara (parenteral veya oral) net olumlu cevap İncelemeler (tanıyı kesinleştiren veya destekleyen) Anti-AChR antikor tayini Anti-AChR antikoru negatifse, özellikle jeneralize olgularda anti-MuSK antikor tayini Ardışık sinir uyarımı ve/veya tek lif EMG 

EMG’de dekremental yanıt Myastenia Gravis’li bir hastada tekrarlayan sinir uyarılarına dekremental cevap. İlk cevabın amplitüdü normal, dekrement 4. cevap’ta en düşük. Sonra cevabın ampitüdü hafif yükseliyor.

Tedavi Antikolinesterazlar: Asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. Semptomatik tedavidir, immünolojik etyolojinin düzelmesinde katkısı yoktur. En sık kullanılan pridostigmin bromid (Mestinon 60 mg) Etkisi 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat sürer.  Başlangıçta 3 mg/kg/gün dozunda başlanıp gereken vakalarda 6 mg/kg/gün’e kadar çıkılabilir. Dozu hastalığın ağırlığına, günlük aktivite derecesine, kullanılan diğer ilaçlara bağlı olarak dinamik olarak değiştirilir.

Özgül Tedaviler IVIG, çocuk yaş grubunda birçok merkezde ilk tercih olarak tercih edilmektedir. Kortikosteroidler, büyüme dönemindeki çocuklarda olumsuz etkileri nedeniyle erişkinlerde olduğu kadar ön planda tedavi alternatifi olarak düşünülmemektedir. Plazmaferez akut solunum kriz dönemlerinde ilk tercih olarak düşünülmelidir. Diğer immünsüpresif ilaçlar… (azatioprin, mikofenolat mofetil, siklosporin)

Tedavi Timektomi Peripubertal ve postpubertal sistemik MG olgularında ve AChR antikor pozitif olgularda tercih edilen, düşük morbidite oranları içeren bir tedavi seçeneğidir. 10 yaşın üzerindeki çocuklarda uygulanması önerilmektedir. İzole oküler vakalarda yapılmamalıdır. Seronegatif olgularda timektomi uygulaması tartışma konusu, Anti-MuSK antikor pozitif olanlarda timektomi önerilmemekte, yeterli klinik yanıt elde edilemediği görülmüştür.

Timektomi? Timusta myoid hücreler bulunur, bunlar kas dokusu dışında tek AChR ekspresyonu yapabilen hücre grubudur. AChR’ye karşı oluşan otoimmün T hücre yanıtının özellikle myoid hücrelere karşı geliştiği ve hiperplastik timusu oluşturduğu bildirilmekte. Sonuç olarak, hiperplastik timus otoimmünite elemanlarının tek kaynağı olarak görülmekte.

Miyasteni’de kullanılmaması gereken ilaçlar Bazı antibiyotikler · Telitromisin · Aminoglikozitler (gentamisin, streptomisin, tobramisin, amikasin, kanamisin, neomisin ve diğerleri) · Linkomisin · Sulfonamid · Sulfametoksazol + trimetoprim · Tetrasiklin · Kloramfenikol · Polimiksin  Kinin Antiaritmik ve b-blokerler  Prokainamid, propranolol, lidokain ve diğerleri Bazı antiepileptikler (Fenitoin) Kürar ve türevleri Morfin ve diğer narkotik analjezikler Trankilizan ve barbitüratlar Lityum Magnezyumlu laksatifler ve antiasidler D-penisilamin Östrojen içeren preparatlar

Miyastenik Kriz Miyasteni Gravis hastalarında görülen, yaşamı tehdit eden, acil ve hızlı tedavi gerektiren bir klinik tablodur. Hastaların %12-16’sında tanıdan sonraki ilk 2 yıl içinde görülebilir. Asetilkolinesteraz inhibitörlerine geçici olarak cevapsız hale gelen hastalarda ani ve şiddetli yaygın güçsüzlük, ptozis, çift görme, yüz kaslarında güçsüzlük, yutmada zorlanma, solunum yetmezliği, ventilatör desteği gerekebilir. DTR kaybolmamıştır ancak azalmış yanıt alınır. Tetikeleyen olayların başında enfeksiyonlar, bazı ilaçlar, aşırı fizik aktivite, emosyonel stres, cerrahi girişim, travma, timoma gelir.

Konjenital Miyastenik Sendromlar Konjenital miyastenik sendromlar, nöromüsküler kavşağın herediter bir grup hastalığı KMS’lar immünolojik olmadığından serumda antikor bulunmaz ve immünolojik tedaviye yanıt yoktur. Genellikle ilk yaş içinde oküler, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük ile kendini gösterir. 1 yaşın öncesinde başlayan miyastenik sendrom kliniği gösteren çocuklarda düşünülmelidir. Ardışık sinir uyarımı ve tek lif EMG bulguları MG’de görülenlere benzer.

Presinaptik, sinaptik veya postsinaptik bir patolojiye bağlı olabilir AChR eksikliği Kinetik anormallikler (yavaş kanal, hızlı kanal) Rapsin eksikliği DOK7 eksikliği Sinaptik  Son plak AChE eksikliği Presinaptik Kolin asetiltransferaz eksikliği

Defekt en sık postsinaptik Mutasyonların çoğu da AChR geni ε subünitesinde AChR eksikliği bebeklikte başlar, ön planda oftalmoparezi ile seyreder ve iyi prognozludur. Genellikle ilk 3 ay içinde çocuğun kısık sesle ağladığı ve iyi ememediği dikkati çeker, daha sonra pitoz farkedilir. Miyastenik yakınmalar çok silik olduğu halde aniden solunum krizine girildiği tablo kolin asetiltransferaz enzim eksikliğine bağlanmıştır. Bu hastalara proflaktik antikolinesteraz verilmeli.