GNRH AGONİST İLE OVULASYON TETİKLENMESİ Doç. Dr. Ahmet Zeki Işık İrenbe ÜYTE Merkezi, Alsancak-İzmir TJOD 2013

OHSS IVF sikluslarında en korkulan komplikasyon Hospitalizasyon, potansiyel ölümcül komplikasyonlar

OHSS Insidans: Şiddetli form %2-3* Hafif formu: %20-30 Papanikokolaou EG et. al. Fertil Steril 2006,

OHSS Neden olan temel faktörler 1- Multipl follikül gelisimi 2- hCG !!!! İndüklenen sitokinler VEGF Oosit maturasyonu icin kullanılan eksojen hCG Gebelik oluşursa endojen hCG Orvieto R. Hum Reprod 2005, Mathur RS et.al. Fertil Steril 2000,

OHSS Yeni korunma stratejisi GnRH antagonist protokol* Oosit maturasyonu için GnRH agonist kullanılması Griesinger G et. al. Reprod Biomed Online 2006, 13:628-638 Al-Inany et. al. Reprod Biomed Online 2007, 14:640-649

Oosit maturasyonunda tercih sebebi hCG LH homolojisi Kolay elde edilmesi Uzun yarı ömür Oosit maturasyonunda tercih sebebi

hCG Fizyolojik LH ve FSH midsiklus pikinden farkı?? hCG ye bağlı LH aktivitesi luteal faz boyunca devam eder (8-10 gün) Suprafizyolojik LH aktivitesi cok sayıda korpus luteum, yüksek serum progesteron ve estradiol seviyeleri, sonuçta endojen LH aktivitesinde azalma* hCG luteal faz boyunca implantasyon için gerekli VEGF ve FGF2 ve sitokinlerin upregulasyonunu sağlar. Fauser and Devroey. Trends Endocrinol Metab 2003; 4, 236-242

GnRH agonist GnRH antagonist sikluslarda GnRH agonist reseptör düzeyinde antagonistin yerini aldığı için kullanılabilir. Flare up etki ile gonadotropin piki sağlanır ve Gonadotropin piki natürel siklusa benzer Fakat belirgin farklar vardır Natural siklus LH pikinde 3 faz vardır ve 48 saat sürer GnRH agonist ile gonadotropin piki ise 24-36 saat sürer Bu da GnRH agonist trigger siklusta total gonadotropin düzeylerinde belirgin olarak azalmaya neden olur. Gonen et. al. 1990 J.Clin. Endocrinol.Metab. Itskovitz et.al. 1991 Fertl Steril

Agonist trigger ile MII oosit sayısı fazla fakat implantasyon ve klinik gebelik oranları düşük, erken gebelik kaybı fazla (2005)

2 RCT sonuçlarına bakıldığında GnRH Agonist trigger ile standart luteal faz desteğinin olamayacağı görüldü. Agonist trigger grupta düşük gebelik oranları nedeniyle çalışma durduruldu.

GnRH agonist Ovaryen stimulasyon+ GnRH agonist trigger Endojen LH seviyesinde belirgin azalma Luteal Faz desteği modifikasyonu Humaidan et. al. 2009 Reprod Biomed Online Humaidan et.al. 2010 Fertil Steril

Standart Luteal Faz desteği yetersizdir ve düşük konsepsiyon oranları ile birliktedir. Babayof R et. al. Hum Reprod 2006;21: 1260-5 Kolibianakis EM et.al. Hum Reprod 2005;20:2887-92 Humaidan P et.al. Hum Reprod 2005; 20:1213-20

LUTEAL FAZ PROBLEMİNİ NASIL ÇÖZELİM?????

Düşük doz hCG??

Normoresponder hasta grubunda 35 Normoresponder hasta grubunda 35. saatte 1500 IU hCG eklenmesi ile normal luteal faz ve benzer gebelik oranları 12. saat hCG grubunda daha düşük gebelik oranları

Hyperresponder hasta grubunda siklus başına %50 klinik gebelik ve canlı doğum oranları Sadece 1 hastada yatış gerektirmeyen geç başlangıçlı OHSS

Son olarak Humaiden et. al. RCT 302 hasta Gebelik oranlarında anlamlı fark yok 10000 IU hCG GnRH agonist+1500 IUhCG Gebelik % 31 24 OHSS% 2 Humaiden P et al. Fertil Steril 2010;952715-7

GnRH agonist (endojen LH+FSH piki) DUAL TRIGGER GnRH agonist (endojen LH+FSH piki) Düşük doz hCG (uzun LH aktivitesi) Shapiro et.al. 2008 Fertil Steril

RETROSPEKTİF Shapiro et.al. yüksek OHSS riski olan hasta grubunda dual trigger kullanmış ve transfer başına %58 gebelik oranı bildirmiştir. Bu çalışmada 182 hastanın sadece birinde geç başlangıçlı OHSS gelişmiştir.

Retrospektif OHSS riski yüksek 71 hastada SET Transfer başına %52 klinik gebelik oranı %8 düşük oranı 1 hastada geç başlangıçlı OHSS

Agresif LUTEAL destek????

LH implantasyonda önemli fakat kritik olmayabilir?? GnRH agonist supresyon ile frozen embryo sikluslarda düşük luteal LH seviyelerine rağmen çok iyi gebelik oranları bildirilmiş.* Trigger günü serum E2 seviyelerinde düşüş olması endometrial reseptiviteyi olumsuz etkileyebilir. GnRH agonist trigger da trigger günü yüksek pik E2 düzeyleri iyi prognostik faktör olarak gösterilmiş**. *Daya S. Cochrane Database Sys Rev 2000: CD001299 ** Kummer N et. al. Fertil Steril 2011;96:63-8

yoğun estradiol ve progesteron ile modifiye luteal faz desteǧi Yüksek OHSS riski olan hasta grubunda ise Babayof ve ark. tarafından GnRH agonist trigger sonrası yoğun estradiol ve progesterone tedavisi önerilmistir (2006) Fakat bu çalışma sonrası sonuçlar hayal kırıklığı yaratmıştır.Devam eden çalışma sonuçlarında da bu bulguların desteklenmesi nedeniyle en son olarak Griffin ve ark tarafından trigger günü estradiol seviyelerine bakılması önerilmistir. >4000 pg/ml olan hastalarda estradiol ve progesteronla yoğun luteal faz desteği, <4000 pg/ml olan hastalarda ise dual trigger (GnRH agonist+ 1000 IU HCG) ve yoğun luteal faz desteği beraber önerilmiştir.

YOĞUN LUTEAL FAZ DESTEĞİ 50 mg IM Progesteron (günlük) 0.3 mg transdermal E2 patch (gün aşırı) 10. gebelik haftasına kadar Serum E2 ve P seviyeleri monitorizasyonu (3-7.günler)ve haftalık P>20 ng/mL E2>200 pg/mL P max 75mg/gün E2 max 0.4 mg patch ve ilave 4mg oral mikronize verilerek Bu yaklaşımla %52.9 canlı doğum bildirilmiş

GnRH Agonist trigger prognostik faktörler Pik Serum E2 ≥4000 pg/mL LH seviyesi Pik E2 seviyesi ≥4000 pg/mL olan hasta grubunda klinik gebelik oranları fazla bulunmuş. Serum LH seviyeleri de yüksek saptanmış. Kummer N et. al. Fertil Steril 2011;96:63-8

Retrospektif OHSS riski yüksek olan ve pik E2<4000 pg/mL olan hastalarda 1 mg leuprolide acetate+1000 IU hCG+ yoğun luteal faz desteği klinik gebelik oranlarında artış

OHSS den korunarak konsepsiyon oranlarını arttırmak için E2≥4000 pg/mL Yoğun luteal faz desteği E2<4000 pg/mL Dual trigger (agonist+1000 IU hCG) Engmann L. et. al. Fertil Steril 2012

Oosit veya embryo vitrifikasyonu???

Geç başlangıçlı OHSS den korunmak için Freeze all stratejisi Slow freezing başarısı her ne kadar iyi olsa da optimal değil

Embryo viabilitesinde azalma, çözdürme sonrası başarıda azalma??? OHSS den korunmak? Embryo viabilitesinde azalma, çözdürme sonrası başarıda azalma???

Vitrifikasyonla beraber kryoprezervasyon programlarının efektivitesi artmış Daha güvenli Fresh oosit/embryo ile benzer implantasyon oranları elde ediliyor.

Ne yapalım? 1. COH 3. Natürel siklusta embryo transferi 2. Oosit veya Embryo Vitrifikasyonu 3. Natürel siklusta embryo transferi 4. OHSS yok (erken-geç) 5. Luteal faz destek sorunu yok

248 hasta 96 hasta : agonist+ oosit vitrifikasyon 152 hasta : coasting Klinik gebelik(%50 vs %29.5) ve implantasyon oranları (%32.1 vs %19.2) vitrifikasyon grubunda daha fazla Coasting: %18.7 OHSS

Embryo transferinin natürel siklusa ertelenmesinin diğer faydası da suprafizyolojik steroid hormon düzeylerinin embryo üzerine toksik etkisinin kaldırılması Shapiro B et. al. Fertil Steril 2011

Devam eden klinik gebelik oranları Agonist grubunda daha düşük !!!

COCHRANE Oosit maturasyonunda GnRH agonist kullanımı ile hCG kullanımına göre daha düşük canlı doğum oranları saptanması nedeniyle Cochrane 2011 de rutin GnRH kullanımı önerilmemistir. Fakat ilk calışma sonuçlarını dikkate alan bu metaanaliz sonrasında yapılan yeni çalışmalar bunu desteklememektedir. (Humaidan Polyzos 2012, Humaidan et.al. 2012b)

OHSS riski yüksek olan durumlarda öneriler   Taze transfer ve düsük doz hCG eklenmesi (dual trigger) 25 follikülün üstünde ise total freeze veya yoğun luteal faz desteği- düşük doz hCG eklemeden Trigger gününde estradiol konsantrasyonu<4000 pg/ml olan olgularda dual trigger(1000IU hCG) ve yoğun luteal faz desteği (Kol et. al. 2012)

İRENBE PROTOKOLÜ Follikül sayısı 10 -15 arası vakalarda ve E2 düzeyi 2500 – 3000 arası vakalarda dual trigger ( 0.2 decapeptyl, 1/3 Ovitrelle) Follikül sayısı 15-20 arası ve E2 düzeyi 3000 -4000 arası vakalarda dual trigger (0.2 decapeptyl ¼ ovitrelle) Follikül sayısı 20 ve üzerinde sadece anolog trigger eğer oosit sayısı 25in altında ise ¼ ovitrelle veya 1500 hcg 35. saat desteği ve yoğun luteal destek. Oosit sayısı 25 ve üzeri total freeze

İRENBE Sonuçlar – Anolog trigger- Dual trigger n= 82 Anolog trigger n=82 Ortalama yaş ± SD 30.25 ± 4.9 29.5 ± 4.3 Ortalama oosit ± SD 20.5 ± 9.5 23.6 ± 9.5 Ortalama MII ± SD 15.7 ± 7.4 19.37 ± 8.8 Ortalama 2PN ± SD 10.7 ± 6.6 13.9 ± 8.8 Gebelik % 50.7 51.8 Klinik-devam eden gebelik % 37.5 29.4

İRENBE sonuçlar-2 81 anolog trigger vakasında 1 empty follikül sendromu, 24 total freeze Total freeze FET- % 62.5 gebelik, % 35.9 Klinik gebelik Ortalama ET 1.4 Empty follikül % 1.4 (Kummer 2013), Tek vakamızda hcg rescue, 1 MI, ertesi gün MII, late ICSI 2PN, iyi kalite blastosist dondurma. Gerek dual trigger gerekse anolog trigger grubunda ş OHSS görülmedi . İlave önlemler- step down, cabergoline, HES, indomethacine

Seyhan et al. 2013 Hum Reprod 30 Nisan 23 hastalık bir seride Mc Gill ve Anatolia Merkezlerindeki 23 aşırı yanıt veren hastada anolog trigger ve 35.saat 1500 IU hCG ile tetiklenme sonrası 5 vakada (5/23) erken başlangıçlı şiddetli OHSS rapor ettiler. Vakalarda anolog trigger dışında coasting, cabergoline, metformin gibi önleyici tedbirler alınmasına rağmen gerçekleşen ve hospitalizasyon gerektiren bu vakalar bu konuda yine de çok dikkat edilmesi gerekliliğini ortaya koyuyor.

SONUÇ GnRH agonist trigger hCG ile oosit maturasyonuna ciddi bir alternatiftir. Daha güvenlidir, hasta dostudur ve hCG ye göre çeşitli fizyolojik avantajları vardır. Fakat GnRH agonist trigger sonrası en uygun luteal faz desteği halen araştırılmaktadır. Rutin hCG kullanımının hastanın rahatlığı, ihtiyacları ve OHSS den korunma açısından ciddi anlamda sorgulanması gerekir.  Henüz 1500 IU 35 .saat HCG uygulamasınn ve dual trigger uygulamasının şOHSS açısından güvenirliliği net değildir.