Prof. Dr. N.Cem FIÇICIOĞLU IUI Prognostik Faktörler ve Sonuçlar Prof. Dr. N.Cem FIÇICIOĞLU Yeditepe Universitesi Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum A. D. Başkanı ÜYTM Direktörü

Subfertilite Çocuk sahibi olamıyoruz diye başvuran çiftlerin çoğu subfertil olup aylık konsepsiyon oranları düşmüştür fakat doğal yolla gebe kalabilirler “ESHRE Capri Group 1996” Bu hastaların yönetiminde çok ileri gitmeden tedavi maliyeti ve over stimulasyonunun yan etkileri düşünülmelidir. Pahalı ve invazif yöntem olan IVF öncesi hastalara daha uygun tedavi planlanabilir.

IUI STOP-GAP tedavi , beklerken veya IVF yerine subfertilte de empirik tedavi olarak çok sık kullanılmaktadır

IUI cycles performed in Europe using partner’s semen (Andersen et al IUI cycles performed in Europe using partner’s semen (Andersen et al.,) Human Reprod 2009 <40 yaş 2005 yılı siklus 120613 gebelik 12.6 % tekiz 87.9 % ikiz 11.1 % üçüz 1.1% >40 yaş 2005 yılı siklus 8295 gebelik 7.4 % tekiz 94.4 % multıpl 4.9 % üçüz 0.7 %

Toplam motil sperm sayısı, Sperm hazırlama IUI sonrası gebeliği etkileyen faktörler Kadın yaşı İnfertilite süresi ve nedeni Ovülasyon Monitörizasyonu Folikül sayısı / E2 Luteal destek gebelik IUI Toplam motil sperm sayısı, Sperm hazırlama İnseminasyon aşaması metodları, teknik, zamanlama Doğal siklus, KOH.

Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome, Huttunen SN Human Reproduction, 1999

Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination (IUI): An analysis of 1038 cycles and a review of the literature Merviel P, et all., Fertility and Sterility Vol. 93, No. 1, January 2010

KOH Protokolleri CC Gonodatropinler Kombinasyonları Aromatase Inh Gonodatropinler Kombinasyonları ---------------------------------------------------------------------- Rec FSH ile kombine GnRH antagonist (fixed veya variable protocol)

The ESHRE Capri Workshop Group1Human Reproduction Update, Vol. 15, No The ESHRE Capri Workshop Group1Human Reproduction Update, Vol.15, No.3 pp. 265–277, 2009 Advanced Access publication on February 23, 2009 Klomiphene citrate ve IUI, en sık kullanılan IUI protokolü olup, gebelik oranı ortalama 7% /siklus FSH ovarian stimulasyon ve IUI tedavide başarı orta derecede daha iyi 12%, multiple gebelik ortalama 13%.

Üç soru?? FSH/IUI ? veya tedavi yok? FSH/IUI, CC/IUI göre daha mı etkili ? FSH/IUI sadece IUI göre daha mı üstün ?

FSH/IUI / Tedavi uygulanmayan durumdan daha mı başarılı ? ESHRE Capri Workshop Group Kısa süreli infertilite 2-3 yıl: FSH/IUI (4.3%) ve tedavisiz (4.6%), gruplarda “en azından açıklanamayan infertillerde” gebelik oranları arasında fark yok Fakat 3 yıldan uzun süreli infertil gruplarda “12% ---3%”gibi daha iyi bir gebelik oranı sağlamakta. “11 FSH-IUI siklusuna ilave 1 gebelik” Guzick 1999.Steures 2006 İnfertilite süresi önemli bir prognostik faktör!

Pregnancy rates following IUI combined with ovarian stimulation using either anti-estrogens or FSH. Live birth rates could not be assessed (Cantineau et al., 2007). FSH/IUI--- CC / IUI göre daha mı etkili? 7 çalışma 556 çiftAçıklanamayan infertilite, mild male faktor ve mild endometriosis, evet FSH-IUI da gebelik oranları daha yüksek, %5.7 fark anlamlı değil j

açıklanamayan infertilite , Live birth rate per couple following IUI with or without FSH ovarian stimulation (Verhulst et al., 2006) FSH/IUI sadece IUI göre daha mı üstün ? Evet Canlı doğum oranları anlamlı olarak FSH-IUI sikluslarında Doğal siklus-IUI göre daha yüksek, 12 IUI siklusuna ilave 1 gebelik açıklanamayan infertilite ,

Folikül sayısı ? 3 preovulatuar folikül varlığında gebelik oranı en yüksek %16.3, bir folikül varlığında %5.7 Huttunen SN 1999, Tomlinson 1996,Hughes 1998, Erdem A 2008 Kuzey Avrupa ülkelerinde iyi bir prognoz göstersede multipl folikül gelişimine çoğul gebelik riski nedeniyle sıcak bakılmıyor ve siklus iptal nedeni sayılmakta NICE National Institute for Clinical Excellence,2004 Ülkemizde >2 16 mm follikül , yönetmelik gereği IUI uygulaması iptal

Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination (IUI): An analysis of 1038 cycles and a review of the literature Merviel P, et all., Fertility and Sterility Vol. 93, No. 1, January 2010

Ongoing pregnancy rate per couple with one cycle of FSH/IUI with and without GnRH antagonist treatment. In seven RCTs, the average ongoing pregnancy rate was only 5.3% greater withGnRH antagonist treatment (95% CI: 1.5, 9.2). This means that it would take 20 cycles of GnRH antagonist administration to have one pregnancy more than without GnRH antagonist treatment Lambalk et al., 2006).

Eşik değer IUI => 5X106

The aim of our study was to assess the likelihood of IUI success as a function of the sperm count and morphology, assessed after sperm preparation. Badawy. Success of intrauterine insemination. Fertil Steril 2009.

WainerR: Hum Reprod 2004

Conclusion(s): An average total motile sperm count of 10 million may be a useful threshold value for decisions about treating a couple with IUI or IVF. Fertil Sterilt 2001;75:661– 8.

TMS=>10.Mil., Hareket =>30% Dorpurev U , JMI, 2011

Sperm hazırlama IUI öncesi seminal plazmanın uzaklaştırılması prostaglandinin yol açacağı uterine kontraksiyonları ve pelvik enfeksiyonları önlemek için gereklidir. Sperm hazırlama metodlarının sistematik değerlendirmesinde en iyi methodu seçmek için randomize kontrollü çalışmalar yetersizdir.” Boomsma et al., 2007”

Zamanlama? HCG uygulamasından 32-36 saat sonra LH yükselmesi tespitinden 24 saat sonra LH yükselmesi sonrası HCG yapıldığında gebelik oranları daha yüksek Kosmas I Fertil Steril 2007 Fuh W Human reprod 1997

Tek/ Çift uygulama IUI Tek uygulama ile çift uygulama arasında gebelik oranları açısından fark yok Polyzos Fertil Steril 2010 NICE Guidance Feb. 2004 Cantineau et al., 2003

Kaç kez IUI ? Gebelikler genellikle ilk uygulanan sikluslarda meydana gelir Gebeliklerin %88’ i ilk 3 siklusta %95.5’i ilk dört siklusta , Dört denemeden sonra IUI uygulamasına devam etmek önerilmemektedir. Morshedi M et al, 2003 IUI uygulama sayısı hastanın yaşı, over yaşı ve infertilite süresi dikkate alınarak belirlenmelidir,bu sayı bir hasta için 2 olabilirken bir diğeri için maksimum 9 sayısından bahsedilmektedir. Custers M Human Reprod 2008

Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination (IUI): An analysis of 1038 cycles and a review of the literature Merviel P, et all., Fertility and Sterility Vol. 93, No. 1, January 2010

IUI nerede yapılmalı? Optimal şartların sağlandığı her yerde yapılabilir Ancak, androloji laboratuarı (lab.) ile koordinasyon iyi sağlanmalı Hasta lab. - ofis arasında koşturmamalı Lab. ile ofis birbirinden habersiz olmamalı İdeal olarak androloji laboratuar şartları olan birimlerde yapılması önerilmeli

Kateter tipi “Sert vs Yumuşak” Yumuşak kateter veya sert kateter ? ; gebelik oranları arasında fark yok Aou Setta Human Reprod.2006 Miller PB Fertil Steril 2005 Van der Poel N Cochrane 2010 Yumuşak kateterle gebelik oranı, sert katetere göre istatistiki olarak anlamlı yüksek sırasıyla %15.3, %7, p<0.01 Merviel Fertil Steril 2010

The Cochrane Library, 2010

IUI sonrası yönetim Yatak istirahati IUI sonrası 10- 15 dk istirahat gebelik oranına  pozitif etki ? HCG günü ve 12- 24 saat sonra ilişki önerilebilir Luteal faz desteği ?

Eurp j obst gyneco and reprod biol, 2011

Hum Reprod, 2010

ECONOMY DIFFERENTIAL COST OPPORTUNITY COST SUNK COST

/canlı doğum, sırasıyla. Maliyet analizi “ BİR MODELDE “AÇİKLANAMAYAN VEYA MİLD ERKEK FAKTÖRÜ” , MATEMATİKSEL” “PASHAYAN ET AL., 2006” IVF: £12 600 IUI + IVF: £13 100 S-IUI + IVF: £15 100 /canlı doğum, sırasıyla. 6 siklus IUI + IVF = £ 174.200 “ 54 ilave IVF siklusu, 14 c.d.” 6 siklus s-IUI + IVF= £438.000 “136 ilave IVF siklusu, 35 c.d.” x Açıklanamayan infertilite ve mild male faktor de primer teklif IVF olması hem daha ucuz hemde daha efektif “Pashayan et al., 2006”

Tedavi planı Standart protokol 3 siklus CC / IUI…..3 siklus FSH /IUI …6 siklus IVF Alternatif protokol hızlandırılmış, 3 siklus CC /IUI ….FSH/IUI yok…. 6 siklusa kadar IVF IVF ‘e güç yettiğinde IUI gereksiz ! mi? Hızlandırılmış kolda %65 standart kolda % 64 klinik gebelik , hızlandırılmış kolda daha kısa sürede gebelik elde edilir. Ortalama IVF siklusları standart kolda 1.1 hızlandırılmış olanda 1.4., hızlandırılmış kolda 2.642 dolar tasaruf/hasta başı ve 0.06 daha fazla gebelik “Reindollar et al., 2007” EVET ! 35 yaşın altı 3 yıldan az infertilite süresi olanlarda IVF seçimi premature bir seçim olur. The ESHRE Capri Workshop Group1Human Reproduction Update, Vol.15, No.3 pp. 265–277, 2009 Advanced Access publication on February 23, 2009,

Özet… İyi prognoza sahip “genç, kısa infertilite süresi”çiftlerde canlı doğum oranları tedavisiz daha iyi “” Hasta seçimi oldukça önemlidir Kadın Yaşı …… <35-40 İnfertilite süresi….=4- <6 İnfertilite nedeni Follikül sayısı “İdeal sitimulasyon en az iki folikül >16 mm, hCG verildiği gün E2 >500 pg/mL” Toplam insemine motil sperm sayısı…. 5 milyon > IUI uygulama kararı ve sayısı, hastanın yaşı, over reservi ve infertilite süresi dikkate alınarak belirlenmelidir

The ESHRE Capri group Human Reprod 2009, Özet Sperm hazırlama teknikleri ve IUI metodolojisi başarı üzerine pek etkili değildir IVF öncesi CC ile IUI da pek çok hasta ucuz olarak gebe kalabilir 3 yılı aşkın infertilite süresi olanlarda gonodotropin stimulasyonlu IUI etkilidir ancak çoğul gebelik oranlarıda artar Prematur LH yükselmesini önlemeye çalışmak veya luteal faz desteği IUI da major gereklilik göstermez IUI ucuz olsada infertilite tedavisinde en etkili tedavi IVF dir The NICE guideline 2004 The ESHRE Capri group Human Reprod 2009, Merviel P, et all., Fertility and Sterility Vol. 93, No. 1, January 2010

TEŞEKKÜRLER Prof.Dr. C.Fıçıcıoğlu Doç.Dr.G. Yıldırım Doç.Dr. R.Attar Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Prof.Dr. C.Fıçıcıoğlu Doç.Dr.G. Yıldırım Doç.Dr. R.Attar Doç.Dr.O. Api Doç.Dr. A. Somunkıran Yrd.Doç.Dr. P.Cenksoy Dr.M. Yeşiladalı Dr.İ.Baran Dr.Ö. Kızılkaya ÜYTM Prof. Dr. C.Fıçıcıoğlu Yrd.Doç.Dr.O.Akçın Yrd.Doç.Dr. Ü.Uslu Bio. B.Şimşek S.Hem. N.Cingöz Hem.N.Tatarcan Koord.Ö. Ateş Sek.A.Afacan

IUI-Kümülatif gebelik oranı %5-20 Kadın yaşı >40 İnfertilite süresi uzadıkça Ciddi male faktör varlığında Başarı Merviel P, Fertil Steril 2010 Harris ID, Fertil Steril 2010

Teşekkürler…

olgu 1 32 yaşında erkek, 29 yaşında kadın, 2 yıllık primer infertil. Kadın eşin bütün muayeneleri normal. Semen analiz; Volum 3mL, Sayı6 X106/mL, Total progressif motilite (grade a + b) 55 % Normal morfoloji 8%. En uygun yaklaşım nedir? Beklerim Oİ +Coit IUI IVF ICSI 45

olgu 2 Erkek 43, kadın 42 yaşında, 8 aylık primer infertil. D3 FSH:6.9 mIU/mL, USG de antral folikül sayısı 7-8 SA: Volum 3mL, Sayı 26 X106/mL, Total progressif motilite (grade a + b) 65 % Normal Morfoloji 14%. En uygun yaklaşım nedir? Beklerim Oİ +Coit IUI IVF ICSI 46

olgu 3 Erkek 28, kadın26 yaşında, 6.5 yıllık primer infertil. Muayeneleri normal. SA Volum 2mL, Sayı 18 X106/mL, Total progressif motilite (grade a + b) 45 % Normal Morfoloji 2%. En uygun yaklaşım nedir? Beklerim Oİ +Coit IUI IVF ICSI 47

olgu 4 IUI yapacağınız hastada; Yıkama sonrası SA Total motil sperm sayısı 1.5 X106 Normal ≥30 Motilite 65 % Bu IUI da gebe kalmazsa, gelecek siklusdaki tedaviniz ne olur? Beklerim Oİ +Coit IUI IVF ICSI 48

Özet Gebelik ihtimali en muhtemel çiftler Kadın eşin yaşı < 30 yaş , ve servikal faktör ve anovulasyon nedenli infertilite TMS >5 million. IUI prosedürü yavaşca en azından içinde 1 million motil spermatozoa içeren yumuşak kateterle.

olgu 5 Yıkama sonrası SA En uygun yaklaşım nedir? Erkek 39, kadın 38, 4 yıllık primer infertil. D3 FSH: 6 mIU/mL AFC:8/8, HSG: N Yıkama sonrası SA Total motil sperm sayısı 2.5 X106 Motilite 50 % Normal ≥30 En uygun yaklaşım nedir? Beklerim Oİ +Coit IUI IVF ICSI 50

olgu 6 En uygun yaklaşım nedir? Erkek 39, kadın34 yaşında. 4 yıllık infertil. HSG: açık, D3 FSH:12, AFC <5 , amh 0.8 ng Yıkama sonrası Total motil sperm sayısı 15 X106 Motilite 80 % Normal Morfoloji 14%. En uygun yaklaşım nedir? Beklerim Oİ +Coit IUI IVF ICSI 51

Sorular 52

IUI başarısını etkileyen faktör nedir? a- Follikül sayısı b- Gonadotropin / CC seçimi c- Hastanın yaşı d- infertilite süresi e- Hepsi + 53

KOH+IUI siklusunu iptal etmek için kaç follikül gerekir? 1 2 3 4 >4 54

İzah edilemeyen infertilite için hangisi yanlıştır? IUI, Tİ göre daha üstündür. KOH+ IUI; KOH+ Tİ göre daha iyi sonuçlar sağlar. IUI+ KOH, IUI+Doğal siklusa göre daha iyi sonuçlar sağlar. IVF, IUI ’ a göre daha üstün bir seçenektir. 55

Hangisi IUI amaçlarından değildir? Servikal faktörü elimine etmek Sperm kapasitasyonunu arttırmak Oosit sperm yakınlaşmasını sağlamak İmplantasyonu arttırmak 56

Ağır Erkek Faktörü İnfertilitesinde; İlk yaklaşım IUI ICSI 57

AŞAĞIDAKİLERDEN HANGİSİ IUI ENDİKASYONU DEĞİLDİR? Hipospadias Retrograd ejekulasyon Tuba-Servikal faktör Subfertil erkek Açıklanamayan infertilite 58

AŞAĞIGAKİLERDEN HANGİSİ İNSEMİNASYON YÖNTEMİ DEĞİLDİR? İntravaginal İntraservikal İntrauterin İntrafallopian İntrasitoplazmik 59

AŞAĞIDAKİLERDEN HANGİSİ IUI İÇİN PROGNOSTİK FAKTÖRLERDEN DEĞİLDİR? Doğal siklus vs. stimule siklus (CC, hMG/FSH) Sperm hazırlama yöntemi İnsminasyon ve ovulasyon zamanı Kullanılan IUI kateteri Yıkanmış sperm parametreleri (sayı, motilite, morfoloji) 60

İUİ’de Prognostik Faktörler Tek tubal geçirgenlik / tubal fonksiyon? Açıklanamayan infertilite, anovulasyon Endometriozis ve tubal faktör,servikal Yaş (32,35,38,39) Preovulatuar folikül sayısı (>= 2) İnfertilite süresi İnseminasyon /Siklus sayısı (>3) İndüksiyon / ve protokolü Spermiyogram parametreleri (sayı, motilite, morfoloji) Yıkanmış sperm parametreleri (sayı, motilite, morfoloji) İnfertilite nedeni

Yıkama sonrası sperm sayısının önemi Yıkanma örneğındeki her ekstra 1 milyon sperm gebelik şansını %2 arttırır Puschek et all PCRS abstracts 2009 PASQUALOTTO et al. Journal of Assisted Reproduction and Genetics, 1999

IUI cycles performed in Europe using partner’s semen (Andersen et al IUI cycles performed in Europe using partner’s semen (Andersen et al.,) Human Reprod 2009 2001 “15” 2002 “16” 2003 “18” 2004 “19” siklus 52939 78505 82834 98388 gebelik 12.6 11.4 12.1 12.4 tekiz 88.8 88.7 86.9 multıpl 11.2 11.3 13.1

IUIde Prognostik Faktörler Mult IUI’de Prognostik Faktörler Multipl Regresyon Modeli-1 ipl Regresyon Modeli-1 Huttunen SN 1999 Faktör OR %95 GA Yaş < 40 3.24 1.14-9.23 p 0.028 İnfertilite 6 2.33 1.16-4.66 p 0.017 İnfertilite (Aİ) etyolojisi 2.79 1.33-5.87 p 0.045 Folikül sayısı (>16 mm) 2 2.45 3 3.18 P 0.031 >4 2.51 Tedavi siklusu sayısı 2 0.57 0.44 P 0.009 4 0.43 5> 0.22

Homologous intrauterine insemination Homologous intrauterine insemination. An evaluation of prognostic factors based on a review of 2473 cycles MOHAMMED R From the Fertility Clinic, Odense University Hospital, Odense, Denmark Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80: 74–81

Homologous intrauterine insemination Homologous intrauterine insemination. An evaluation of prognostic factors based on a review of 2473 cycles MOHAMMED R From the Fertility Clinic, Odense University Hospital, Odense, Denmark Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80: 74–81

Rate ratio (relative risk) for pregnancy according to the duration of infertility in randomized controlled trials with untreated control groups involving various treatments. Each symbol represents one study. Symbol size is proportional to weight. ESHRECapri workshop group 2009

The results indicate that clomiphene citrate/HMG/IUI is a useful and cost-effective treatment option in women <40 years of age with infertility duration <6 years, who do not suffer from endometriosis. Huttunen SN Human Reproduction vol.14 no.3 pp.698–703, 1999

KLOMİFEN SİTRAT

Klomifen sitrat ile siklik fekundite GRUP Siklik fekundite Anovulasyon 15 Unexplained infertilite, klomen 3,4-8,1 Unexplained infertilite, klomen+IUI 8,5-9,5 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril 2003; 80:1302.

Intrauterine insemination treatment in subfertility: an analysis of factors affecting outcome, Huttunen SN Human Reproduction, 1999

Harris, Fertil Steril 2010

IUI Endikasyonları Vajinal ejakülasyonun mümkün olmadığı durumlar - Psikojenik veya organik impotans - Ağır hipospadias, retrograd ejakülasyon - Vaginismus Relativ Male Faktör Açıklanamayan İnfertilite Servikal Faktör Endometriosiz, “tüpler sağlıklı” Anovulasyon

KOH + IUI Kadının Yaşı Etkili mi? Retrospektif analiz 168 olgu, 469 siklus, CC+hMG, hMG, FSH) Yaş Siklus Sayısı Gebelik (%) <40 210 18 40 135 13,3 41 114 7,9 42 84 4,8 43 56 1,8 44 45 0 45 18 0 Corsan G, 1996 Birçok çalışma; IUI 40 yaş altı kadınlar için bir tedavi seçeneği olduğunu belirtir Success of intrauterine insemination, in women aged 40-42 years, Hawbe, et al, Fertility and Sterility, Vol 78, No 1, July 2002

Predictive factors for pregnancy after intrauterine insemination (IUI): An analysis of 1038 cycles and a review of the literature Merviel P, et all., Fertility and Sterility Vol. 93, No. 1, January 2010