TROMBOSİT FONKSİYON BOZUKLUKLARI Uzm.Dr.Canan Uçar Dr.Barış İlhan

Dinlenme sırasında dolaşımda düz diskler halinde dolaşan trombositler,damarı tek kat halinde örten endotel tabakasında bir hasar olunca biraraya gelir ve trombosit tıkacı oluştururlar.Buna PRİMER HEMOSTAZ denir.

Trombosit adezyonu sırasında von Willebrand faktör(vWF),subendotel ile trombositler arasında,trombositin glikoprotein Ib/IX kompleksi ile subendotel matriks proteinlerine aynı anda bağlanarak bir köprü görevi görür.

Trombosit aktivasyonu sırasında,trombosit membranından araşidonikasit salgılanır;bunu intraselüler prostaglandin(PG) metabolitlerinin yapımı ve trombosit granüllerindeki materyalin salınımı izler.(SEKRESYON)

Granüllerdeki materyalin salınımı(ADP,Ca,seratonin,lizozom ve mikroperoksizomlar) çok sayıda trombositin biraraya gelip birbirleri arasında çarpraz bağ yapmasına neden olur.(AGREGASYON)

Trombositler GP IIb IIIa reseptörü aracılığı ile trombosit tıkacı oluştururlar.Köprüleşme molekülü fibrinojendir;ancak vWF de bu reaksiyona katılabilir.

Agrege olmuş trombositler,çeşitli enzim komplekslerinin toplanması için iyi bir yüzey oluştururlar ve önce fibrin tıkacının ve daha sonra trombinin oluşmasına katkıda bulunurlar. Trombositin bu prokoagülan aktivitesi TROMBOSİT FAKTÖR III olarak adlandırılır.

nin hazırlanmasına ait bozuklukları içerir. Herediter trombosit fonksiyon bozukluklar, trombosit fonksiyonlarının dört evresi olan ADEZYON SEKRESYON AGREGASYON PROKOAGÜLAN AKTİVİTE nin hazırlanmasına ait bozuklukları içerir.

TROMBOSİT FONKSİYON BOZUKLUKLARI A-HEREDİTER BOZUKLUKLAR B-EDİNSEL BOZUKLUKLAR

A-HEREDİTER BOZUKLUKLAR 1-PRİMER TROMBOSİT FONKSİYON BOZUKLUKLARI ***Trombasteni(Glanzman Hastalığı) ***Salınım reksiyonunda yetersizlik(Gri trombosit sendromu,Kaba granül eksikliği,...) *Trombopati(Trombosit faktör III yetersizliği) 2-TROMBOSİTOPENİ İLE BİRLİKTE OLAN TROMBOSİT FONKSİYON BOZUKLUKLARI ***Bernard-Soulier sendromu *Wiskott-Aldrich sendromu(X’e bağlı resesif,ekzema,trombositopeni ve rekürran enfeksiyonlar) *Diğerleri 3-ÇEŞİTLİ *Herediter afibrojenemi *Bağ dokusu herediter bozuklukları *Diğerleri(Mukopolisakkaridozlar,Cheidak-Higashi sendromu,Barrtter’s sendromu)

B-EDİNSEL BOZUKLUKLAR ***1-İLAÇLAR 2-HEMATOPOETİK SİSTEMİ İÇEREN BOZUKLUKLAR 3-FİBRİN YIKIMI ÜRÜNLERİNİN ARTIŞI İLE GİDEN BOZUKLUKLAR 4-ÜREMİ 5-DİĞERLERİ

İLAÇLAR TROMBOSİT MEMBRAN RESEPTÖRLERİNİ BOZANLAR Lidokain,prokain,isoproterenol,ampisilin,penisilin,dimenhidramin,alkol,reserpin,imipramin... PROSTOGLANDİNLERİ İNHİBE EDENLER Asprin,indometazin,fenilbutazon,ibuprofen,naproksen, furosemid, verapamil,hidrokortizon,metilprednizolon,siklosporin A TROMBOSİT FOSFODİESTERAZ AKTİVİTESİNİ İNHİBE EDENLER Kafein,dipiridamol,aminofilin,teofilin,vinkristin,vinblastin BİLİNMEYEN MEKANİZMALARLA Asetazolamid,etakrinikasid,klortetrasiklin,hidroksiklorokin, dikumarol,nitroprussid,heparin

TROMBASTENİ(GLANZMAN HASTALIĞI) Bu hastalarda ADP,kollajen,epinefrin,trombin ve diğer ajanlarla trombosit agregasyonu olmaz ve pıhtı retraksiyonu da eksiktir. Trombositlerin kollajen ve subendotele adezyonu ile trombositlerdeki şekil değişimi normal biçimde gerçekleşir. Salınım reaksiyonu normal veya hafif derecede anormaldir.

Ana biyokimyasal bozukluk; membran glikoproteinlerinden GP IIb IIIa’nın eksik veya hatalı olmasıdır.Bunun sonucunda aktive olan trombositlerde GP IIb IIIa heterodimeri tam olarak oluşamaz;böylece trombosite yetersiz düzeyde veya hiç fibrinojen bağlanamaz. Sonuçta trombosit agregasyonu çok az olur veya hiç olmaz.Trombosit agregasyonunun olmaması trombosit faktör III ’ün de az oluşmasına neden olur.

Bu trombositler, fibrinojen dışındaki diğer katyonik proteinler olan Hasta trombositlerin alfa granüllerinde,fibrinojen dışında adesiv proteinler normal miktardadır ve polimerize olmuş fibrine yapışmaları normaldir. Bu trombositler, fibrinojen dışındaki diğer katyonik proteinler olan FXIIa,IgG,IgM’i bağlayamazlar ve bu nedenle FXI ve plazminojenin normal aktivasyonu tam olarak başlayamaz.

Temel olarak Trombasteni(Glanzman Hastalığı) iki gruba ayrılır: Tip I: GP IIb IIIa belirgin biçimde azalmıştır.Pıhtı retraksiyonu yoktur ve fibrinojen, alfa granül içinde de ,membrana bağlanmış halde de bulunmaz. Tip II: GP IIb IIIa ,pıhtı retraksiyonu,fibrinojen(gerek alfa granüllerde gerekse membrana bağlı olarak)vardır;ancak normalin altındadır.

KLİNİK BULGULAR Otozomal resesif kalıtımla geçen bu hastalıkta homozigot olanlarda purpurik tipte kanama,epiktaksis,menoraji,diş eti kanaması ve ayrıca peteşiler yerine jeneralize ekimozlar görülür.Spontan kanamalar çoğu hastada hafif olmakla birlikte,diğer fonksiyon bozukluklarının aksine ağır olabilir.Hemartroz ve kesi sonrası hematom oluşumu nadirdir.Travma veya ameliyat sonrası kanama ağır olabilir.

Heterezigotlar ise genellikle asemptomatiklerdir Heterezigotlar ise genellikle asemptomatiklerdir.Laboratuvar bulguları ise genellikle normaldir.Bazılarında pıhtı retraksiyonu azalmış olabilir.GP IIb IIIa konsantrasyonu ise yaklaşık olarak normalin yarısı kadardır.

LABORATUVAR BULGULARI Glanzman Hastalığında kanama zamanı uzamıştır,pıhtı retraksiyonu yoktur.ADP,kollajen,epinefrin,trombin ile agregasyon olmaz.Trombosit sayısı normaldir;ancak periferik yaymada dağınık biçimde oldukları ve küme yapmadıkları görülür. PT normal , aPTT normal veya uzamış olarak bulunur.Ristosetin veya sığır F VIII ile reversibl olarak agrege olurlar.

TEDAVİ Özgün bir tedavisi yoktur.Kortikosteroidler veya nonspesifik önlemler etkisiz kalmıştır.Taze kan veya trombosit süspansiyonları verilerek geçici bir düzelme sağlanabilir;ancak transfüzyon alan hastalarda glikoproteinlere özgün olan bazı otoantikorlar saptanmıştır.Bu nedenle bu antikorlar vericinin normal trombositlerinde de trombastenik bozukluğa neden olur.Trombosit transfüzyonu,alloimmünizasyonun engellenmesi için sadece ciddi kanamalarda yapılmalıdır.

TROMBOSİT SALINIM EKSİKLİĞİ Normal trombositlerde 4 çeşit granül vardır. 1-ALFA GRANÜLLER:Trombosit kaynaklı büyüme faktörü,fibrinojen ve plazmada bulunan çok sayıda protein 2-DELTA GRANÜLLER ADP,ATP,seratonin,kalsiyum,pirofosfat 3-LAMBDA GRANÜLLER:Küçük veziküler lizozomal enzimler 4-MİKROPEROKSİZOMLAR:Peroksidaz aktivitesi içerirler.

(GRİ TROMBOSİT SENDROMU) ALFA GRANÜL EKSİKLİĞİ (GRİ TROMBOSİT SENDROMU) OD kalıtımla geçtiği düşünülmektedir.Bu hastalarda alfa granül yoktur;ancak çok sayıda vakuol ve alfa granül prekürsörü olduğu düşünülen küçük granüller vardır.

Trombositlerin alfa granüllerinde trombosit faktör 4 (TF4), beta tromboglobülin (BTG),fibrinojen,vWF,FV,fibronektin ve trombospondin içerikleri belirgin biçimde azalmıştır;ancak albümin ve IgG miktarları normaldir.Bozukluğun kemik iliğindeki megakaryositlerde sentezlenen sekresyon proteinlerinin alfa granüllerine taşınamaması olduğu düşünülmektedir.

Bu hastalarda ayrıca kemik iliğinde fibrozis de gelişebilir Bu hastalarda ayrıca kemik iliğinde fibrozis de gelişebilir.Bunun nedeni,normal kişilerde alfa granüllerde depolanması gereken trombosit kaynaklı büyüme faktörünün doğrudan doğruya kemik iliği stromasına salgılanması olabilir.

SEMPTOMLAR Hayat boyunca devam eden hafif bir kanama diyatezi vardır.

LABORATUVAR BULGULARI Kanama zamanı uzamıştır.Hafif ya da orta derecede trombositopeni vardır.Wright boyası ile yapılan periferik kan yaymasında trombositlerin granül eksikliğine bağlı olarak gri renkte görülmesi(hayalet görüntüsü) ana özelliktir.Ayrıca trombositlerim çapları orta derecede artmıştır.

TEDAVİ Desmopressin Asetat veya ciddi kanamalarda trombosit süspansiyonu verilebilir.

KABA GRANÜL HASTALIĞI (DELTA GRANÜL HASTALIĞI) Kaba granüllerin içerdiği ADP,ATP,kalsiyum,pirofosfat ve seratonin trombosit sekresyonu başladığında salgılanır.Bunlardan ADP primer trombosit cevabının yayılmasında ve hemostatik tıkacın büyümesinde görev yapar.Normal bir kaba granülde ATP/ADP 2/3 iken,kaba granül eksikliğinde 3/1 veya daha büyüktür.

Kaba granüllerin içerdiği maddelerden seratonin zayıf bir trombosit agonistidir.Diğer maddelerin görevleri tam olarak bilinmemektedir.

Bu hastaların bir kısmında albinizm vardır. Albinizm ve kaba granül eksikliği ile birlikte olan 2 önemli sendrom vardır: CHEDİAK HİGASHİ SENDROMU Parsiyel okülokutanöz albinizm,sık tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar,kan hücrelerinin çoğunda ve diğer bazı hücrelerde dev lizozomal granüller HERMANSKY PUDLAK SENDROMU Okülokutanöz tirozinaz pozitif albiniz, monosit ve makrofajlarda seroid benzeri inklüzyon cisimleri

SEMPTOMLAR Hafif veya orta derecede kanama diyatezi vardır.Kolay morarma,diş eti kanaması,menoraji,operasyon veya travma sonrasında aşırı kanama görülebilir.

LABORATUVAR Trombosit sayısı ve morfolojisi normaldir.Kanama zamanı ise genellikle uzundur.

TEDAVİ Kriyopresipitat ve desmopressin asetat ile kanamalar çoğu hastada kontrol edilmiştir.Gerekirse trombosit transfüzyonu verilebilir.Menorajiler için oral kontraseptifler kullanılabilir.

BERNARD-SOULİER SENDROMU Bu hastaların trombositleri zedelenen damarın subendotel tabakasındaki veya plazmadaki vWF ile ristosetin eklendiğinde reaksiyon vermezler;böylece primer hemostaz oluşamaz.

Von Willebrand faktör,trombosit yüzeyine iki ayrı reseptöre bağlanır: 1-Ristosetin varlığında sialik asitten zengin olan GP Ib’ ye 2-Trombositler trombosit agonistleriyle uyarılınca GP IIb IIIa’ ya bağlanır. GP IIb IIIa’ya bağlanan vWF’ ün fizyolojik fonksiyonı tam olarak bilinmemektedir.Ancak GP Ib trombositlerin ana adezyon molekülüdür.

Otozomal resesif gösteren bir hastalık olan Bernard-Soulier’ de GP Ib ekspresyonu yoktur.

LABORATUVAR Genellikle karakteristiktir.Trombositopeni düzeyi değişkendir ve bazı hastalarda zaman zaman flüktüasyon gösterir.Kanama zamanı uzundur.(Genellikle 20 dakikadan fazla)Pıhtı retraksiyonu,ADP,kollajen,trombin,epinefrin ile trombosit agregasyonu normaldir.Sığır vWF ve ristosetin ile agregasyon yoktur. Periferik kan yaymasında sıklıkla hiperagregasyon yapma eğilimi gösteren dev trombositler görülür.

TEDAVİ Etkili tedavisi yoktur.Kortikosteroidler ve splenektomi etkisizdir.Trombosit transfüzyonun etkileri sistemli biçimde çalışılamamıştır.

SEMİNERİMİZ SONA ERMİŞTİR HEPİNİZE BİZLERİ DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDİYORUZ