NÜKLEOTİD METABOLİZMASI Yard. Doç.Dr. Murat ÖRMEN Biyokimya A.D.

SUNUM PLANI Nükleotidlerin yapısı Pürin nükleotidlerinin sentezi Pürin nükleotidlerinin yıkımı Pirimidin nükleotidlerin sentezi Pirimidin nükleotidlerin yıkım

Nükleotidler bazı metabolik süreçlerde anahtar görev üstlenir Enerji metabolizmasında (ATP) İkincil habercilerin yapısında yer alır (cAMP) Koenzimlerin yapısında yer alır (NAD,FAD) Ara ürünlerin aktivasyonunda yer alır (UDP-Glukoz) Nükleik asidlerin monomerik üniteleridir

Riboz ve Deoksiriboz oH o o oH HoCH2 HoCH2 H BAZ Fosfat 5 Fosfat H oH HoCH2 o 1 2 3 4 5 oH HoCH2 o 4 1 2 3 Nükleotid üniteleri Riboz - RNA’yı oluşturan nükleotidlerin yapısında bulunur 2 deoksiriboz -DNA’yı oluşturan nükleotidlerin yapısında bulunur

Nükleozid oH o o oH purin/pirimidin + deoksiriboz veya riboz NH2 ‘ HoCH2 o 1 2 3 4 5 N NH2 Baz Sitozin 4 5 3 H oH HoCH2 o 1 2 3 4 5 ‘ 6 2 1 N-glikozidik bağ ‘ ‘ ‘ ‘ Sitidin

Fosfat grupları nükleotidlerin negatif yüklerini sağlarlar

İnozin Monofosfat (IMP) pürin nükleotidlerinin oluşumunda “ata” nükleotiddir

Purin sentezi Riboz-5 fosfat ile başlar Pentoz fosfat yolu Pürin nükleozidleri (-) Pi (+) PRPP SENTAZ

(-) PRPP Pürin biyosentezinin düzenlenmesinde başlıca basamak PRPP’nin 5-Phosphoribosyl-1-amin’e dönüşüm basamağıdır PRPP Glutamin Glutamat PPi PRPP Glutamil Amidotransferaz (-) IMP, AMP, and GMP.

Çeşitli yapıların pürin biyosentezine katkıları PABA ve folik asid analogları

IMP’den GMP ve AMPsentezi dehidrogenaz Aspartik asid Adenilosuksinat sentetaz İnozin Monofosfat (IMP) XMP aminaz Adenilosuksinat liyaz

Pürin nükleotidlerinin oluşumunda yan yollar Hipoksantin veya Guanin + PRPP =IMP veya GMP + PPi Hipoksantinguanozilfosforibozil transferaz (HGPRTaz) Lesch-Nyhan Sendromu Adenin + PRPP = AMP + PPi Adeninfosforibozil transferaz (APRTaz)

Lesch-Nyhan Sendromu HGPRTaz eksikliği X’e bağlı geçiş PRPP’de artma,IMP ve GMP’de azalma Bulgular: Zeka geriliği Ürik asid artışı Spastisite İstemsiz hareketler

Spesifik Kinazlar NMP’ları NDP’a çevirir Nukleozid Monofosfat Nukleozid Difosfat Monofosfat Kinazlar NMP NDP Monofosfat kinazlar bazlara spesifiktir Adenilat Kinaz AMP + ATP 2ADP Guanilat Kinaz GMP + ATP GDP + ADP

NDP ve NTP’lar Nükleozid difosfat kinazlar aracılığı ile birbirlerine dönüşürler GDP ATP GTP ADP + + Nükleozid difosfat Kinazlar CDP CTP ADP + ATP + Baz ayırımı yapmazlar

Pürinlerin yıkımı Aminohidrolaz

ADENOZİN DEAMİNAZ EKSİKLİĞİ Ciddi kombine immun yetmezlik dATP birikim ribonükleotid redüktazı inhibe eder Sonuçta DNA sentezi inhibe olur B ve T lenfositlerin disfonksiyonu

Gut hastalığında görülen enzim anormallikleri Artma Feedback inhibisyonun kaybı (IMP, AMP,GMP) Azalma

Ürik asid artışı başka hangi nedenlere bağlı olabilir

Pirimidin atomlarının kaynakları aergıaergıjrglarglırglıjrg

Pirimidin nükleotidlerin sentezi (Glutamin) ATP, PRPP (+) UTP (-) KPS II Kambamoil fosfat DHO dehid. Dihidroorotaz Aspartat PRPP OPR transf. Aspartat transkarbamoilaz OMP Dekarb CTP synthetase Pirimidin nükleotidlerin sentezi

Anormal gelişme,megaloblastik anemi OPR transf. OROTİK ASİDÜRİ Anormal gelişme,megaloblastik anemi İdrarla orotat atılımında artış Tedavi:Üridinden zengin diyet OMP Dekarb

Ribonükleotid redüktaz: Ribonükleotidleri deoksiribo türevlerine dönüştürür. dUMP Thymidylate synthase dTMP

Ribonüleotid redüktaz’ın yapısı ATP aktive eder dATP inhibe eder

transhidroksimetilaz d-TİMİDİN MONOFOSFAT SENTEZİ 5-Florourasil (-) Timidilat Sentaz dUMP dTMP N5,N10-methylene- tetrahydrofolate Dihydrofolate Tetrahydrofolate Timidilat sentaz reduced oxidized NADPH Dihidrofolat reduktaz Serine transhidroksimetilaz NADP+ (-) Metotraxate

Pirimidin nükleotidlerin yıkımı

Dihidrotimin b-Üreidoizobütirat

Figure 22.16: Reductive electron transport sequences in the action of rNDP reductase.

NÜKLEOTİD METABOLİZMASI Nükleotidlerin yapısı Pürin nükleotidlerinin sentezi Pürin nükleotidlerinin yıkımı İlgili bazı hastalıklar Pirimidin nükleotidlerin sentezi Pirimidin nükleotidlerin yıkım