Beta Talasemili Hastalarda Trombotik Risk Faktörleri PROF.DR.TANSU SİPAHİ

Yoğun tedavilerle talasemili hastaların beklenen yaşam süreleri uzatılmış, bunun yanısıra yeni komplikasyonlar ortaya çıkmıştır. Özellikle son yıllarda talasemili hastalarda tromboembolik (TE) olay insidansının normal popülasyondan daha yüksek olduğu vurgulanmaktadır. Periferal arterial veya venöz trombozlar olduğu kadar, geçici ve tekrarlayan iskemik serebral ataklar ve inme atakları tanımlanmıştır.

Tromboemboli epizotları: Pignatti ve ark (1998) 9 talasemi merkezi Tromboemboli epizotları: 683 talasemia major ® %3.95 52 talasemia intermedia ® %9.61 Pignatti ve ark (2004) 1073 talasemili hasta Primer ölüm nedeni trombozis %4,1

Familyal otoimmün hastalık 2 0.9 Anoreksi 1 0.5 Hemolitik anemi Ölüm Nedenleri Tüm hastalar (N=1073) N % Kalp yetmezliği 133 60.2 İnfeksiyon 15 6.8 Aritmi Miyokard infarktı 4 1.8 Siroz 9 4.1 Tromboz Malignensi 8 3.6 Diabet 7 3.2 Kaza Böbrek yetmezliği 3 1.4 HIV/AIDS Familyal otoimmün hastalık 2 0.9 Anoreksi 1 0.5 Hemolitik anemi Trombositopeni Bilinmeyen 6 2.7 Toplam 221 100 Pignatti CB ve ark. Haematologica 2004

Birçok ülkeden TM ve TI’lı hastalarda derin ven trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE) ve tekrarlayan arteriyel oklüzyonlar bildirilmiştir. Bazı vakalarda tromboz spontandır ve bilinen risk faktörü yoktur, bazı hastalarda ise splenektomi sonrası gelişen trombositoz venöz tromboz gelişimine neden olmaktadır.

Talasemilerde venöz ve arteriyel trombotik olaylar yeteri kadar önemle dikkate getirilmemiştir. Ancak son yıllarda daha özenle üzerinde durulmaya başlanmış, talasemide hiperkoagülabilite durumuna açıklık getirmek amacıyla çeşitli araştırmalar planlanmıştır.

Venöz tromboz splenektomili ve düzenli transfüzyon almayan TI’lı hastalarda daha fazla görülmektedir. Az gelişmiş ülkelerde, düzenli transfüzyon almayan TM’lu hastalarda da VTE riski fazladır.

Çeşitli laboratuvar testleri sonucunda talasemili hastalarda kronik hiperkoagülabilite durumunun olduğu bildirilmiştir. Trombosit aktivasyonunun olduğu ve dolaşımda agregatların arttığı, Trombosit ömrünün kısaldığı, İdrarda TXA2 ve PGI2 atılımının arttığı, Doğal antikoagülanların (Pr C ve Pr S) plazma düzeylerinin azaldığı, TAT kompleksinin arttığı, Splenektomi sonrası trombosit sayısının arttığı, KK membran bozukluklarının olduğu gösterilmiştir.

Endotel, monosit, granülosit aktivasyonu Talasemili hastaların serumlarında endotel adezyon proteinlerinin düzeyleri artmış İntersellüler adezyon molekülü (ICAM-1) E-selektin (ELAM-1) Vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM-1) vWF Trombomodülin Endotel aktivasyon ve hasarının göstergesidir. Br J Haematol 1999

Endotel, monosit, granülosit aktivasyonu TM ve TI’lı hastaların eritrositlerinin (KK) normal KK’lere göre endotel hücresine adezyonunun 10-25 kat arttığı gösterilmiştir. Aktive olmuş granülositler de bu olaya eşlik eder. Akciğer hasarını artırırlar. Lökosit filtrelerinin kullanımı ile akciğer fonksiyon testlerinde belirgin düzelme saptanmıştır.

Normal Eritrosit Membranı

Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyondaki rolleri Normal KK’lerde membran fosfolipidleri (fosfotidiletanolamin: PE, fosfotidilserin: PS) membran iskelet proteinleri (öz. spektrin) ile interaksiyon gösterirler. ATP bağımlı olarak dış tabakadan iç membran tabakasına doğru yer değiştirirler. Yaşlı KK’lerde dış tabakada yüksek oranda PS vardır ve bu o hücrenin tanınmasını sağlar ve hücre, RES tarafından ortadan kaldırılır.

Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyonda rolleri Talasemik hastalarda KK’lerin normal membran fosfolipid asimetrisi bozulmuş ve PS eksternal membrana doğru yer değiştirmiştir. Kypers FA ve ark. Blood 1998

Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyonda rolleri Protrombinaz kompleksi Düşük plazma protein C ve protein S Fibrinojen Trombositler Fibrin Granülositler ve monositlerin aktivasyonu KK adezyon ve agregasyonu Doku faktörü Endotelial aktivasyon Trombus formasyonu Endotelial kargaşa Eldor A. Blood 2002

Talasemik KK’lerin hiperkoagülasyonda rolleri Globin zincirleri denatürasyon ve degradasyona uğrar. Serbest Fe’e bağlı membran lipid peroksidasyonu, KK lipidlerinde anormalliğe neden olur. Membrana bağlı hemikromlar çok artar, membran band 3 proteini oksidasyon sonucu agregasyona uğrar. KK’ler endotel hücrelerine tutunur. Ayrıca negatif yüklü fosfolipidler trombin jenerasyonunu artırırlar, bunun sonucunda fibrinojen – fibrin oluşumu, trombosit aktivasyonu ve trombus formasyonuna neden olurlar.

TM’lu hastalarda hematolojik parametreler No Anormal değerleri olan hasta sayısı Yüzde Trombositopeni 54 18 33.3 Uzamış PT 22 40.7 Uzamış aPTT 25 46.3 Protein C (%70¯) 42 11 26.2 Protein S (%70¯) 12 28.6 AT III (%80¯) 47 46.8 Pr C + Pr S 1 2.4 Pr C + AT III 6 14.3 Pr S + AT III 5 11.9 Pr C + Pr S + AT III 3 7.1 Naithani R ve ark. Hematology 2006

Talasemide ve SCD’de hemostatik parametreler Test b-TM b-TI SCD Trombosit Yaşam süresi Agregasyon Üriner TXA2 Dolaşımdaki tromb. agg. CD62, CD63 PF3 PF4, b-TG Kısa Bozuk Yüksek Var Vasküler endotel Thrombomodulin ICAM-1 VCAM-1 vWF E-selektin Urinary PGI2 Yüksek Yüksek KK Annexin V binding Trombin jenerasyonu Artmış Koagülasyon faktörleri Faktör II Faktörler V, VII, X Düşük Normal Koagülasyon inhibitörleri Protein C (antijen, aktivite) Protein S (serbest) ATIII HCII TAT F1,2 FPA D-dimer Eldor A ve ark. Blood 2002

Hastalar Talasemi majorlu 48 hasta Yaş: 2-29 yıl Splenektomili 15/48 (25 K, 23 E) Yaş: 2-29 yıl (Median 16 yıl) Splenektomili 15/48

Laboratuvar İncelemeleri Tam kan sayımı, PY Biyokimya, serum ferritin düzeyi, Protein C, protein S, antitrombin düzeyleri Faktör VIII, faktör IX düzeyleri sEPCR düzeyi FVL, Protrombin G20210A, MTHFR C677T mutasyonu, EPCR polimorfizmi

Sonuçlar İstatistik SPSS 11.0 programı ile değerlendirildi Ki2 ve Fisher testleri uygulandı

Tablo 1. Talasemi Majorlu hastalarda anormal hematolojik parametreler Sayı Anormal değerleri olan hasta sayısı (n) Oran (%) Protein C eksikliği 34 10 % 29.4 Protein S eksikliği 13 %38.2 AT III eksikliği 1 %2.9 Protein C ve protein S eksikliği 6 %17.6 Protein C ve AT III eksikliği Protein S ve AT III eksikliği Protein C, protein S ve AT III eksikliği Artmış FVIII düzeyi 24 2 %8.3 Artmış FIX düzeyi 22

Talasemi Majorlu hastalarda genetik risk faktörleri FVL mutasyonu Heterozigotluk %17, homozigotluk %2 Kontrol (n=70) heterozigotluk %14, homozigotluk %0 Protrombin gen mutasyonu Heterozigotluk %2 Kontrol (n=70) heterozigotluk %3 MTHFR C677T Talasemi grubunda….CC %40, CT %52, TT %8 Kontrol grubunda……CC %52, CT %41, TT %5.7 EPCR polimorfizmi talasemili hastalarda (-)

Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunda FV1691 G-A polimorfizm insidansı Genotip N (%) G/G (%) GA (%) AA (%) p OR Kontrol 70(100) 60(86) 10(14) 0(0) 0.795 0.81 (0.29-2.24) Hastalar 48(100) 39(87) 8(17) 1(2)

Tablo 3. Hasta ve kontrol grubunda PT20210 G-A polimorfizm insidansı Genotip N (%) G/G (%) GA (%) p OR Kontrol 70(100) 68 (97) 2 (3) 1 1.38 (0.1217-15.697 ) Hastalar 48(100) 47(98) 1(2)

Tablo 4. Hasta ve kontrol grubunda MTHFR 677C-T polimorfizm insidansı Genotip N (%) C/C (%) CT (%) T/T (%) OR p Kontrol 70(100) 37(52.9) 29(41.4) 4 (5.7) 0.59 (0.28-1.28) 0.24 Hastalar 48(100) 19(40) 25(52) 4(8) 0.51 (0.12-2.28) 0.44

Tablo 5. Hasta ve kontrol grubunda artmış sEPCR düzeyi insidansı Normal (%) Artmış (%) p OR Kontrol 61(100) 46(75.4) 15(24.6) 0.34 1.68 Hastalar 43(100) 36(83.7) 7(16.3) (0.62-4.55 )

Özet olarak (3) Geçici trombotik risk faktörlerine (ör. cerrahi, immobilizasyon, gebelik gibi) maruz kalan yüksek riskli TI’lı hastalara son yıllarda antitrombotik tedavi önerilmektedir. TM’lu hastalarda da akut trombotik olay geliştiğinde antitrombotik tedavi daha uzun süre kullanılmalıdır.

Sonuç olarak Talasemili hastalarda TE açısından dikkatli olunmalı, trombotik olaylar hiperkoagülabilite durumu ile açıklansa da, hastalar trombotik risk faktörleri açısından araştırılmalı ve TE geliştiğinde antitrombotik tedavi daha uzun süre kullanılmalıdır.