Osteoporozun Etyopatogenezi Dr Ülkü Akarırmak İÜ CTF FTR ABD İstanbul

Osteoporozun Etyopatogenezi

Akış Doruk kemik kütlesi Yaşlanma Seks steroidlerinin yetersizliği Fiziksel aktivitenin azalması Glukokortikoid fazlalığı Lipid oksidasyonu + Düşmelerin artması - kırık riskinin artması

Tanım Osteoporoz, kemik kütlesi ve kuvvetinde azalma, kemiğin mikromimarisinde değişiklikler ve sonucunda artmış kırık riski ile özellenen sistemik bir iskelet hastalığı

OP Tanımı ve KMY - Kırık riski KMY azaldıkça eksponansiyel olarak artar Kemik Kütlesi Normal KMY, genç erişkin kadın referans değerine göre 1SD içerisinde T-skoru ≤ (+/-) 1 SD Düşük kemik kütlesi (osteopeni) KMY T-skoru -1 ile -2,5 SD arasında (referans değere göre) Osteoporoz KMY T-skoru ≤-2,5 SD (referans değere göre) İleri (yerleşmiş) osteoporoz KMY T-skoru ≤-2,5 SD ve bir veya daha fazla frajilite kırığı

OP - Kemik Kuvvetinde Azalma Mikro-mimari yapıda değişiklikler Trabeküler ve Kortikal porozitede artma Materyelin kalitesinde değişiklik Osteosit yaşamında azalma ( (mineralize kemik içerisinde mekanik uyarıları algılar ve yanıtlar) Cosman F. Osteoporos Int 2014

Patogenezde Etkenler Multifaktöryel Doruk kemik kütlesinin oluşumu Yaşlanma Manolagas S. UpToDate 2015

Kemik Döngüsü & Yaşam Boyu Tekrarlanan Süreç Osteosit Osteokast Osteoblast Osteoklast - Rezorpsiyon Osteoblast - Formasyon Osteosit Osteoclasts express a membrane protein called ephrin B2 Formasyon=Rezorpsiyon 8

Doruk Kemik Kütlesi (DKK) Genetik faktörler %80 Beslenme DKK Hormonlar Çevresel faktörler Fiziksel aktivite / Egzersiz

DKK 18 - 25 yaş Genetik — KMY’nin genetik temeli bulunmakta (80 genetik loküs) Loküslerin bir kısmı Wnt/Wnt/beta-katenin sinyali, RANK/RANKL/OPG aksı veya mesenkimal hücre diferansiyasyonu üzerine etkili Genetik variyasyonların kemik kaybı ve ilerideki kırıklar üzerine etkisi açık değil Etnik variyasyonlar — Afrikan Amerikalıların KMY yüksek ve kırık sayısı düşük

DKK Gelişmesinde Olumsuz Etkenler Büyüme geriliği Olgunlaşmada gerilik Malnütrisyon Kas atrofisi Fiziksel aktivitede azalma Kronik enflamasyon Glukokortikoid vb. ilaçlar

Patogenez Doruk kemik kütlesi Yaşlanma Seks steroidlerinin yetersizliği Fiziksel aktivitenin azalması Glukokortikoid fazlalığı Lipid oksidasyonu + Düşmelerin artması - kırık riskinin artması

Yaşlanmanın Etkisi K/E kemik yapım-yıkım dengesi yaşla (-) Yaşa bağlı kemik kaybı, DKK’ne ulaşılmasından hemen sonra başlar, en fazla 65y sonra Erkek 1. Puberte sırasında daha fazla kemik yapılır 2. Ani hormon kaybı yaşanmaz 80y üzerinde OP riski %85 Kalça ve nonvertebral kırık oranı 2,5 – 3,5 kat 65y üstü kırıkların çoğu kortikal kemik

Yaşlanma ve Kırık Bağlantısı Kemik kütlesi Yaşla kırık riski artışı - KMY’den bağımsız Eşit KMY için, yaşın 20 yıl artması kırık riskini 4x 3D-QCT ile vertebral kompresif kuvvetlerin yaşam süresince azalması gösterilmiş K&E azalma oranı %-43 & %-31 Kortikal porozite 20-90y arası E %176 – K %259

Kas Kuvvetinde Azalma Kas kuvveti 50y sonra her dekatta %10 - 20 azalır Düşme riskinde görülen artışta etken GYA sırasında vertebralara binen yüklerin artmasına neden olur Fiziksel aktivite azalır

Yaşlanma ve Osteoporoz

Patogenz Doruk kemik kütlesi Yaşlanma Seks steroidlerinin yetersizliği Fiziksel aktivitenin azalması Glukokortikoid fazlalığı Lipid oksidasyonu + Düşmelerin artması - kırık riskinin artması

Seks Steroidlerinin Etkisi Östrojen/androjen eksikliği kemik döngüsü ve bağlı olarak kemik kaybı artışına neden olur Östrojen/androjen kemik rezorpsiyon/formasyon dengesinin sürdürülmesine yardımcı Hormonlar kemik iliğinde osteoklast/osteoblast progenitörlerinin oluşum hızına etkili Osteoklastların apoptozunu sağlar Olgun osteoblast ve osteositlerin apoptozuna mani olur

Östrojen Etkisi Kadınlarda kortikal/trabeküler kemik kaybı ile östrojen eksikliği bağlantılı Kemik kaybının bir kısmı yaş ile bağlantılı Trabeküler kemik kaybı omurgada menopozdan sonra - kırık oranı Menopoz - 75y arasında %22 kadar total vücut kemik mineralinde olur Omurgada %13,3 yaşa bağlı %7,75 östrojen eksikliğine bağlı kayıp Femur boynunda %14 yaşa bağlı %5,3 östrojen eksikliğine bağlı kayıp

Trabeküler/Kortikal Kemik Kaybı Trabeküler kayıp - hızlı kayıp, östrojen eksikliği, menopozal dönem, trabeküler perforasyon K Kortikal kayıp - yavaş kayıp, yaşlanma, trabekül sayısında azalma K&E Osteoporozda duvar kalınlığında azalma, osteoblast aktivitesini yansıtan en önemli histolojik bulgu (yaşla trabeküler incelme)

Androjen Etkisi Erkek iskeletinin homeostazında önemli İdiyopatik hipogonadotropik hipogonadizm veya androjen duyarsızlığı sendromunda kemik kütlesi düşük Androjen deprivasyon tedavisi (prostat CA)

Osteositlerde Yaşa Bağlı Gerileme Osteosit sayısı yaşla azalır Mekanizmalar 1. Mikrohasar tamiri için sinyal eksikliği 2. Kemiğin vaskülarite (anjiogenez) ve hidrasyonunda azalma sonucunda kemiğin kristal özelliğinde değişme ve mikropetroz oluşumu

Kırık Mekanizması Trabeküler ve Kortikal Kemikte Mikrohasar This slide shows an example of a human vertebrae. Trabecular bone is shown on the left, and cortical bone is on the right. Reduced bone remodeling, due to an excessive reduction in bone turnover, reduces the removal of microdamage (microcracks). Seeman E. Advances in Osteoporotic Fracture Management 2002

Osteosit Ömrünün Azalması Osteoblastın mineralize matrikste gömülü kalması ile oluşur İskelette yaygın, sayıca fazla, uzun ömürlü Kemik döngüsünün koreografisini yapar Gerekli bölgeye osteoklast yerleşmesini sağlar Osteosit RANKL’ın kaynağı ve düzenlenmesinde (RANKL mekanik yüklenmenin kalkmasına bağlı kemik kaybından sorumlu) Wnt antagonisti sklerostinden sorumlu - mekanik yüklenmeye adaptasyonu sağlar Matriks mineralizasyonunda etkili (FGF23)

Osteosit - Hormon Etkisi Mekanik yüklenme iskelette bir mekanostat tarafından algılanır, kemik döngüsünde uygun bir yanıt hazırlanır Östrojen kemik formasyonunu başlatmak için gerekli minimum etkili straini azaltır Östrojen ile birlikte egzersiz kemik kütlesinde daha etkin bir artış sağlar Seks hormonlarının eksikliği ve yaşla, osteositin korunma mekanizması- otofaji azalır

Patogenez Doruk kemik kütlesi Yaşlanma Seks steroidlerinin yetersizliği Fiziksel aktivitenin azalması Glukokortikoid fazlalığı Lipid oksidasyonu + Düşmelerin artması - kırık riskinin artması

Fiziksel Aktivitenin Azalmas Mekanik strain osteositin yaşamını sürdürmesi için gerekli Mekanik strain azalması ile osteosit apoptozu artarak kemik rezorpsiyon artışı ve mineralde azalmaya neden olur Yaşlıda fiziksel aktivitenin azalması veya imobilizasyon kemik kaybına yol açar Manolagas S. UpToDate 2015

Patogenez Doruk kemik kütlesi Yaşlanma Seks steroidlerinin yetersizliği Fiziksel aktivitenin azalması Glukokortikoid fazlalığı Lipid oksidasyonu + Düşmelerin artması - kırık riskinin artması

Glukokortikoid GK Fazlalığı Endojen veya farmakolojik olabilir Kemik döngüsü hızı yavaşlar ve özellikle kemik formasyonu azalır Kemik kuvveti kütlesine oranla daha fazla azalma gösterir Tedaviden sonraki ilk 3 ayda omur vb. kırık, kemik kütlesi azalmadan önce gelişebilir KMY azalması dışında başka patolojik değişiklikler frajilitenin artmasına neden olur O'Brien CA. Glucocorticoids act directly on osteoblasts&osteocytes induce apoptosis , reduce bone formation strength. Endocrinology 2004

GK Etkisine Bağlı Kemik Kuvvetinin Azalması Osteosit ölümü artması İskelet hidrasyonunun azalması Endojen GK üretimi ve duyarlığı yaşla artar Yaşla artan 11beta-hidroksisteroid dehidrogenaz tip1 enziminin etkisi Osteosit apoptozu Weinstein RS. Glucocorticoid-induced bone disease. N Engl J Med 2011

Damar Yapısı ve Dolaşım Yaşlanma ve GK fazlalığında, kemiğin dolaşım ve laküner-kanaliküler madde transporunda yavaşlama ile iskelet hidrasyonunda azalma Moleküler temelde angiogenez ve vasküler endoteliyal büyüme faktör üretiminde azalma Anatomik olarak osteosit hücresel uzantısı kemik dolaşım sistemi ile doğrudan temas eder Kemiğin dehidrasyonu kemik kuvvetini azaltır Yeni görüş endojen GK frajiliteye etkisinde, osteositin anjiogenez, damar ve laküner-kanaliküler sıvıya etkisi üzerinde yoğunlaşmakta

Osteosit ve Damar İlişkisi Osteosit ve kan damarların EM incelenmesi Osteosit ve kanaliküler ağbağlantısı ile damar ilişkisi

Patogenez Doruk kemik kütlesi Yaşlanma Seks steroidlerinin yetersizliği Fiziksel aktivitenin azalması Glukokortikoid fazlalığı Lipid oksidasyonu + Düşmelerin artması - kırık riskinin artması

Oksidatif Stres Dejeneratif hastalıkların patogenezinde yaşlanma ile ortak bir mekanizma Reaktif oksijen türevlerinde (ROT) , yaşla kemik formasyonu azalması ve rezorpsiyon artması ile bağlantılı Osteoblastlarda ROT üretimi - apoptoz kemik formasyonu ROT, RANKL tarafından indüklenen osteoklast oluşum ve aktivasyon açısından da önemli

Lipid Oksidasyonu Osteoporoz, ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıklar arasında bir bağlantı bulunmakta Yaşlanma ile aortik kalsifikasyon ve KMY arasında ters ilişki bulunur ve postmenopozal kadınlarda kırık ile direkt bağlantılı Ateroskleroz riski en yüksek olan kadınlarda 4X artmış yıllık kemik kaybı bulunur Lipid oksidasyonunun artması ve aberan Wnt sinyallerinden kaynaklanan oksidatif stres etkili Mani A. Science 2007

Lenfosit ve Sitokin Etkisi ROT kemik iliğinde, hem yaşlanma hem de östrojen eksikliğinde artar Bunun nedeni T ve B-lenfositlerinin artması, NF-kB aktivasyonu ve osteoklastojenik sitokin İL-1, İL-6, İL-7, TNF, PG E2, M-CSF artması Tersine östrojen ve androjen NF-kB aktivasyon ve sitokin üretimini azaltır

OP ve Kırık Patogenezi

Patogeneze Göre OP Sınıflandırılması I. Primer OP 1- Postmenopozal 2- Senil II. Sekonder OP

Sekonder OP Nedenleri - Endokrin Hast - Kronik Hast - Malinite - GİS - GK, ilaçlar vb.

FRAX’da Sekonder OP Patogenezinde Değerlendirilen Hast. Glukokortikoid gereksinimi Tip1 (İnsüline bağımlı) diyabet Erişkinde osteogenesis imperfekta Tedavi edilmemiş uzun süredir mevcut olan hipertiroidizm Hipogonadizm Erken menopoz (45 yaş öncesi) Kronik malnütrisyon veya malabzorpsiyon Kronik karaciğer hastalığı

Özet Osteoporozda kırık riski artar KMY azalması ile eşdeğer gibi anılmasına karşın, bu özellik her zaman bulunmayabilir Kemik mikromimari, kalite, makromimari özellikleri, kortikal porozite, osteosit ömrünün kısalması vb. kemiğin kuvvetinin azalmasına neden olan faktörler

Osteoporoz Patogenezi - Özet Çoklu mekanizmalar sorumlu - Süreç DKK ilerki osteoporozda etkili Yaşlanma Seks steroidlerinin yetersizliği Fiziksel aktivitenin azalması Glukokortikoid fazlalığı Lipid oksidasyonu Düşme meyli kırık riskinin artmasında etken Patogenetik faktörlere göre uygun bir tedavi yaklaşımı ileride söz konusu olabilir

Teşekkür ederiz

Kemik Metabolizması Lokal faktörler: GF Parathormon Vitamin D Kalsitonin 3 sistem Endokrin İnce barsak Böbrek

Östrojen Eksikliği Erkekte Etken Östrojen androjen aromatizasyonu ile oluşur ve östrojen reseptörleri ile etki eder Erkekte kemiğin homeostazında etkili Östradiol azalması ile yaşlı erkeklerde kemik kütlesi arasında korelasyon bulunur Kortikal kemikte belirgin etki Osteoblast koruyucu - osteoblast progenitörleri ROT’den koruyarak olgun osteoblast/osteosit apoptozunu azaltır Lee KC. The adaptive response of bone to mechanical loading is deficient in absence of oestrogen receptor a-b.J Endocrinol 2004

Osteosit Ölümü İlerleyen yaşla artar Osteosit, perilaküner kemiğin hipermineralizasyonu sonucunda mikropetrozis, sonuç olarak kırılganlık artmasına neden olabilir

Oksidatif Stres

Glukokortikoidlerin Etkisi Direkt olarak osteoblast, osteosit ve osteoklast üzerine etki Osteoblastogenez hızlı ve kuvvetli şekilde baskılanır Osteoblast and osteosit apoptozuna neden olurken diğer yandan osteoklastın yaşam süresi uzar LGF, İGF ve bağlayıcı proteinler, Wnt-beta katenin sinyalinde üretimin katkısı