İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ DETAE Dr. Nuh Mehmet ŞAHİN GRUP 2 DOĞAL LENFOİD HÜCRELERİN OBEZİTE ÜZERİNE ETKİSİ İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ DETAE Dr. Nuh Mehmet ŞAHİN

Grup 2 Doğal Lenfoid Hücreler

İLC2 NERELERDE BULUNUR? Mezenterik lenf nodları Dalak Karaciğer Solunum yolları Payer plakları Yağ doku

FONKSİYONLARI Metabolik homeostaz Anti helmintik yanıt

Yağ Doku

ILC’LER İNSAN BEYAZ YAĞ DOKUSUNDA BULUNUR MU? Obez olmayan insan donörlerinden→ abdomidal subkutan beyaz yağ dokusu CD25( IL-2Rα) +ve CD127( IL-7Rα) + hc ler tanımlandı. Bu hücreler GATA binding protein 3 ( GATA-3) ve IL-33 reseptörü ( IL33-R) eksprese etti. Daha önceden farelerin epididimal beyaz yağ dokularında tanımlanan bu hücreler, farelerde olduğu gibi IL-5 ve IL-13 sentezlemiştir.

OBEZLER İLE OBEZ OLMAYANLARDA ILC2 ORANLARI FARKLI MIDIR? Abdominal subkutan beyaz yağ doku Obez donörlerin beyaz yağ dokusunda, olmayan- lara göre azalmış ILC2 frekansları belirlenmiş.

FARELERDE? Kontrol diyeti (cd) / Yüksek yağlı diyet (hfd) Hfd ile indüklenen farelerde epididimal beyaz yağ dokuda ↓ ILC2 frekans ve sayıları

ENDOJEN IL-33 ÜN ILC2 YANITLARI ÜZERİNDEKİ ROLÜ IL-33 ten yoksun fareler Epididimal beyaz yağ doku ve inguinal beyaz yağ dokuda ILC2 seviyesi↓

REKOMBİNANT MÜRİN IL-33 Bu farelerde kontrollere kıyasla; yağlanma ↓ yağsız kitle ↑ PBS ile muamele edilen HFD ile beslenen fareler/rmIL-33 ile muamale edilen HFD fareler; azalmış vücut ağırlığı Epididimal beyaz yağ dokuda ILC2 seviyesinde↑ Düzelmiş glikoz hemostazı IL-33 → metabolik regülatör

ENERJİ HOMEOSTAZI 7 gün boyunca rmIL-33 ile muamele edilen fareler/ kontrol grubu: Harcanan kaloride artış Kahverengi yağ doku Enerji substrat oksidasyonunu kalorilerin tüketildiği termojenik bir süreç olan uncoupling protein 1’ e bağlı olan ATP sentezinden ayırarak ısı üretirler.

IL-33’ ÜN BEJLEŞME ÜZERİNE ETKİSİ IL-33 +/ IL-33 – farelerin beyaz yağ doku morfolojisi: IL-33 + grup: UCP1 + stoplazmasına sahip olan bej asdipozitlerle birlikte uniloküler beyaz adipositler IL-33 – grup: Daha az sayıda bej adipozit Artmış beyaz adiposit

Rag2 yc ILC2 -, Rag2 yc + fareler → IL33 Epididimal beyaz yağ dokuda ILC2 ↑ UCP1 ekspresyonunda rmIL-33 ile indüklenen artışlar, ILC2 ile yeniden düzenlenen Rag 2 yc farelerde geri kazanılmıştır. IL-33 ile indüklenen bejleşme bir yc bağımlı popülasyon gerektirir. IL-33 ile indüklenen bejleşme büyük ölçüde ILC2 lere bağımlıdır.

PROHORMON KONVERTAZ 1( PC 1) Hedefi: Proenkefalin AA IL33→ ILC2 MetEnk peptitlerinin üretimi artmıştır. MetEnk→ bejleşme artışı, inguinal beyaz yağ doku azalışı

OPİOİD RESEPTÖR(Oprd1)/ OPİOİD BÜYÜME FAKTÖRÜ RESEPTÖRÜ(Ogfr) Oprd1 beyaz adipoz dokuda ↑, kahverengi yağ dokuda ↓ Ogfr beyaz adipoz dokuda ↓, kahverengi adipoz dokuda ↑

MATERYAL- METOD Fareler İnsan örnekleri Diyetle indüklenen obezite İn-vivo sitokin ve enkefalin peptit tedavileri Türe göre pürifikasyon ve ILC2 lerin transferi In-vivo metabolik fenotipleme Histolojik analiz Adiposit alanını ölçme İmmün hücrelerin izolasyonu ve akım sitometrisi İntrasellüler sitokin analizi Realtime PCR Microarray analizleri Primer adiposit kültürü İstatistiksel analizler

SONUÇ ILC2’ ler aktive makrofaj yanıtlarını düzenleyebilmektedirler. Beyaz yağ dokusunda tanımlanmışlardır. IL-33/ ILC2 uyumu, beyaz adipoz dokunun bejleşmesini artırır. Enkefalin peptitlerinin üretimi( metabolik hemostaz) Beyaz yağ dokuda bozulmuş ILC2 yanıtları obeziteye yol açar. Obezite ve ilişkili hastalıkların tedavisi için IL33/ ILC2 yolu?

Teşekkürler…