IPF/SSc’de PAH Tedavisi Dr.Özlem Özdemir Kumbasar

Pulmoner Hipertansiyonun Klinik Sınıflaması 1-Pulmoner arteriyel hipertansiyon 2-Sol kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner hipertansiyon 3-Solunum hastalıkları ve/veya hipoksi ile ilişkili pulmoner hipertansiyon 4-Kronik trombotik ve/veya embolik hastalığa bağlı pulmoner hipertansiyon 5-Çeşitli

1.Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon 1.1.İdyopatik 1.2.Ailesel 1.3.İlişkili 1.3.1.Bağ doku hastalıkları 1.3.2.Doğumsal sistemik pulmoner şantlar 1.3.3.Portal hipertansiyon 1.3.4.HIV infeksiyonu 1.3.5.İlaçlar and toxinler 1.3.6.Diğer (tiroid hastalıkları, hematoloji sorunlar….) 1.4.Venöz veya kapiller tutuluma eşlik eden 1.5.Yeni doğanın persistan pulmoner hipertensiyonu

3.Solunum hastalıkları ve/veya hipoksi ile ilişkili pulmoner hipertansiyon 3.1.Kronik obstrüktif akciğer hastalığı 3.2.İnterstisyel akciğer hastalıkları 3.3.Uykuda solunum bozuklukları 3.4.Alveolar hipoventilasyon yapan durumlar 3.5.Yüksek irtifada uzun süreli bulunma 3.6.Gelişimsel bozukluklar

Sistemik skleroz-Skleroderma American Rheumatism Association (American College of Rheumatology): Major kriter veya iki ya da daha fazla minör kriter Major kriter: parmakların derisinde ve metakarpofalangeal veya metatarsofalengeal eklemlerin proksimalindeki deride simetrik kalınlaşma, sıkılaşma ve indurasyon Minör kriter: Sklerodaktili: major kriterdeki değişikliklerin parmaklarla sınırlı hali Parmaklarda skarlar veya parmak yastığında madde kaybı: iskemi sonucunda parmak uçlarında çökmüş alanlar veya parmak yastık dokusunda kayıp Her iki akciğer tabanında fibrozis

SSc deri tutulumunun yaygınlığına göre iki alt gruba ayrılır: Difüz SSc-dSSc Sınırlı SSc-lSSc

Sklerodermanın akciğer bulguları En sık görülen tutulum türleri: İnterstisyel akciğer hastalığı Pulmoner hipertansiyon Diğerleri: Plevra hastalıkları Kronik aspirasyon Hava yolu hastalığı Akciğer kanseri Deri tutulumuna bağlı dıştan restriksiyon

SSc da PH IAH hipoksemi PH IAH+PH (fibrozis derecesi ile orantısız PH İzole PH Miyokardiyal inflamasyon ve fibrosis sol ve sağ ventrikül disfonksiyonu PH -İlişkisiz akciğer hastalıklarına bağlı PH

PAH SSc de en önemli ölüm nedenidir SSc ile ilişkili PAHın prognozu idyopatik PAHdan daha kötüdür. SSc ile ilişkili PAH sıktır ama kesin prevalansı bilinmemektedir(%4.9-38)

SSc da PAH gelişimi için risk faktörleri Genetik???: HLA-B*13; HLA-B*65 SSc başlangıcının ileri yaş olması; postmenopozal yaş Ağır Raynaud fenomeni ve parmak ucu ulserleri Anti-Scl-70 in bulunmaması Nükleolar oto-antikorların varlığı

Hastalığın erken dönemlerinde DLCO azalması, SSc seyri boyunca PAH gelişeceği konusunda uyarı sayılabilir.

Patogenez SSc-PAH pathogenezi iPAH patogenezine benzer: Endotel zedelenmesi disfonksiyon miyofibroblastlarda aktivasyon Endotelinin aşırı üretimi Vazodilatorlerin üretiminde azalma Vasküler düz kas hücresi çoğalması ve hipertrofisi Orta ve küçük çaplı pulmoner arterlerde inflamasyon ve adventisyada fibrozis Vazokonstrüksiyon ve hipertrofik değişiklikler pulmoner damar direncinde artış

Semptomlar özgül değildir: Klinik özellikler Semptomlar özgül değildir: dispne halsizlik göğüs ağrısı senkop Erken evrelerde belirtiler sadece eforla ortaya çıkar.

Tanıda temel yaklaşım Öykü Fizik inceleme Kan tetkikleri Otoantikorlar Akciğer grafisi SFT (spirometri, DLCO, AKG) Dopler Eko

Solunum yakınması olan sklerodermalı hastaya yaklaşım SFT : spirometri, DLCO, AKG DLCO da izole düşüklük veya ilerleyici azalma PAH düşündürür. FVC nin beklenenin yüzdesi olarak değerinin DLCO yüzdesine oranının >1.4 olması PAH düşündürür; >2 çıkması kötü prognozu gösterir. Normal SFT sonuçları PAH ı dışlatmaz. Seri DLCO testleri önerilmektedir.

BT-perikart sıvısı, ana PA çapı >29mm Dopler Eko sPAB>35mmHg ? - >40mmHg N-terminal proBNP BT-perikart sıvısı, ana PA çapı >29mm Sağ kalp kateterizasyonu-altın standart

Tedavi Kombine PAH ve diyastolik disfonksiyonu ve/veya interstisyel akciğer hastalığı olan olgular sıklıkla klinik çalışmalara alınmamıştır. Bu grubun en iyi nasıl tedavi edileceği bilinmemektedir. Ağır bal peteği değişiklikleri veya diyastolik disfonksiyonu olan olgularda tedavi ventilasyon perfüzyon uyumsuzluğunu artırıp veya akciğer ödemine yol açıp hipoksemiyi kötüleştirebilir.

Tedavi SSc-PAH tedavisi için özgül kılavuzlar yoktur. iPAH için hazırlanan kılavuzlar bağ doku hastalıkları ile ilişkili PAH ı da kapsamaktadır; çoğu uzman bu önerileri uygulamaktadır.

Tedavi Hipoksemisi olan tüm hastalar SaO2 %90 üzerinde tutulacak şekilde oksijen almalıdır. Sağ kalp yetmezliği bulguları olan hastalara diüretik verilebilir. Oral antikoagülanlar-komplikasyon riski düşükse verilebilir. Kanama komplikasyonları SSc hastalarında daha sıktır.

Tedavi KKB: iPAH olgularının %10 dan daha azı yüksek doz kalsiyum kanal blokerlerine gerçekten yanıt verir. SSc-PAH olgularının daha da azı gerçekten yanıt verir. SSc-PAH olguları için akut vazoreaktivite testi (sadece uzman görüşüne dayanan zayıf öneri)

Tedavi PAH a özel ajanlar: Prostanoidler Endotelin antagonistleri Fosfodiesteraz inhibitörleri

Tedavi Prostanoidler: Epoprostenol: Çok merkezli, randomize, kontrollü bir çalışmada devamlı iv epoprostenol SSc-PAH hastalarında egzersiz kapasitesini, semptomları and hemodinamiyi düzeltmiştir. Sağkalım avantajı gösterilememiştir.

Tedavi Prostanoidler: Treprostinil: İnhale iloprost: KDH ile ilişkili PAH da sc treprostinil infüzyonu semptomları, egzersiz kapasitesi ve hemodinamiyi düzeltmiştir. İnhale iloprost: İnhaled iloprost çalışması KDH olgularını kapsamaktadır, fakat alt grup analizi bildirilmemiştir.

Tedavi Endotelin antagonistleri: Bosentan: iPAH ve KDH-PAH tedavisinde onaylıdır. Bosentan plasebo ile karşılaştırıldığında SSc hastalarında yürüme mesafesinde bozulmayı engellemiştir. Fakat egzersizdeki düzelme iPAH grubuna göre daha azdır.

Tedavi Bosentan: iPAH ve SSc-PAH hastaları ile yapılan tek merkezli retrospektif bir çalışmada, bosentan tedavisi sınıf III iPAH hastalarında fonksiyonel sınıfta uzun süreli düzelme ve iyi bir sağkalım sağlamıştır. Fakat SSc-PAH hastalarında fonksiyonel sınıfta stabillik veya bozulma izlenmiş, mortalite daha yüksek olmuştur. Başka bir retrospektif çalışmada, SSc-PAH hastalarında fonksiyonel sınıfta erken bir düzelme izlenmiş ama bu yarar 9 ay sonra kaybolmuştur.

Tedavi Selectif ETA reseptör antagonistleri sitaxsentan and ambrisentan ın SSc-PAH olgularında çalışılması gereklidir.

Tedavi Fosfodiesteraz inhibitörleri: Sildenafil: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada PAH lı 278 hastada sildenafil egzersiz kapasitesi, fonksiyonel sınıf ve hemodinamiyi düzeltmiştir. Bu hastaların %30u, çoğu SSc olmak üzere KDH dır; fakat alt grup analizi bildirilmemiştir.

Updated ACCP Guideline-Chest 2007:131:1917-1928

PAH SSc li hastalarda en önemli ölüm nedenidir. Günümüz tedavi olanaklarıyla, SSc-PAH olgularında 1 yıllık sağkalım %68 den 81 e; ve 2 yıllık sağkalım %47 den 71e. Yükselmiştir. Fakat SSc-PAH olgularının tedavi yanıtı ve prognozları iPAH olgularına göre daha kötüdür.

İdyopatik Pulmoner Fibrozis IPF nin prognozu kötüdür. Ortanca sağkalım 2-5 yıldır. Mortalite genellikle ilerleyici restriksiyon veya akut alevlenmelere bağlıdır. IPF seyri sırasında PH gelişebilir ve büyük olasılıkla prognozu etkiler.

IPF de prognostik faktörler FVC de %10 luk düşme Egzersiz kapasitesi 6 MW mesafesi 6 MWT sırasında desatürasyon PH

IPF PH de Prevalans: %32-85 PAB giderek artış Retrospektif çalışmalar: Başlangıç prevalansı: %33-41 İzlemde prevalans: %85-90

IPF de PH Akciğer hacimleri PH Egzersiz kapasitesi PH İnterstisyel yeniden yapılanma Vasküler yeniden yapılanma IPF li hastalarda prostanoid sentetazların interstisyumda ve pulmoner arterlerde azalması??? IPF li akciğerlerde normal akciğerlere göre ET-1 and ET konverting enzim artmış bulunmuştur. PDGF TGF-beta

IPF de PH PH varlığı düşük DLCO ve oksijen desteği gereksinimi ile ilişkilidir. PH, IPF de önemli bir prognostik faktör gibi gözükmektedir. sPAP>50mmHg daha kötü sağkalımla ilişkilidir. Ortalama PAP>35 üzerinde olan hastalarda akciğer nakli sonrası mortalite 1.5 kat daha yüksektir.

Tedavi Destek oksijen-sağkalıma yararlı etkisi? KKB-etkisiz Antikoagulasyon-uzun süreli antikoagülasyonla daha iyi prognoz??

Tedavi Bosentan BUILD-1: bosentanın idyopatik pulmoner fibrozise etkisi üzerine randomize plasebo kontrollü çalışma 6MWD sonuçlarında plaseboya üstünlüğü yok. Ölüme veya hastalık progresyonuna kadar geçen sürede azalma eğilimi Ekokardiyografik olarak ciddi PH (sPAP>50) olan olgular çalışmaya alınmamış.

Tedavi iv epoprostenol: mPAP azaltır ama pulmoner şant akımını artırır. Bugünkü veriler iv epoprostenolün IPF ye bağlı PH da kullanımını desteklememektedir.

Tedavi İnhale iloprost Akciğer fibrozisine bağlı PH de şant akımını değiştirmeden mPAP’ı azaltır. (8 hasta, sadece biri IPF). IPF+PH da inhale iloprost- çalışma tamamlanmış (www.clinicaltrials.gov) Sonuçlar?

Tedavi Sildenafil Tek doz sildenafil mPAP ve şant akımını azaltmış 14 hastalık bir çalışma: sildenafil 6MW mesafesinde düzelme sağlamış.

Tedavi Olası tedaviler var:ET antagonistleri, inhale prostanoidler, fosfodiesteraz inhibitorleri Fakat kesin sonuçlar çıkarmak için uzun süreli randomize, kontrollü çalışmalar gereklidir. Oksijen desteği(gerektiğinde) bugünkü verilere göre en önemli tedavidir.