Doğuştan Kalıtsal Metabolik Hastalıklar Yard.Doç.Dr.Öznur KÜÇÜK 04/21/99 Doğuştan Kalıtsal Metabolik Hastalıklar Yard.Doç.Dr.Öznur KÜÇÜK 1

A X Gen Enzim B C G1 E2 G2 E3 (C3) G3 E1 E4 G4 Substrat A Gen Enzim B C D E X G1 E2 G2 E3 (C3) G3 E1 E4 G4 Kalıtsal metabolik hastalık modeli Neticede, 1- Gerekli spesifik son ürün üretilemez. 2- Bozuk enzimin göstergesi olan prekürsörler birikir, toksik etki gösterebilirler. 3- Normal alterne yollarda aktivite artar, normal metabolitler artar.

DKMH, bireysel olarak seyrek, kollektif olarak çoktur DKMH, bireysel olarak seyrek, kollektif olarak çoktur. Klinik olarak teşhis koymak zordur. Çünkü, 1. DMH nadir görülür. 2. Çok sayıda DMH’ ı tanımak için çok fazla biyokimyasal yolları ve birbirleri ile alakalarını iyi bilmek gerekir. 3. Yenidoğanın ciddi hastalığa dayanma gücü kısıtlıdır. Çoğu zaman tanı almadan ölürler. 4. DMH’ da otopsi bulguları non-spesifiktir ve açıklayıcı değildir.

YD’ da DKMH’ lar ikiye ayrılabilir: 1) İntoksikasyon tipi : Metabolik bloğun önünde toksik bileşiklerin birikmesine sekonder akut veya ilerleyici intoksikasyon görülen hastalıklardır. Doğumdan sonra semptomsuz bir dönem vardır. Örnek, AA bozuklukları (Fenilketonüri, MSUD, Tirozinemi) Organik asidemiler (MMA,PA, IVA) Konjenital üre döngüsü defektleri, Galaktozemi, Fruktozemi bu gruba örnektir.

2) Enerji eksikliği tipi: KC, miyokard, adele veya beyinde enerji üretiminde veya kullanılmasında eksiklik vardır. Doğumdan sonra semptomsuz bir dönem yoktur. Örnek, Glukoneogenez defektleri, Konjenital laktik asidemiler, YA oksidasyon defektleri, Konjenital peroksizomal bozukluklar gibi.

YD ve Bebeklerde DKMH düşündüren semptomlar!!! Kusma Gelişme ve büyüme geriliği Sık enfeksiyon Düşük ısı (ısı regulasyon boz, Metabolik asidoz Nörolojik anomalilikler DKMH' ı olan kardeş öyküsü Açıklanamayan kardeş ölümü hikayesi Anormal koku Sarılık, anormal KC fonksiyonları Hepatomegali Minor dismorfoloji

YD ve Bebeklerde DKMH’ın Klinik Bulguları 04/21/99 YD ve Bebeklerde DKMH’ın Klinik Bulguları Açıklanamayan konvulsiyonlar, Koma, Letarji, Hipotoni- hipertoni, Myopati- kardiyomyopati, Beslenme bozukluğu. 2

DMH‘ın Takipteki Bulguları 04/21/99 DMH‘ın Takipteki Bulguları Anormal büyüme - gelişme Beslenme güçlüğü Nörolojik semptomlarda ilerleme Anormal asit - baz dengesi Hiperamonyemi Hiperbilirubinemi Hematolojik bozukluklar 4

DKMH‘ ın Laboratuvar Bulguları 04/21/99 DKMH‘ ın Laboratuvar Bulguları Metabolik Asidoz Hiperamonemi Respiratuvar alkaloz Hipoglisemi Ketozis Latik asidoz Piruvat artışı Anemi Lökopeni Trombositopeni 5

Çocuklukta sıklıkla üç klinik görünüş söz konusudur. 04/21/99 Çocuklukta sıklıkla üç klinik görünüş söz konusudur. 1. Bir infant veya yenidoğanda perinatal risk faktörleri yokken, İrritabilite, Letarji, Kusma ile komaya gidiş vardır. Bu semptomsuz bir dönemden sonra görülür. Burada intoksikasyon sözkonusudur. Örnek, Organik asidemiler, Üre siklusu enzim defektleri, MSUD. 6

Primer konjenital laktik asidüri, Yağ asidi b-oksidasyon bozuklukları, 04/21/99 2. Doğumdan hemen sonra semptomlar başlar, semptomsuz bir dönem yoktur. Nörolojik durumdan enerji eksikliği sorumludur. Semptomatik tedaviye cevap yoktur. İnfantın durumu hızla bozularak tipik bulgular ortaya çıkar. Örnek, Primer konjenital laktik asidüri, Yağ asidi b-oksidasyon bozuklukları, 3. Hipoglisemi ve karaciğer fonksiyon bozukluğu ile giden durum. Örnek, Karbohidrat metabolizması bozuklukları, Galaktozemi, Herediter fruktoz intoleransı, 7

Acilen Yapılması Gerekenler 04/21/99 Acilen Yapılması Gerekenler Bunlar hem teşhise hem de hayatı kurtarmaya yönelik girişimlerdir. 1. Teşhis için uygun materyallerin alınması, 2. Akut metabolik durumun düzeltilmesi, 3. Uygun kalori ve mayinin sağlanması, 4. Toksik metabolitlerin uzaklaştırılması, 5. Anormal yoldaki substratın sınırlandırılması 6. Endike olan kofaktörlerin (vitamin vs) verilmesi. 8

İlk Yaklaşım Klinik şüphe oluştuğu zaman genel destek yaklaşımı ve laboratuvar incelemeleri hemen yapılmalıdır. İdrar, Koku (oda ısısında 5 dakika kapalı tutulduktan sonra koklanması), Aseton, Redüktan madde (benedict testi, karbonhidrat met. boz), Ketoasidler pH Sülfitest.

Kan Tam kan sayımı, Amonyak (üre siklus defektleri ve organik asidemi), Kan şekeri (çoğu DMH’da hipoglisemi olur), Elektrolitler (anyonik gap hesaplanması), Laktik asit, Piruvik asit, Kalsiyum, Ürik asit, Kan gazları (pH, pco2, po2, HCO3), 3- hidroksi bütirat, Asetoasetat,

-20 oC’ de saklamak üzere, Diğer İdrar (mümkün olduğunca çok), 2-5 ml heparinize plazma ve tam kan , Guthrie kantına emdirilmiş iki damla kan, BOS 0.5 -1 ml. Diğer EEG, Bakteriyolojik örnekler, Göğüs grafisi, BOS incelemesi, Ekokardiyografi, Beyin ultrasonografisi,

Genel Acil Tedavi Yaklaşımı Uygun mayi ve glukoz desteği sağlanarak, diyare ve kusma ile kayıplar yerine konulmalı, elektrolit eksiklikleri düzeltilmelidir. Alkaloza yol açmadan bikarbonat verilmelidir. Protein, yağ, fruktoz ve galaktoz kesin teşhis konulana kadar ertelenmelidir. Toksik maddelerin dializ ile veya bazı kompleksler oluşturularak idrarla atılmaları kolaylaştırılır. Na benzoat, Fenil asetat, Fenil butirat gibi.

Karnitin, birçok organik asit ile konjugatlar oluşturarak bunların atılmasını kolaylaştırır. Diyaliz ile amonyak, propiyonik asit, izovalerik asit, metil malonik asit gibi küçük moleküller uzaklaştırılabilir. Diyaliz yapılamazsa kan değişimi yapılabilir. Hasta stabil ise anabolizmayı muhafaza etmek ve hastayı katabolik duruma sokmamak için uygun besin desteği verilmelidir.

AMİNOASİDOPATİLER 1)FENİLALANİN METAOLİZMA BOZUKLUKLARI

FENİLKETONÜRİ Fenilalanin hidroksilaz enzimi aktivitesinin yokluğu sonucu gelişen, erken dönemde tedavi edilmediğinde ağır motor ve mental gerilik ile karakterize, kalıtsal metabolik bir hastalıktır. İlk kez 1934' de tanımlanmış, 1963 'da Guthrie testi ile taramaları başlamıştır. Klasik FKÜ’ de FA hidroksilaz aktivitesi yok veya çok azdır.

Fenilalanin metabolizması Tirozin Hidroksilaz Fenil laktik asit, Fenil pürivik asit, Fenil asetik asit İdrarda fare sidiği, küf kokusu Fenilalanin metabolizması H4 biopterin H2 biopterin O2 H2O Diyet proteini Doku Melanin Epinefrin Tiroksin CO2+H2O

Fenil pürivik asit, fenil laktik asit, fenil asetik asit hastanın kan, idrar ve diğer vücut sıvılarında birikir. Bunların beyin dokusunda diğer aminoasitlerin transportunu bozarak dismyelinizasyona neden olduğu düşünülmektedir. Tedavi edilmezse seratonin, dopamin ve norepinefrin sentezi bozulmaktadır.

Hiperfenilalaninemi nedenleri A) Primer 1. Fenilketonüri, a) Klasik FKÜ (Enzim < %1, kan FA düzeyi >20 mg/dl), b) Orta derecede FKÜ (Enzim %1, kan FA düzeyi 15-20 mg/dl), c) Hafif FKÜ (Enzim > %5, kan FA düzeyi < 15 mg/dl), 2. Hafif hiperfenilalaninemi (FKÜ olmadan hiperfenilalaninemi), 3. Tetrahidrobiopterin metabolizması bozuklukları Dihidropteridin redüktaz, GTP siklohidrolaz I, Pterin-4-8-karbinolamin dehidrataz, 6-pirovoyltetrahidropterin sentaz defekti,

Hiperfenilalaninemi nedenleri B) Sekonder 1- YD döneminde geçici tironinemi ile, 2- Galaktozemide, 3- Tirozinemide, 4- Prematürede geçici, 5- Karaciğer yetersizliği, 6- İlaçlara bağlı (methotrexate vb), 7- Şiddetli inflamatuvar cevap,

Hiperfenilalaninemi Nedenleri A) Fenilalaninin tirozine dönüşümündeki kalıtsal defektler 1- Fenilalanin hidroksilaz enzimi defekti, a) Klasik FKÜ (FA e tolerans azalmıştır), b) Hafif hiperfenilalaninemi (%15 rezidü enzim vardır) c) Benign hiperfenilalaninemi ( % 5 aktivite) 2- Tetrahidrobiopterin (BH4) metabolizması boz.

1- Prematüreliğe bağlı geçici, 2- Herediter tirozinemi, B) Akkiz hiperfenilalaninemiler 1- Prematüreliğe bağlı geçici, 2- Herediter tirozinemi, 3- Karaciğer yetersizliği, 4- Trimetoprim kullanımına bağlı

Hastaların yarısında ilk ayda semptom görülmeyebilir Klinik Bulgular Hastaların yarısında ilk ayda semptom görülmeyebilir Semptom gösteren vakaların yarısında ilk bulgu kusmadır Motor - mental gerilik en çarpıcı bulgusu olup 6-7. aylarda fark edilir Mikrosefali Ciddi hiperaktivite, çevresine ve kendisine zarar verme, şizofrenoid ve otistik davranışlar, aşırı heyecanlanma

Grand mal, Petit mal epilepsi (% 20-25). EEG değişiklikleri (%75-95 )(1.aydan itibaren). Nörolojik bulgular diyet ve antikonvulzan tedaviye cevap verir. Yürürken adımlarının kısa ve rijit olması, Minimal beyin sendromunu taklit eden bulgular, Ajite davranışlar ve parmaklarda para sayma hareketleri, Saç, cilt, göz rengi açıktır. Sarı saç ve mavi göz vakaların ancak % 60' ında bulunur (melanin sentezindeki defekte bağlıdır).

Ekzamatöz cilt lezyonları (% 20- 40) vücudun duyarlı yerlerinde görülür. Vakaların % 20 sinde cilt hipopigmente, kuru ve pürtüklüdür. Fenilalanin yan metaboliti fenilasetik asidin sıvılarda ve idrarda artmasına bağlı fare sidiği, küf kokusu hissedilir. Genetik geçiş otozomal resesiftir. Fenilalanin hidroksilaz geni 12. kromozomda bulunmaktadır.

Görülme sıklığı: Kanada, İsveç, Askenazi yahudileri nadir; Almanya, Macaristan, Çekoslavakya daha sık, İrlanda ise en sık görülen ülkedir. Sağlık Bakanlığının desteği ile Türkiye genelinde yapılmakta olan yenidoğan taramalarında FKÜ 1/ 3000 - 1/ 4000 sıklıkta tespit edilmiştir. MMR 'li 10800 çocuktan % 4’ ünde FKÜ tesbit edilmiştir. Bu ülkemizde FKÜ’ nün sık olduğunu göstermektedir. Prenatal tanı: Amnion mayisi hücre kültürleri, Korionik villus DNA incelemeleri ile doğum öncesi tanı mümkündür.

Teşhis Fecl3 testi: 6 damla idrar üzerine 3 damla % 10 fecl3 damlatılır. Meydana gelen ve 1-2 dakika içinde açılan zeytuni yeşil renk hastalığı düşündürür (fenilpürivik asit). Guthrie testi: Bacillus subtilus fenilalanin kullanarak üremesi esasına dayanır. AA kağıt kromatoğrafisi, Kan fenil alanin tayini, Spekrofotometrik yolla, Florometrik yolla, High Pressure Liquid Chromotography

Maternal fenilketonüri Anne fenilketonüri var ise fenilalanin düzeyi yüksek giderse fetus etkilenir, konjenital malformasyonlar oluşur. Konjenital kalp anomalisi Özafagus atrezisi İntestinal malrotasyon Okuler bozukluk Mikrosefali IUGG Prematüre doğum Anne konsepsiyondan önce diyete başlamalı ve kan fenilalanin seviyesi 2-4 mg/dl arasında olmalıdır.

Tedavi 1. Diyetle alınan fenilalaninin azaltılması: Serum FA seviyesi, 3 - 5 mg/dl arasında tutulmalıdır. İlk yaş için fenilalanin ihtiyacı 60-90 mg/kg, daha sonra 35-40 mg/kg dır. Milupa- PKU 1 (0-1 y), PKU 2 (1-8 y), PKU 3 (Adolesan) Lofenelac, (80 mg FA/ 100 gr) Phenyldon, (20 mg FA /100 gr) FKÜ’ li çocuk yenidoğan döneminde tanımlanır ve FA’ den fakir diyet ile beslenirse normal myelinizasyon ve beyin gelişimi sağlanabilir.

Kan FA' i 7 mg/dl den az ve büyüme normalse çocuk olması gereken zeka düzeyine erişebilir. 8-10. aydan sonra diyete başlaması zekayı etkiler. Diyetin özü, FA' i kısıtlı, protein, enerji, vitamin, mineral ve eser elementler yeterli miktarda olmasıdır. Diyette FA düzeyi, - ilk 7 gün 20 mg/kg/gün, - 1-6. aylar arasında 50-70 mg/kg/gün, - 1 yaşın üzerinde 20-30 mg/kg/gün de tutulur.

FKÜ de Besin İhtiyaçları Fenilalanin (mg/kg) Protein (gr/kg) Kalori (Kcal/kg) Prematüre 0-3 Ay 3-6 Ay 6-12 Ay 1-3 Yaş 4-6 Yaş 7-9 Yaş > 10 Yaş 90 60-90 50-80 40-50 30-40 25-30 15-25 10-20 3.2 3.0 2.5 2.4 1.9 1.7 1.6 1.5 125-130 120-125 115-120 110-115 90-105 80-90 70-90 70-80

2. Diyetin normal büyüme ve gelişmeyi sağlayabilecek şekilde düzenlenmesi 3. Protein katabolizmasının azaltılması 4. Takip a) Kan FA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir. b) Hastaların davranış, bedensel ve ruhsal gelişimlerinin takibi, BÇ, ağırlık ve boy takiplerinin yapılması. c) Zeka gelişiminin takibi.

Gutrie Kağıdı

2) Tirozin Metabolizması Bozuklukları Süksinil asetoasetik asit aseton Tirozin P-OH fenilpiruvik asit Tirozin aminotransferaz Homojentisik asit Maleylasetoasetik asit Fumarilasetoasetik asit Fumaril asetoasetaz Fumarat + Asetoasetik asit Tirozinemi tip 2 Tirozinemi Tip 1 2) Tirozin Metabolizması Bozuklukları

Tip I (Hepatorenal Tip): Herediter Tirozinemi Tip I (Hepatorenal Tip): Fumaril asetoasetat hidrolaz enziminin aktivitesi eksiktir. Fumarilasetoasetat ve muhtemelen de maleilaseto-asetat birikir. Bu maddeler süksinil asetona dönüşür ve idrar ile çok miktarda atılır. İdrar lahana gibi kokar (metiyonin metabolitleri). Akut dönemde KCFT hızla bozulur. Hipoproteinemi, hipoglisemi ve koagulasyon bozukluğuna bağlı olarak ödem, asit ve kanamalar gelişir. Böbreklerde tübüler AA reabsorpsiyonunun bozulması Fankoni sendromu ve riketse yol açar. Genetik geçiş otozomal resesiftir.

Süksinil asetoasetat artışı porfirin biyosentezinde defekte neden olur ve %40 hastada akut polinöropati olur Hipertrofik KMP görülebilir

A) Akut form: ilk aylarda semptom verir A) Akut form: ilk aylarda semptom verir. Anoreksi, kusma, diyare, hafif sarılık ilk bulgulardır. Bunu ödem, asit ve kanama takip eder. İdrarı kokar. Hasta kritik hale gelip ölebilir. B) Subakut form: 6-12. aylarda semptomlar başlar. Seyri biraz daha hafiftir. Büyüme-gelişme geriliği, anoreksi, kusma, raşitizm, hepatomegali, kolay zedelenme ilk bulgularıdır. Tedavi edilmezse ödem, asit ve kanama gelişir. KC yetmezliği veya hepatomadan 4-5 yaşlarında ölürler. C) Kronik form: Semptomlar bir yıldan sonra başlar. Klinik seyir farklıdır.

Teşhis Akut formunda serum tirozin ve metionin düzeyleri orta derecede artar. Tirozilüri, glukozüri, AAüri ve hiperfosfatüri ile hipokalemi ve düşük serum fosfat düzeyi en sık gözlenen bulgulardır. Karaciğerde sentezlenen K vitaminine bağımlı koagulasyon faktörleri azalmıştır. Kesin tanısı idrar ve serumda süksinil asetoasetat ve süksinilaseton arttığının gösterilmesine dayanır. AFP düzeyi artmıştır.

Tedavi: a) Diyet: Fenilalanin- tirozinden fakir diyet verilir. b) Destek tedavisi:

Tip II (Okulokutanöz Tirozinemi): Tirozin aminotransferaz eksikliğine bağlı olarak gelişir. Genetik geçiş otozomal resesiftir. Karakteristik lezyonlar gözde ve avuç içi, ayak tabanı derisinde hiperkeratöz bulunur. Hayatın ilk ayında lakrimasyon ve fotofobi dikkati çeker. Daha sonra keratit ve konjunktival plaklar görülür. Geç bulgular korneal bulanıklık ve glokomdur. Vakaların yarısında mental retardasyon gözlenmiştir. Karaciğer ve böbrek fonksiyonları normaldir..

Teşhis Tedaviye cevap vermeyen göz ve/veya deri lezyonlarının varlığına ve serum tirozin düzeyinin yüksekliğine dayanır. Tedavide Fenilalanin ve tirozinden fakir diyet verilir.

Yenidoğanın geçici Tirozinemisi: Guthrie testi (+) çıkmasının en sık nedenidir. Fenilalanin düzeyleri yüksektir. Diyetten proteinin azaltılması ve askorbik asit ile kan tirozin seviyesi düşer. Alkaptonüri (Homogentisik asidüri): -OR, Homogentisik asid oksidaz eksiktir -İdrar rengi siyahlaşır. -Yanak,burun, sklera ve kulak renginde siyahlaşma (okronozis) -ilerleyici artropati mevcuttur -Etkin bir tedavisi yoktur.

3) METYONİN VE SİSTEİN / SİSTİN METABOLİZMA BOZUKLUKLARI Bu grupta 6 metabolik hastalık vardır. 1) Homosistinüri 2) Sistinüri 3) Sistationemi 4) Sistinozis 5) Hipermetioninemi 6) Sülfit oksidaz (molibden kofaktör eksikliği) eksikliği

HOMOSİSTİNÜRİ a) Homosistinüri Tip-I (Klasik Homosistinüri); Sistationin b-sentaz eksik. Otozomal resesif geçer. Homosistein sistationine dönüşemez. Sistation sentaz kofaktörü piridoksindir (B6). Kollagen doku hastalıklarını taklit eden metabolik hastalıktır. Bebekler doğumda normaldir. 3-10 yaşları arasında göz bulguları ile ortaya çıkar. Oküler lens subluksasyonu, glokom, myopi, spontan retina dekolmanı ve iskelet anomalileri gibi konnektif doku anomalileri, orta veya ağır zeka geriliği, vasküler anomaliler karakteristik bulgularıdır. Geç çocukluk döneminde Marfan sendromuna benzer; uzun ekstremiteler, ince ve uzun vücut yapısı, araknodaktili gelişir.

HOMOSİSTİNÜRİ a) Homosistinüri Tip-I (Klasik Homosistinüri); Venöz tromboz bu hastalarda ölümün en sık nedenidir Bu nedenle hastaların anestezi alması sakıncalıdır, invaziv radyolojik girişimler ve dehidratasyondan kaçınılmalıdır. Heterozigot taşıyıcılar genellikle asemptomatiktir. Bu kişilerde tromboembolik olaylar ve koroner arter hastalıkları normal popülasyona göre daha sıktır. Serumda yüksek homosistin ve metiyonin ve düşük sistin düzeylerinin saptanması ile tanı konulur. İdrarda Na-nitropurissit testi ile siklamen renginin görülmesi tanıda yardımcıdır. Kesin tanı KC veya kültüre fibroblastlardaki enzim eksikliğinin gösterilmesi ile konur. Tedavide yüksek doz B6 vitamini hızlı düzelme sağlar. Tedaviye folik asit eklenmeden hasta B6 vitaminine yanıtsız olarak kabul edilmemelidir. Proteinden kısıtlı diyet sistein ve betain ilavesi önerilmektedir.

ORGANİK ASİDEMİLER * MSUD (Akçaağaç Şurubu kokulu İdrar Hastalığı) * Propionik Asidemi (metabolik stroke) * Metilmalonik Asidemi * İzovalerik Asidemi (terli ayak kokusu) * Beta - Ketotiolaz Eksikliği * Multiple Karboksilaz Eksikliği - Holokarboxilaz Sentetaz Eksikliği - Biotinidaz Eksikliği * 3-Hidroksi 3- Metilglutarik (HMG) Asidemi * Glutarik Asidemi Tip1(ilerleyici makrosefali)

Maple Syrup Urine Disease (MSUD) Dallı zincirli amino asitler olan lösin, izolösin, Valin ‘in dekarboksilasyonu bir kompleks enzim sistemi ve tiamin ile sağlanır. E1 a , e1b, E2, E3 . Bu enzim sisteminin eksikliği MSUD’ a neden olur. Bütün formları otozomal resesif geçişlidir. ABD'de insidansı 1/200 000 dir.

a-keto-3-metil-valerik asit MSUD de Dallı Zincirli AA Diyet proteni, Doku proteini yıkımı LÖSİN İZOLÖSİN VALİN Doku proteini sentezi a-ketoizo- caproik asit a-keto-3-metil-valerik asit a-ketoizo valerik asit Asetil-CoA + Asetoasetat + Propiyonil-CoA Propiyonil-CoA Süksinil-CoA Tiamin MSUD de Dallı Zincirli AA Metabolizması DZ’li AA a-keto asitler DZ’li a-ketoasit Dehidrogenaz kompleksi

Klinik olarak 5 tipi vardır: Klasik MSUD İntermittan MSUD Hafif (intermediate) MSUD Tiamin yanıtlı MSUD E3 subunit eksikliği sonucu gelişen MSUD

Klasik tip: Hasta çocuklar doğumda normaldir. İlk hafta içinde kusma, beslenme problemleri, letarji ve koma gelişir. FM'de hipertonisite, musküler rijidite ve şiddetli opustotonus vardır. Hipertoni nöbetlerini flask nöbetler izler. Nörolojik bulgular yanlışlıkla sepsis veya menenjit olarak değerlendirilebilir. Çoğunda konvulsiyonlar görülür.

Ağır ketoz, hipoglisemi, hiperamonyemi ile organik asidemi tablosu mevcuttur. Ketonüri ve ketonemi vardır. Sıklıkla lökopeni ve trombositopeni vardır ve sepsis ile karışır.

Tanı plazma valin, lösin (en fazla), izolösin ve alloizolösin düzeylerinde yükseklik saptanması İdrar da ise valin, izolösin, lösin ve bunların ketoasitleri artmıştır, idrara birkaç damla 2,4-dinitrofenil hidrazin damlatıldığında sarı renk değişikliği olur. İzolösin metabolitleri idrarda akçaağacı şurubu veya pastırma çemeni kokusuna neden olur. Akut tedavide en etkili yöntem periton diyalizi veya hemodiyalizdir. Akut dönem geçtikten sonra tiamin ve dallı zincirli aa lerin kısıtlandığı diyet verilmelidir.

Hipoglisemi vardır. Kan şekeri yükseltilse bile klinik düzelme olmaz. Şiddetli metabolik asidoz dışında laboratuar bulguları dikkate değer değildir. Tedavi edilmezlerse ilk haftalar veya ayda ölüm olur

İntermittan tip: Normal görünen bir çocukta enfeksiyon veya cerrahi bir stres esnasında bulgular ortaya çıkar. Bu ataklar esnasında laboratuar bulguları klasik formdan ayrılamaz ve ölüm olabilir. Enzim aktivitesi normalin % 8-16 sı düzeyindedir.

İntermediate tip: Yenidoğan döneminden sonra hafif hastalık tablosu görülür. Bu çocuklar araya giren bir hastalık esnasında klasik form bulguları ile tanı alırlar. Enzim aktivitesi normalin % 2-8 i düzeyindedir.

Tiamine cevap veren tip: Bu formda yüksek doz tiamin ile belirgin klinik düzelme görülmektedir. Bazıları 10 mg/ 24 saatlik doza cevap verirken bazıları da 200 mg/ günlük dozlara cevap verebilmektedir. Bu amaçla 3 hafta gibi bir tedavi süresi gerekmektedir.

Teşhis İdrardaki özel kokunun fark edilmesi ile mümkündür. Plazma lösin, izolösin, valin ve alloizolösin seviyelerinde artma ve alaninde azalma görülür. Lösin düzeyi diğerlerinden daha yüksektir. İdrarda da lösin, izolösin ve valin ile bunların ketoasidlerinde artma görülür.

Tedavi Akut durumda dallı zincirli amino asitler ve bunların metabolitlerinin dokulardan hemen uzaklaştırılması gerekir. Renal klerens zayıf olduğu için sadece hidrate etmek yeterli değildir. En etkili yol periton dializidir. Plazma lösin, izolösin ve valin düzeylerinde önemli düşmeye yol açar. Genellikle 24 saat içinde cevap alınır. Uygun kalori desteği İV veya ağızdan sağlanarak katabolik durum durdurulmalıdır. Akut durum düzeldikten lösin, izolösin ve valinden yoksun suni diyetler günümüzde mümkündür.

Yalnız bu amino asitler endojen olarak sentez edilemedikleri için az miktarlarda diyete ilave edilmeleri gerekir. Eğer plazma izolösin konsantrasyonu çok düşük olursa akrodermatitis enteropatika ya benzer bir tablo gelişir. Hastalar ömür boyu MSUD diyeti almalıdır. Uzun süreli prognoz iyi değildir. Şiddetli ketoasidoz, serebral ödem ve ölüm, enfeksiyon veya cerrahi gibi stresli durumlarda olabilir. Zihinsel ve nörolojik sekeller sık görülür.

Biotinidaz yetersizliği Biotine gereksinim olan glukoneogenez, yağ asidi sentezi ve aminoasit katabolizmasında rol oynayan karboksilazların fonksiyonu bozulur. OR, 2 hafta- 2 yaş arasında ortaya çıkar. Gelişme geriliği Konvulziyon Hipotoni Ataksi Deri bulguları İşitme kaybı Optik atrofi Koma ve ölüm Laktik asit ve amonyak düzeyleri yüksektir Tedavide biotine yanıt iyidir