Erken ve geç folliküler faz progesteron yükselmesinin IVF sonuçları üzerine etkisi Doç. Dr. Bülent Yılmaz İzmir Katip Çelebi Üni. Tıp Fak. Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Tepecik Eğitim Araş. Hast. Tüp Bebek Ünitesi 13. Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derneği Kongresi, Mayıs 2015, Antalya, Türkiye

Sonigo et al., Reprod Biomed Online 2014

Progesteron (P4) Hipotalamus ve hipofizi etkileyerek LH salınımını arttırır Endometriumda desidualizasyonu sağlar Reseptif bir endometrium oluşur Not: Prematür lüteinizasyon (Erken LH ve P4 artışı): İmplantasyon penceresinin (D20-24) erkene alınmasına neden olur Embriyo - endometrium arasındaki senkronizasyon bozulur

Konuşma akışı Geç folliküler faz (hCG günü) P4 yükselmesinin IVF sonuçlarına etkisi Erken folliküler faz progesteron (P4) yükselmesinin IVF sonuçlarına etkisi

1. hCG günü P4 yükselmesinin IVF sonuçlarına etkisi

hCG günü P4 … 25 yıldır gündemde Edelstein MC, Seltman HJ, Cox BJ, Robinson SM, Shaw RA, Muasher SJ. Progesterone levels on the day of human chorionic gonadotropin administration in cycles with gonadotropin-releasing hormone agonist suppression are not predictive of pregnancy outcome. Fertil Steril 1990;54:853–7. hCG günü P4 … 25 yıldır gündemde

Ağustos 2012 öncesi GnRHa siklüsler Taze siklüs: 63 çalışma (55 199 siklüs), Donma çözme siklüsü: 6 çalışma (7229 siklüs) Oosit donasyon siklüsü: 8 çalışma (1330 siklüs)

(Total: 1.5 – 1.75 arasında, Poor: 0.8 – 1.1, PCOS: 1.9 – 3 ng/mL) Taze siklüslerde: P4 = 0.4 – 0.6 ng/mL aralığı hariç (a) tüm değerlerde gebelik anlamlı az (Total: 1.5 – 1.75 arasında, Poor: 0.8 – 1.1, PCOS: 1.9 – 3 ng/mL) Venetis et al., Hum Reprod Update 2013

Donma Çözme siklüslerinde: Tüm P4 aralığında (i-iv) gebelik oranı benzer Sonuç: hCG günü P4 düzeyi oosit kalitesi ve fertilizasyondan ziyade endometrium üzerinde olumsuz etkili Venetis et al., Hum Reprod Update 2013

Oosit donasyon siklüslerinde: Tüm P4 aralığında (i-iii) gebelik oranı benzer Sonuç: hCG günü P4 düzeyi oosit kalitesi ve fertilizasyondan ziyade endometrium üzerinde olumsuz etkili Venetis et al., Hum Reprod Update 2013

6 çalışma 585 hasta hCG günü yüksek P4: GnRHan siklüslerde anlamlı düşük gebelik oranları ile seyreder (-9%, 95% CI -17 to -2)

6 çalışmanın datası GnRHan siklüs Sadece rFSH P4 > 1.5 ng/mL (n=157) vs. P4 ≤ 1.5 ng/mL (n=1709)

Figure 2: hCG günü yüksek P; Poor/Normo-responderlarda OPR yi azaltırken, Hiper-responderlarda OPR yi etkilenmez Gresinger et al., Fertil Steril 2013 Figure 1: Oosit sayısı arttıkça hCG günü P>1.5 olanların oranı artar (157 vs. 1709 normal)

Poor-responder Normo-responder Hiper-responder hCG günü P4 cut-off ? Poor-responder Normo-responder Hiper-responder 1.25 ? 1.50 ? 2.00 ? 2.25 ? 2.50 ?

11055 taze + 4025 donmuş GnRHa siklüs 2002 - 2011 Poor responders (< 5 oosit): n=827 Normo responder (5 – 19 oosit): n=8205 High responders > 19 oosit): n=2023

Hiper-responder grupta: P4 ≥ 2.25 ng/mL ise OPR dramatik olarak azalmakta Hiper-responder grupta: P4 ≥ 2.25 olan değerler, P4 < 1 ng/mL ile karşılaştırıldığında OPR anlamlı azalmakta (P<0.05) Xu et al., Fertil Steril 2012

Normo-responder grupta: P4 ≥ 1.75 ng/mL ise OPR dramatik olarak azalmakta Normo-responder grupta: P4 ≥ 1.75 olan değerler, P4 < 1 ng/mL ile karşılaştırıldığında OPR anlamlı azalmakta (P<0.05) Xu et al., Fertil Steril 2012

Poor-responder grupta: P4 ≥ 1.50 ng/mL ise OPR dramatik olarak azalmakta Poor-responder grupta: P4 ≥ 1.50 olan değerler, P4 < 1 ng/mL ile karşılaştırıldığında OPR anlamlı azalmakta (P<0.05) Xu et al., Fertil Steril 2012

Sonuç olarak: Poor-responder: 1.50 Normo-responder: 1.75 Hiper-responder: 2.25 Xu et al., Fertil Steril 2012

hCG günü yüksek P4 GnRHa vs. GnRHan ?

RKÇ Normoresponder GnRHa grubu: n=94, Luteal long protokol, Buserelin, rFSH GnRHan grubu: n=96, Fiks protokol (D6), Cetrorelix veya ganirelix, rFSH

hCG günü P4 >1.5 ng/mL oranı: GnRHa % 24.1 vs. GnRHan % 23 (benzer) Hem GnRHa ve GnRHan, hem de Total de: P4 >1.5 olanlarda gebelik sonuçları anlamlı düşük Papanikolaou et al., Hum Reprod 2012

hCG günü yüksek P4 nasıl engellenebilir?

ı P4 düzeyini etkileyen faktörler: Follikül sayısı (doğru orantılı) FSH dozu (doğru orantılı) LH etkinliği (ters orantılı) Fleming and Jenkins, Reprod Biomed Online 2010 ı

1999 – 2013, Retrospektif, USA, 10280 siklüs (5393 GnRHa ve 4887 GnRHan) Hastalar 18 subgruba ayrılmış: LH almayan ve alan (LH/FSH: 0.05, 0.10,… ) ı

Yüksek hCG P4 (> 1.5 ng/mL): En yüksek hiç LH almayan grup Poor-, Normo-, ve Hiper-responderlar için: Yüksek hCG P4 en az LH/FSH: 0.3 – 0.6 aralığında. Werner et al., Fertil Steril 2014 ı

hCG günü yüksek P4: D3 vs. D5 vs. Donma Çözme Transferi?

RKÇ hCG günü P4 ≥ 6nmol/L Grup 1 (n=38): D5 Transfer Grup 2 (n=42): Donma-çözme transferi Grup 3 (n=43): Grup 1 ve 2 yi istemeyen D3 transfer (Power analizi? GnRHa/GnRHan?)

Klinik gebelik oranları: Grup 1 ve 2, Grup 3 e göre anlamlı yüksek Grup 1 (n=38): % 31.6 Grup 2 (n=42): % 38.1 Grup 3 (n=43): % 13.9 Yang et al., Gynecol Endocrinol 2014 ı

hCG günü öncesi yüksek P4 süresi sonuçları nasıl etkiler ?

2005 – 2011 Taiwan Tek merkez 20 - 42 yaş 1784 siklüs hCG öncesi tek P4 yerine folliküler faz boyunca yüksek P4 ün önemi araştırılmış S6 sonrası günaşırı hormon profili bakılmış

A: Total de, hCG öncesi 1-2 veya ≥ 3 gün P4 > 1ng/mL: CPR düşük (P<0.001) B: GnRHa short, hCG öncesi 1-2 veya ≥ 3 gün P4 > 1ng/mL: CPR düşük (P<0.001) C: GnRHan, hCG öncesi 1-2 veya ≥ 3 gün P4 > 1ng/mL: CPR düşük (P<0.001) D: GnRH long, hCG öncesi 1-2 veya ≥ 3 gün P4 > 1ng/mL: CPR düşük (P<0.01) Huang et al., Hum Reprod 2012 ı

2. Erken folliküler faz P4 yükselmesinin IVF sonuçlarına etkisi

Erken folliküler progesteron yükselmesi Literatürde sınırlı yayın: Sadece 3 çalışma Kolibianakis et al, Hum Reprod 2004 Blockeel et al, Curr Pharm Biotechnol 2011 Hamdine et al, Fertil Steril 2014

Metod Bulgu: Sonuç: Prospektif çalışma Mayıs 2002 – Temmuz 2003, Belçika Normal P (≤ 1.6 ng/ml) n= 390 vs. yüksek P (> 1.6 ng/ml) n=20 Yüksek P grubunda: 1 veya 2 gün P düşmesi beklendikten sonra rFSH + GnRHan (normale düşmez ise siklüs iptal, n=4) Bulgu: Devam eden gebelik (Normal vs. Yüksek P : 36.9% vs. 6.3%; P=0.01) Sonuç: Yüksek D2 serum progesteron, rFSH + GnRHan siklüslerde azalmış gebelik oranlarıyla ilişkilidir.

Metod Sonuç: Prospektif Kohort çalışma Şubat – Temmuz 2009, Belçika 484 KOH/IVF siklüsü Normal P (≤ 1.5 ng/ml) n=454 vs. yüksek P (> 1.5 ng/ml) n=30 Yüksek P grubunda: 3 gün 0.25 mg GnRHan (Tüm hastalarda P4 normale inmiş) Sonuç: Gebelik oranı: Normal (% 36.1) ve yüksek P grubu (29.2) benzerdi Yüksek P grubunda GnRHan tedavisi P seviyesini düşürerek makul stimulasyon ve IVF sonuçlarıyla birliktedir

Metod Daha önceki çok merkezli RCT verileri [Hamdine et al, Fertil Steril 2013 ve Hum Reprod 2013 (CETRO Trial)] Mart 2009 – Temmuz 2011, Hollanda Normal P (≤ 1.5 ng/ml) n= 137 vs. yüksek P (> 1.5 ng/ml) n=21 Yüksek P4 grubunda 11 kişide 3 gün GnRHan tx (+), 10 kişi GnRHan tx (-) (?)

Sonuç: Yüksek D2 serum progesteron, rFSH + GnRHan siklüslerde azalmış gebelik oranlarıyla ilişkilidir (LBR: 26.3 vs. 19 %). Örnek sayısının artmasıyla değerler istatistiksel anlam kazanabilir.

Meta-analiz: Yüksek erken folliküler P4 devam eden gebelik oranını anlamlı olarak azalmıştır

Sonuç olarak (hCG günü P4) İnsidans % 5 - 30 arasında değişmekte (değişik cut-off’ a bağlı) Genelde kabul gören cut-off değeri >1.5 ng/mL Hasta profiline göre cut-off; Poor-responder: 1.0 – 1.5 ng/mL Normo-responder: 1.5 – 2.00 ng/mL Hiper-responder: 2.0 – 2.5 ng/mL Bu değerlerin üzerindeki hastalarda D5 transfer veya Total donma-çözme düşünülebilir. Erken follüküler P4 ile ilgili çalışmalar sınırlı fakat >1.5 ise GnRHan, 3 gün verilebilir (Not: Çalışmalar geniş serili fakat retrospektif; sonuçlar bu açıdan dikkatle yorumlanmalı)

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER