Diyabetik nöropatik ağrı Prof. Dr. Zeynep Oşar Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji, Metabolizma ve Diyabet BD

Olgu MG,62 yaşında erkek hasta. Yakınması: 1 yıldır mevcut olan, göğüs ve sırtın sol yanına lokalize, yakıcı tarzda, geceleri şiddetlenen, eforla ilişkisiz ağrı. Ağrı ”yaşam kalitesini bozuyor”. Özgeçmişinde bir özellik yok. Babası ve erkek kardeşi tip 2 DM.

Yapılmış olan tetkikler EKG Treadmill Ekokardiyografi Myokard perfüzyon sintigrafisi Koroner CT anjiyografi Dorsolomber vertebra grafileri Dorsolomber MR

Yaklaşım-1 Allodini +, hiperaljezi + LANSS: 19 VAS: 7 AKŞ: 115 mg/dl OGTT: 2.saat 216 mg/dl

Yaklaşım-2 Tanı: Tip 2 DM+trunkal radikülonöropatik ağrı OAD tedavi ve pregabalin 300 mg/gün başlandı. 3 hafta sonra VAS:4

Periferik nöropatik ağrı prevalansı positive symptoms include pricking or pain (6). One of the most distressing symptoms that people can suffer from is neuropathic pain and paresthesia (3). Chronic painful diabetic peripheral neuropathy (PDPN) can cause symptoms that last for years and severely impair quality of life (7). The recent study by Daousi et al. (2) investigated the prevalence, severity, and current treatment of “chronic painful neuropathy” in a community sample selected from primary care practices in Liverpool, U.K. They compared the prevalence in people with diabetes (type not specified) with that in a sample of people free from diabetes selected from the same practices. The prevalences in these two samples were 16.2% (95% CI 6.8–16%) and 4.9% (2.6 –7.2%), respectively, which is a convincingly significant difference. They assessed neuropathic disability and symptom severity using the same instruments as Young et al. (9). Daousi C et al. Diabet Med 21:976 –982, 2004 (McGill) Davies M et al. Diabetes Care 29:1518–1522, 2006(Neuropathic Pain Scale) TURNEP Çalışması (LANSS) Ziegler D et al. Diabetes Care 29:1518–1522, 2006

Nöropati-glukoz intoleransı ilişkisi İdyopatik sensoryel nöropati olgularının %30-50’sinde glukoz intoleransı(1) Nöropati sıklığı(2): Tip 2 DM’ta %26, Glukoz intoleransında %11.2 (daha hafif, ince lif tutulumu ön planda) Kontrol olgularında %3.9. Methodical prospective screening of patients with idiopathic neuropathy shows that 30% to 50% patients with otherwise idiopathic neuropathy have impaired glucose tolerance (IGT) [11•], three times the background rate [1•]. Similarly, a cross-sectional study using a combination of physical examination and focused history, and validated with vibration threshold measurement, found neuropathy in 26% of 279 patients with diabetes, 11.2% of 89 patients with IGT, and 3.9% of 577 agematched normal control subjects [15]. Early recognition of prediabetes in patients with neuropathy should be regarded as an opportunity for intervention to forestall the development of diabetes and the recognized cardiovascular complications of insulin resistance [23]. 1.Singleton JR et al. Diabetes Care 2001; 24:1448 2.Franklin GM et al. Am J Epidemiol 1990; 131: 633

İdyopatik ağrılı sensoryal nöropati olgularında IGT prevalansı %13 %4 %50 Singleton et al. Diabetes Care 24:1448–1453, 2001

Diyabetik nöropati sınıflaması 1. Hızlı geri dönüşümlü Hiperglisemik nöropati 2. Generalize simetrik polinöropatiler Sensorimotor (kronik) Akut sensoryel Otonom 3. Fokal and multifokal nöropatiler Kranyal nöropatiler Torakolomber radikülonöropati Fokal ekstremite nöropatileri Proksimal motor nöropati (Amyotrofi) 4. Kronik inflammatuar demiyelinizan PNP

Ağrılı diyabetik nöropati tipleri Fokal ve multifokal ağrılı nöropati Kranyal Fokal ekstremite (tuzak nöropatileri) Amyotrofi (proksimal motor) Trunkal radikülonöropatik ağrı Jeneralize simetrik polinöropati Akut sensoryel Kronik sensorimotor Kronik sensoryel Boulton AJM. Clin Diabetes 2005;23:9-15.

Neden diyabetik nöropati?

Vinik A. et al.

Risk faktörleri

EURODIAB HbA1c’nin rolü Chaturvedi et al. N Engl J Med 2005;352:341-50.

Diyabetik nöropati gelişiminde HbA1c dışı risk faktörleri EURODIAB Diyabetik nöropati gelişiminde HbA1c dışı risk faktörleri N=1172, süre 7.3±0.6 CI denotes confidence interval. To convert values for cholesterol to milligrams per deciliter, divide by 0.02586. To convert values for triglycerides to milligrams per deciliter, divide by 0.01129. † Model 1 represents 1101 observations with urinary albumin excretion rate but without retinopathy and cardiovascular disease. ‡ Model 2 represents 932 observations with urinary albumin excretion rate and complications of diabetes (retinopathy and cardiovascular disease). Chaturvedi et al. N Engl J Med 2005;352:341-50.

Ağrılı DN Risk faktörleri Glisemik kontrolün düzeyi Diyabet yaşı Kadın cinsiyet Obezite Glisemik ossilasyonlar Oyiba SO et al. Diabetic Med 2002;19:870-3.

Tanı yöntemleri

Nöropatik Ağrı Kriterleri 1. Kesin nöroanatomik dağılımı bulunan ağrı* 2. Periferik veya santral somatosensoriyel sistemi etkileyen hastalık veya lezyonu düşündüren hikaye** 3. Kesin nöroanatomik dağılımın en az bir teyit edici testle gösterilmesi*** 4. Nöropatik ağrı yapabilecek hastalık veya lezyonu en az bir teyit edici testle gösterilmesi**** Kesin nöropatik ağrı: 4 kriterin birlikte olması Muhtemel nöropatik ağrı: 1. ve 2. kriteri ile 3. veya 4. kriterden birinin olması İhtimal dahilinde: 1. ve 2. kriterin olması 3. ve 4. kriterlerin olmaması

Nöropatik Ağrı Kriterleri * Periferik sinir dağılımına uyan bir bölge veya SSS’de gövdenin bir parçasının topografik reprezantasyonuna uyan bölge. ** Şüphelenilen hastalık veya lezyonun ağrı ile birlikte olması veya en azından geçici bir süre beraber seyredebilmesi *** Nörolojik muayenenin bir parçası olarak bu testler ağrının dağılımına uygun olarak pozitif veya negatif nörolojik belirtilerin mevcudiyetini göstermeli. Klinik sensoriyel muayene altta yatabilecek subklinik anormallikleri de ortaya çıkarabilecek testlerle de desteklenmelidir. ****Nörolojik muayenenin bir parçası olarak, bu testler şüphelenen lezyon veya hastalığın teşhisini doğrulamalıdır. Bu doğrulayıcı testler nöropatik ağrıya neden olan lezyon veya hastalığa yönelik olmalıdır.

İnce lif- kalın lif ayırımı İnce lif tutulumu Ağrı (allodini, hiperaljezi) Isı algısı Kalın lif tutulumu Refleksler Vibrasyon algısı Pozisyon duyusu

DN tanısında basit testler: NDS Muayene yöntemi Skor Vibrasyon algılama eşiği 128 Hz diapozon ile başparmak distalinde Normal=vibrasyon ayırımı var/vibrasyon yok Normal=0 Anormal=1 Isı algılama (Sıcak-soğuk ayırımı) Diapozon sıcak ve soğuk suda tutularak ayak sırtında Normal=Sıcak ve soğuk ayırımı var Pin prick Toplu iğnenin sivri ve düz uçları başparmağa değdirilerek Normal= Sivri ve düz ayırımı var Aşil refleksi Var=0 Var, ama zayıf=1 Yok=2

NP Ağrı tanısında sorgulama testleri 1. LANSS (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs) - Türkçe validasyonu var 2. PAIN DETECT - Türkçe validasyonu var 3. VAS (Visual Analogue Scale) 4. ID-Pain 5. SF-36 (Short Form 36) 6. NPQ (Northwick Park Neck Pain Questionnaire) 7. NPS (Neuropathic Pain Scale) 8. DN4 (Douleur Neuropathique 4 questions) 9. Michigan Nöropati Tarama Sorgusu (Michigan Neuropathy Screening Instrument) 10. BPI (Brief Pain Inventory) SNAPS

Nöropad Sudomotor disfonksiyon tanısında kolormatik görsel test Kobalt tuzları ayağın plantar yüzüne yapıştırılır ve 10 dak beklenir Anormal test: Sempatik disfonksiyon Kantitatif duysal testlerle çok iyi korelasyon Boulton M Diabetologia (2008) 51:1046–1050

İnce lif NP tanısında deri biopsisinin rolü Ter bezi Piloerektör kas Ploydefkis et al Diabetes Technol Ther 2001;3:23–28.

Deride AGE tayini: otoflorasans ölçümü ve komplikasyonlarla ilişkisi (N= 973 DM vs 231 kontrol) Lutgers et al Diabetes Care 29:2654–2659, 2006

Ayırıcı tanı

Periferik Nöropatik Ağrı Nedenleri Metabolik bozukluklar: Diyabet Hipotiroidizm Üremi Amiloidoz Fabry sendromu İnfeksiyöz: HIV infeksiyonu Post-herpetik nevralji Beslenme bozuklukları: Alkolik/B vitamini eksikliği Tiamin eksikliği Toksinler: İzoniazid (piridoksin eksikliği) Vinkristin Nitrofurantoin Arsenik Talyum Malignansiler: Paraneoplastik (küçük hücreli ve diğer karsinomalar, lenfoma) Paraproteinemi (multiple myeloma, Waldenstom’s) Kalıtsal: HSAN Tip I İnflamatuvar: Akut inflamatuvar demyelinizan polinöropati (Guillian-Barre) İdiyopatik Kriptojenik duyusal polinöropati İdiyopatik trigeminal nevralji Fibromiyalji Tuzak nöropatiler

Klinik özellikler

Nöropatik ağrı olgularının, %12.5’u yakınma tanımlamıyor. %39.2’sinde yakınma var, tedavi yok. Davies M et al. Diabetes Care 29:1518–1522, 2006

Ağrının lokalizasyonu %96 ayak %69 metatars başı %67 ayak parmakları %54 ayak sırtı %37 taban %37 baldır %32 topuk %39 el %25 el parmakları %19 parmak uçları %15 avuçlar %12 el sırtı %7 önkol %5 el bileği Galer B.S. et al. Diab Res Clin Pract 47 (2000) 123–128.

Ağrının tanımı Yakıcı: %64 Elektrik çarpması:%54 Keskin: %54 Acıtıcı: %50 Karıncalanma: %49 Soğuk: %7 Hassaslaşma: %6 Keçeleşme: %6 İğnelenme: %3 Zonklayıcı: %3 Kaşıntılı: %1 Basınç hissi: %1 Galer B.S. et al. Diab Res Clin Pract 47 (2000) 123–128.

Ağrının şiddetinde artış %61 %52 %46 Galer B.S. et al. Diab Res Clin Pract 47 (2000) 123–128.

Ağrının şiddetinde artış-2 Hastaların yarısında her gün sürekli ağrı olurken, diğer yarısında geceleri ağrı şiddeti artmaktadır. %50 hasta Her gün sürekli ağrı %50 hasta Geceleri şiddetlenen ağrı Daousi C et al. Diabet Med 2004;21:976-982

Ağrı-yaşam kalitesi ilişkisi Olguların 1/3’ü yürürken yardıma gereksinim duyuyor. Galer B.S. et al. Diab Res Clin Pract 47 (2000) 123–128.

Ağrılı diyabetik nöropatide tedavi

DNPA tedavisinde akılcı hedefler %30-50 ağrı azalması Yaşam kalitesinin yükselmesi Mood’un iyileşmesi Diğer nöropati komplikasyonlarının önlenmesi ve tedavisi Argoff CE et al. tVlayo Clin Proe. 2006;81(4, suppl):S12-S25

Glisemik kontrolün etkisi

Diyabet tanı kriterleri Ölçülen glukoz Eşik değer DM Rastgele glukoz ≥200+ semptomlar Açlık glukozu ≥126 OGTT 2. saat ≥200 BGT OGTT 2 saat 140-199 BAG Açlık 100-125

Tedavide Hedefler ADA IDF HbA1c (A1c) <%7 <%6.5 Açlık 70-130 <100 Pik postrandiyal <180 <140

EDIC: Tip 1 diyabette intensif tedavinin nöropati gelişimi ve progresyonuna uzun dönem etkisi MNSI sorgulaması pozitifliği Frequency of neuropathy-positive MNSI questionnaires across 8 years of the EDIC study among former DCCT conventional therapy (F) and intensive therapy () subjects without confirmed clinical neuropathy at the end of the DCCT. P 0.0001 on average for all EDIC years combined Martin C et al. Diabetes Care 29:340–344, 20

EDIC: Tip 1 diyabette intensif tedavinin nöropati gelişimi ve progresyonuna uzun dönem etkisi FM muayene pozitifliği Frequency of neuropathy-positive MNSI examinations across 8 years of the EDIC study among former DCCT conventional therapy (F) and intensive therapy () subjects without confirmed clinical neuropathy at the end of the DCCT. P 0.0001 on average for all EDIC years combined. Martin C et al. Diabetes Care 29:340–344, 20

Diyabete yönelik yaklaşımlar İyi glisemik kontrol İyi kan basıncı kontrolü: ACEI Dislipidemi tedavisi Nöropatik ayak ülserinin önlenmesi Diğer olası ağrı nedenlerinin düzenli takibi: alkol, paraneoplastik sendrom, vaskülitler, hipotiroidi, vitamin eksiklikleri

American Diabetes Association 2009 Önerileri Tüm diyabetik olgular DSP açısından tanı sırasında ve her yıl basit klinik testler yardımı ile değerlendirilmelidir. (B) Elektrofizyolojik testler nadiren ve kuşkulu olgularda gereklidir. (E) Tüm olgular ayak bakımı konusunda eğitilmeli ve izlenmelidir. (B) Otonom NP değerlendirmesi tip 2’de tanıyı izleyerek ve tip 1’de 5 yıldan itibaren her yıl yapılmalıdır (E) Spesifik asemptomlara yönelik tedaviler hastanın yaşam kalitesini yükseltir, bu nedenle uygulanmalıdır. (E)

Medikal tedavi alternatifleri Sınıf İlaç* NNT Trisiklik antidepressanlar Amiptriplitin (10-75) Desipramin 2.1 2.4 Antiepileptikler Pregabalin (150-600) Gabapentin (1200-3600) 3.9 Lamotrijin (200-400) 4 Karbamazepin (200-600) Okskarbazin (1200-1800) 5.9 Topiramat 7.4 SNRI Duloksetin (60) Venlafaksin (150-225) 5.2 4.6 Opioidler Oksikodon (10-120) Tramadol (200-400) 2.6 3.4 Topikal ajanlar Kapsaisin %0.7.5 (4x1) Lidokain %5 *Optimal doz (mg/gün)

Tedavi etkinliği, OR: Yeni antikonvülzanlar Konvansiyonel antikonvülzanlar Wong M et al. BMJ 2007.

Sınıf İlaç Yan etki SNRI Trisiklik antidepressanlar Antiepileptikler Amiptriplitin Desipramin Taşiaritmi,sedasyon,terleme, konfüzyon,ortostatik hipotans, idrar retans, ağız kuruluğu, bulanık görme, konstipasyon Ani ölüm (>100mg) Antiepileptikler Pregabalin Gabapentin Baş dönmesi, somnolans, ödem,ağız kuruluğu Lamotrijin Baş dönmesi, bulantı, baş ağrısı, yorgunluk Karbamazepin Okskarbazin Sedasyon, Kc enz↑, yürüme boz.,hiponatremi, Kİ supresyonu Allerji, hiponatremi Topiramat Baş dönmesi, parestezi, algı boz SNRI Duloksetin Venlafaksin Bulantı, kusma,somnolans, baş dönmesi, konstip, ağız kuruluğu, terleme, iştahsızlık Hipertans,bulantı,baş dön. Opioidler Oksikodon Tramadol Baş dönmesi, somnolans, konstipasyon, bulantı, kusma Seratonin sendr,tolerans,algı boz Topikal ajanlar Kapsaisin, lidokain Lokal irritasyon, yanma

DPNA’da pregabalinin etkinliği %50 Richter RW et al. J Pain 2005;6(4):253–60.

ADPN tedavisinde pregabalinin etkinliği ve güvenilirliği: 7 RKÇ’nın metaanalizi 80 Pregabalin n=953 Plasebo n=557 74 (%) 65 P=0.001 vs. plasebo 54 More patients treated with pregabalin reported global health status improvements than patients treated with placebo, as measured by the PGIC. Eighty percent of pregabalin 600 mg/d patients, 74% of 300 mg/d, and 65% of 150 mg/d were improved, compared with 54% of placebo patients (300 and 600 mg/d, P<0.0001). Genel sağlık durumuna ilişkin algılamada düzelme bildiren hastaların oranı Freeman R et al. Diab Care 2008.

ADPN tedavisinde pregabalinin etkinliği ve güvenilirliği: 7 RKÇ’nın metaanalizi 150 300 600 Plasebo ≥%7 kilo artışı 2.01 2.12 3.88 0.73 Hafif ödem 64.3 56.4 63.4 81 Ağır ödem 7.1 2.6 1.1 0 Ciddi advers olay 3.4 2.3 4.9 3.4 Freeman R et al. Diab Care 2008.

DNPA’da duloksetinin etkinliği (Plasebo; n=115) (Duloksetin; n=457) Duloxetine was FDA-approved for treatment of DPNP in 2004. It is a dual reuptake inhibitor of D serotonin and norepinephrine, neurotransmitters which modulate descending inhibitory pain pathways [1]. In a large double-blind placebocontrolledMinimal increases in blood pressure and heart rate were observed in trials of duloxetine for major depressive disorder (MDD), and so it is recommended that baseline blood pressure be obtained prior to beginning treatment with duloxetine and that blood pressure be routinely monitored thereafter. Weight loss was also observed in both MDD and DPNP trials, with a mean weight loss of 0.5 kg and 1.1 kg, respectivelyDuloxetine is contraindicated in patients with uncontrolled narrow angle glaucoma as its use may precipitate an attack. Hafta Goldstein DJ et al.Pain 2005;116(1–2):109–18.

Nöropatik ağrıda morfin+gabapentin kombinasyonu 35 DAPN 22 PHN Gilron I et al. N Engl J Med 2005;352:1324-34.

Yaşam kalitesine etki Eur J Neurol 2006;13, 1153–1169.

Ağrılı polinöropati tedavisi-EFNS A düzeyi kanıt B düzeyi kanıt C düzeyi kanıt veya A/B zayıf sonuçlar İlk sırada öneriler 2./3. sırada öneriler Gabapentin Opioidler Pregabalin SNRI TCA Tramadol Lamotrijin Kapsaisin KarbamazepLevodopa Nemantadin Okskarbazin SSRI Topiramat Valproat Meksiletin Duloksetin/venlafaksin Attal N et al. Eur J Neurol 2006, 13: 1153-69

Nöropati ile ilişkili araştırılan genler Strokov IA et al.Acta Diabetol 2003;40(Supp 2):S375–379.

Oral alfa lipoik asitin semptomatik diyabetik polinöropatideki etkisi: Sydney II Çalışması TSS değişimi N=181 Ziegler D et al. Diabetes Care 29:2365–2370, 2006

Nonfarmakolojik tedavi yöntemleri TENS Akupunktur Spinal kord stimülasyonu Transkranyal manyetik stimülasyon Chong S. Drugs 2007; 67 (4): 569-585

Yeni ilaçlar Glutamat antagonistleri Sitokin inhibitörleri Vanilloid reseptör agonistleri Katekolamin modülatörleri İyon kanal blokerleri Kannabinoidler COX inhibitörleri Asetilkolin modülatörleri Adenozin reseptör agonistleri, vb….

Deneysel çalışmalar Allodini ve hiperaljeziyi önleyen/tedavi eden ajanlar Calcutt N. Current Diabetes Reports 2007, 7:429–434

Allodini ve hiperaljeziyi akut ve geçici etkileyen ajanlar Calcutt N. Current Diabetes Reports 2007, 7:429–434

PARP inhibisyonunun mekanik ağrı eşiğine etkisi (4-ANI (4 amino 1, 8 naftalimid) Sharma et al Life Sciences 82 (2008) 570–576

PARP inhibisyonunun termal ağrıya etkisi (GPI-15427) Obrsokova et al F R Biol Med 44 (2008) 972–981

Gen tedavisi Antiapoptotik tedavi Nörotrofik faktörler Adenoviral X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) gene protection Nörotrofik faktörler im nörotrofik faktör (VEGF) gen transferi “HSV-vector mediated neurotrophic factor gene delivery” :NGF, VEGF Federici F. Current Gene Therapy, 2007, 7, 239-248

Özetle, Diyabetik nöropatik ağrı, yeterli tedavi etkinliğine hala ulaşamadığımız ve çözüm bekleyen ciddi bir klinik sorundur.