İLAÇ ANALİZ TEKNİKLERİ II. DERS

İlaç Uygulama Yolları İlaç uygulama yolları, temel olarak ilacın özellikleri (örneğin; su veya yağda çözünürlüğü, iyonizasyonu v.b.) veya tedavi amacına göre belirlenmektedir. Enteral ve parenteral olmak üzere iki ana ilaç uygulama yöntemi vardır. İlaçların sindirim kanalı aracılığı ile kana geçiş yoluna enteral yol, bunun dışında kalan enjeksiyon veya buğuseptil gibi ilaç alma şekline de parenteral yol denir.

Enteral uygulamalar, en sık kullanılan ilaç uygulama şekli olup, bunlar ağız yoluyla (oral), dilaltı (sublingual) ve bağırsaklardan geçişle (rektal) uygulananlardır. Parenteral uygulamalar ise bağırsak harici yollardan alınanlar olup, bunlardan en sık kullanılanı intravenöz (i.v.) enjeksiyon da denilen damar içine verilen, daha sonra intramusküler (i.m.) yol ile kas içine verilen ve son olarak da derialtı (subkutan) uygulamalardır.

Ayrıca bunların haricinde, solunum yoluyla (inhalasyon), buruna çekilerek (intranasal), cilde doğrudan temas yoluyla (topikal) ve cilt üzerinde bir bant vasıtasıyla (transdermal) kullanılan diğer uygulama yolları da mevcuttur.

Sık kullanılan ilaç uygulama yolları

İlaçlar tesirlerini veriliş yoluna göre iki şekilde gösterir: Lokal tesir: İlacın tatbik edildiği bölgede meydana getirdiği tesirdir. Sistemik tesir: İlacın kana karışıp dokulara yayıldıktan sonra organizmada meydana getirdiği etkidir.

İlaçların Sınıflandırılması İlaçların sınıflandırılması, kimyasal yapı, etki yeri ve kullanım amacı gibi kriterlere göre yapılmaktadır. Mesela, ağrı kesmek için kullanılan analjezik ilaçlar (analjezi yada ağrı duyumsamama) veya cerrahi girişime elverişli tam bir duyusuzluk durumu oluşturmak için kullanılan anestezik ilaçlar örnek olarak verilebilir. İlaçlar uygulama yoluna, kimyasal özelliklerine ve etkilediği biyolojik sistemlere göre sınıflandırılabilirler. Daha güvenilir ve geniş kullanım alanına sahip ilaç sınıflandırma sistemi ise Anatomical Therapeutic Chemical Classification System (ATC sistemi) dir.

Hazırlama Şekline göre ilaçlar: Doktor tarafından yazılan formüllü etken madde şekli. Miktarlarına göre eczacının hazırladığı yapma ilaç şekli. Artık bazı kısıtlı cilt ilaçları dışında pek tercih edilmez. Farmakope'de bulunan formüle göre eczacı tarafından hazırlanan yada hazır bulundurulan ilaçlardır. Müstahzarlar ise Sağlık Bakanlığından alınmış ruhsatla ilaç firmaları veya ilaç laboratuarları tarafından hazırlanan ilaçlardır.

İlaçların kimyasal yapıları ile fizyolojik etkileri arasında bağlantı yoktur. Örneğin; alkollerin hem hipnotik, hem analjezik, hem de antibiyotik etkileri vardır. Çeşitli aminler de analjezik, antihistaminik ve antimalerial etki gösterebilir. Bu nedenle ilaçlar genellikle fizyolojik etkilerine göre sınıflandırılır: Sinir sistemini etkileyen ilaçlar Merkezi sinir sistemini etkileyen ilaçlar Anestetik ilaçlar Hipnotik ve sedatif ilaçlar Analjezik ilaçlar Perifer sinir sistemini etkileyen ilaçlar Otonom sinir sistemini etkileyen ilaçlar Kalp ve damar sistemini etkileyen ilaçlar Sindirim sistemini ve bağırsakları etkileyen ilaçlar Solunum sistemini etkileyen ilaçlar Kemoterapik etki gösteren ilaçlar Vitaminler ve hormonlar Dezenfektan ve antiseptik etki gösteren ilaçlar

İlaçların Reçeteleme Şekilleri Reçetesiz satılabilen ilaçlar Reçeteli satılan ilaçlar Kontrole tabi ilaçlar Kırmızı reçeteye tabi ilaçlar (narkotik) Yeşil reçeteye tabi ilaçlar (uyuşturucu) Mor reçeteye tabi ilaçlar (kan ürünleri) Turuncu reçeteye tabi ilaçlar (hemofili hastaları için)

İlaçların Saklama Koşulları Günümüzde pek çok ilaç oda sıcaklığında saklanabilir. Soğuk zincirde saklanması gereken ilaçlar. (2-8 0C) Işık almayan ortamda saklanması gereken ilaçlar. Kuru yerde saklanacak ilaçlar.

İlaçların Son Kullanma Tarihi İlacın kalitesini belli bir tarihe kadar güvence altına alınması için konulmuştur. Ülke koşullarına göre üretici firma, bazen hızlandırılmış deneylerle (yüksek ısı ve nem) bazen de uzun süreli denemelerle bu tarihi belirler. Bazı ilaçların bu uzun süreli deneyler sonunda son kullanma tarihlerinde öteleme söz konusu olabilir.

İlaçların Etki Mekanizmaları İlaç ve biyolojik sistemlerin etkileşmesinin incelenmesinde klinik öncesi (genellikle deney hayvanları üzerinde, Faz 0) ve klinik geliştirme safhalarında (gönüllü hastalar ve sağlıklı insanlar üzerinde, Faz 1, Faz 2 ve Faz 3), inceleme amacına göre; biyoaktif moleküller, hücre, dokular ve organlar üzerinde yapılan incelemelere in vitro, deney hayvanı veya insanlar üzerinde yapılan incelemelere ise in vivo incelemeler denilir.

İlaçların Eliminasyonu İlaçların vücuttan atılımı (eliminasyonu) çeşitli yollarla olur. En önemli atılım yolu, böbreklerden idrarla atılmalarıdır. Diğer yollar, safra, bağırsaklar ve akciğerlerdir. Böbreklerden, ilaçların gerek metabolitleri ve gerekse değişmemiş şekilleri atılabilir.

(İlacın Metabolize Edilmesi) Biyotransformasyon (İlacın Metabolize Edilmesi) İlaçlar en sık olarak; biyotransformasyon, idrar yada feçesle (dışkı) vücuttan uzaklaştırılırlar. Vücutta uygulandıkları andan itibaren çeşitli enzimlerin etkisine maruz kalırlar. İlaçların enzimlerin etkisi ile vücutta kimyasal değişikliklere uğraması olayına biyotransformasyon (ilacın metabolize edilmesi; yıkılması) denilir. Bazı ilaçlar, dolaşıma geçtikten sonra uygulandıkları yerde yıkılmaya (metabolize edilmeye) başlarlar. Organizmaya giren pek çok ilaç da bu şekilde metabolik değişikliklere uğramaktadır. Böylelikle biyotransformasyon sonucu, ilaçlar genellikle daha az etkili veya etkisiz bileşikler haline dönüştürülürler. İşte bu bileşiklere o ilacın metaboliti denilir.

İlaçların emilim, dağılım, yıkım (metabolizma) ve atılımı

İlaçların çoğu, vücutta birkaç çeşit kimyasal reaksiyona maruz kaldıkları için genellikle birkaç çeşitte metabolit oluşmaktadır. Bazen de ilacın metaboliti vücuttan atılmadan önce, tekrar biyotransformasyona uğrar ve diğer bir metabolite dönüşür. İlaçların bazı metabolitleri ise inaktif değil, aktif maddelerdir. Bazen de aktif metabolit, ana bileşiğe göre daha güçlü veya daha uzun süre etki gösterebilir. Metabolitlerin kandaki yarılanma süresi, genellikle ana bileşiğinkinden daha kısadır. Vücutta genellikle ilacın tümü biyotransformasyona uğramaz, alınan miktarın bir kısmı değişmeden atılabilir. Biyotransformasyon sonucu, ilaçların sadece etkinlikleri değil, aynı zamanda farmakokinetik özellikleri de değişir. Sonuçta, ilaçlar daha polar hale gelir ve suda çözünürlükleri artar. Böylece ilaçlar vücuttan daha kolay atılabilir hale sokulmuş olurlar.

Oral yolla uygulanan ilaçlar için ilk geçiş eliminasyonu Karaciğer veya bağırsaklardaki ilk geçiş eliminasyonu (atılım), oral (ağızdan) alındıklarında pek çok ilacın etkisini azaltır. Oral yolla alınan ilaçlar, vücuda dağılmadan önce büyük oranda metabolize edilirler. İntravenöz uygulanan ilaçlar ise gastrointestinal sistemden (mide-bağırsak) geçmezler ve dolayısıyla da karaciğerden ilk geçiş eliminasyonuna uğramazlar. Yani i.v. yolla uygulanan ilaç, doğrudan sistemik dolaşıma katılarak, vücuda dağılır. Böylelikle bu uygulama yolu, hızlı etki başlangıcı ve ilacın dolaşımdaki dozları üzerinde en iyi kontrol imkanını sağlar. Oral yolla uygulanan ilaçlar için ilk geçiş eliminasyonu

Karaciğer, ilaç metabolizmasının temel yeridir Karaciğer, ilaç metabolizmasının temel yeridir. Ancak bazı özel ilaçlar, farklı dokularda biyotransformasyona (yıkım) uğrayabilirler. Yağda çözünen ilaçlar (lipofilik), Faz I ve Faz II adı verilen iki ana mekanizma reaksiyonları ile önce karaciğerde metabolize edilirler:

Faz I reaksiyonları, lipofilik molekülleri (yağda çözünen), -OH veya –NH2 gibi polar bir fonksiyonel grup kazandırarak daha polar moleküllere çevirirler. Bu reaksiyonlar, sıklıkla en çok karaciğerde bulunan sitokrom P-450 enzim sistemiyle (izoenzim) katalizlenerek oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz reaksiyonları sayesinde gerçekleşerek ilacı aktive edilebilirler. Faz II reaksiyonlarıyla ise konjugasyon sonucunda, daha polar ve suda çözünebilen, inaktif metabolitler ortaya çıkar. İlaçların biyotransformasyonu, vücuttaki ilaç veya onun bir metabolit molekülüne, bir radikalin veya başka bir iç madde molekülünün kovalent bağlarla bağlanması suretiyle gerçekleşir ve bu tip kimyasal olaylara da konjugasyon denilir.

Yeni ilaç Etkin Maddesi Geliştirme Üstlenilen Bir Risktir!!! Süre: Yeni bir ilaç bulunuşundan pazara sunuluncaya kadar 12 – 14 yıllık bir çalışma süresi gerekmektedir. Maliyet: Ortalama 1 – 1.4 milyar dolar harcanabilir. Başarı: Sentezlenen 5000-10000 bileşikten 1 tanesinin veya klinik denemeler aşamasına gelen 5 bileşikten 1 tanesi pazara sunulma şansına sahiptir. Geri Dönüş: Pazara sunulan her 3 ilaçtan 1 tanesi kazanç sağlama şansına sahiptir. Pazardan Çekme: Birçok yeni ilaç pazara sunulduktan sonra bilinmeyen yan etkileri sebebiyle piyasadan çekilmektedir..

Etkin Madde Geliştirme Çalışmaları Yeni İlaç Geliştirme Prosesi Klinik Öncesi Çalışmalar Klinik Çalışmaları Pazarlama Pazarlamadan Sonraki Deneyler, Araştırma Çalışmalar Süre : 1 – 3 yıl Ortalama Süre : 18 Ay Etkin Madde Sentezi, İzolasyon, Bioteknoloji Hayvan Deneyleri Toksisite Süre: 4- 6 yıl Ortalama Süre: 5 yıl Yan Etki Raporları Ticari Numuneler Üzerinde Araştırma ve Deneyler Faz I FDA Başvurusu ve Karar : 3 Yıl Faz II Faz III Faz IV 22 22

23

Riskli ve uzun soluklu bir süreç… İlaç Buluş , Geliştirme ve Değerlendirme Prosesi Riskli ve uzun soluklu bir süreç… 24 24

Biyoteknolojik İlaç Geliştirme Prosesi Biyoteknolojik ilaçlar neden pahalıdır. 25 25 25

FAZ O: Bu fazda öncelikle, organizmada hedeflenen etkiyi yaratacağı öngörülen on binlerce bileşenin farmakolojik etkileri araştırılmaktadır. Bu araştırmalar, hayvanlarda ve laboratuvar modellerinde gerçekleştirilmektedir. Hayvanlarda yapılan deneyler arasında biyolojik testler de yer almaktadır. Bu fazda teknik değerlendirme ve geliştirme de başlamaktadır. Kimyasal (safsızlıklar, degradasyon ürünleri), analitik (stabilite, kalite kontrol) bu çalışmalarda yer alır. Teknolojik çalışmaların GLP kurallarına uygun olması şarttır. İlaç olması düşünülen bileşiğin farmakokinetik ve Absorbsiyon /Dağılma /Metabolizasyon /Atılım çalışmalarında uygun sonuçlar elde edilmelidir. Bu süreç 2-8 yıl civarında sürmektedir.

FAZ 1: Bu fazda gerçekleştirilen çalışmaların temel amacı, ilaçla ilgili güvenilirlik verilerinin toplanması, doz aralığının saptanması, tolerans ve farmakokinetik özelliklerin incelenmesidir. Genellikle 20-100 arasında sağlıklı gönüllülerde ilacın öncelikle insandaki güvenliliği, vücuttaki emilimi, dağılımı ve vücut fonksiyonlarına etkisi incelenir. Bir seri dereceli olarak artan tek doz uygulamaları yapılır. Bu çalışmalar ortalama 1-1,5 yılda tamamlanır. FAZ 2: Bu fazda, hedef hastalığı olan 100-500 arasında gönüllü hasta ile ilacın etkililiği, ilacın klinik etkileri ve yan etki profili araştırılmakta ve doz-cevap verileri toplanmaktadır. Bu fazdaki çalışmaların tamamlanması 1-3 yıl arasında sürmektedir. FAZ 3: Bu fazda, Faz 1 ve Faz 2'nin sonuçları değerlendirilerek hedef hastalığı olan 1.000-3.000 gönüllü hasta ile ilacın klinik etkinliğinin ve yan etkilerinin daha geniş bir hasta popülasyonunda değerlendirilerek ilacın geliştirme sürecine devam edilip edilmeyeceğine dair karar verilmektedir. Klinik çalışmaların bu fazının tamamlanması 3-4 yıl sürmektedir. FAZ 4: Ruhsat almış bir ilacın kullanan hasta kitlesi üzerindeki etkilerinin izlenme ve değerlendirilmesi çalışmalarıdır.