Confounding factor, Surrogate factor KARIŞTIRICI FAKTÖR Confounding factor, Surrogate factor YANLILIK Bias

Epidemiyolojik araştırmalarda yanıltıcı sonuçlara ulaşılabilir Epidemiyolojik araştırmalarda yanıltıcı sonuçlara ulaşılabilir. Yani, neden ile sonuç arasında bir ilişki yokken varmış gibi, ilişki varken yokmuş gibi sonuçlar ortaya çıkabilir, ya da ilişkinin kuvveti abartılı veya daha düşük bulunabilir.

Yanıltıcı sonuçlar şu nedenlere bağlı oluşabilir: Çalışmaya sistemik hataların karışmış olması (yanlılık, bias) Örnekleme hataları Karıştırıcı faktör etkisi Etkileşimlerin etkisi

Neden sonuç ilişkisi kriterleri: 1. İlişkinin varlığı 2. İlişkinin kuvveti 3. İlişkinin kararlılığı 4. İlişkinin maruziyet dozu arttıkça kuvvetlenmesi 5. Öncelik sonralık ilişkisinin görülebilmesi 6. Maruziyet ortadan kalkınca ilişkinin zayıflaması ve kaybolması 7. Mevcut bilgi birikimiyle uyumlu olması ve mantığa aykırı olmaması

Alkol –Larenks Kanser İlişkisi ( 10 yıl İzleme Süreli Prospektif Çalışma) Larenks CA Normal Toplam Alkol + 66 3334 3400 Alkol - 54 4546 4600 Relative risk= ………/……………. Odds Oranı= (…../……)/(……/……)

Alkol –Larenks Kanser İlişkisi ( 10 yıl İzleme Süreli Prospektif Çalışma) Larenks CA Normal Toplam Alkol + 66 (%1.9) 3334 3400 Alkol - 54 (%1.2) 4546 4600 Kaba (crude) Relative risk= (66/3400) / (54/4600) = 1.65 Kaba Odds Oranı = (66/3334) / (54/4546) = 1.67 P=0.005 (95% Güven aralığı: 1.16 – 2.394) p<0.01

Alkol –Larenks Kanser İlişkisi (10 yıl İzleme Süreli Prospektif Çalışma) Alkol içenlerde ve içmeyenlerde sigara içme durumu Sigara + Sigara - Toplam Alkol + 1600 (%47) 1800 3400 Alkol - 400 (%8.7) 4200 4600 2000 6000 8000 Relative risk= …33…………/…………….

Larenks CA Normal Toplam Alkol + 48(%3) 1552 1600 Alkol - 12 (%3) 388 Sigara içenlerde Alkol–Larenks Kanseri İlişkisi (10 yıl İzleme Süreli Prospektif Çalışma) Larenks CA Normal Toplam Alkol + 48(%3) 1552 1600 Alkol - 12 (%3) 388 400 60 (%3) 1940 2000 Rölatif risk=1 Odds oranı=1

Larenks CA Normal Toplam Alkol + 18 (%1) 1782 1800 Alkol - 42 (%1) Sigara içmeyenlerde Alkol–Larenks Kanseri İlişkisi (10 yıl İzleme Süreli Prospektif Çalışma) Larenks CA Normal Toplam Alkol + 18 (%1) 1782 1800 Alkol - 42 (%1) 4158 4200 60 (%1) 5940 6000

Sigara içmeyenlerde= %1 Larenks kanseri insidans oranı/10 yıl Sigara içenlerde = %3 Sigara içmeyenlerde= %1 Rölatif risk=3

Alkol (Faktör) Sigara Larenks kanseri Sonuç)

Sigara larenks kanseri ilişkisini incelediğimizi düşünelim: Larenks metaplazisi sigarayla ilişkili olabilir, larenks kanseriyle de ilişkili olabilir, fakat sigaranın larenks kanserine yol açışında ara basamak (veya ara sonuç) olduğu için karıştırıcı faktör olmaz. Bu nedenle böyle değişkenler karıştırıcı değişken işlemine tabi tutulmalıdırlar, aksi takdirde, yani karıştırıcı değişken gibi işlem görürlerse, aranan ilişkiyi örtücü rol oynarlar.

Aranan bir ilişkiyi (alkol kullanımı ile larinks kanseri arasındaki ilişki gibi), başka bir faktörün karıştırması şu iki özellik varsa olabilir: 1-Karıştıcı faktör, hem bağımlı hem de bağımsız değişken ile ilişkili olmalıdır. Karıştırıcı faktör Bağımsız değişken Bağımlı değişken 2-Bu faktör, bağımsız değişkenin sonuç değişkenine neden olurken arada ortaya çıkan sonuç değişkeninin erken aşaması veya mekanizması olmamalıdır. Faktör Ön aşama Bağımlı değişken

Karıştırıcı değişkenlerin etkilerinden arındırılmış ve etkileşimleri gösterebilen çok değişkenli analizler (Örneğin lojistik regresyon), odds oranlarını, modele alınan (hesaplamada dikkate alınan) karıştırıcı faktörlerinden etkisinden arındırılmış (düzeltilmiş odds oranı – adjusted odds ratio) olarak hesaplarlar.

Karıştırıcı faktörler olmayan bir ilişkiyi var gibi gösterebilecekleri gibi, var olan bir ilişkiyi olduğundan fazla veya olduğundan düşük düzeyde gösterebilirler. Çok değişkenli analizler hem karıştırıcı faktör etkisinden arındırılmış sonuç verirler, hem de etkileşimleri gösterebilirler.

Randomize kontrollü çalışmalar karıştırıcı faktör etkisine karşı önemli ölçüde dayanıklıdır. Karıştırıcı faktörlerin etkisinden korunmanın yollarından birisidir.

Gözlemsel çalışmalarda karıştırıcı faktör etkisi ya çalışma düzenlenirken bu faktörün iki grupta da eşit oranda olmasını sağlayacak eşleştirmeler yapılır, ya da analiz sırasında bu ilişkiyi bu faktörün etkisinden arındırabilecek hesaplamalar veya çok değişkenli modeller kullanılır.

BİAS = YANLILIK: Değişik biçimlerde devreye girerek sonucu çarpıtabilir. Grupların oluşumu sırasında olabilir. Seçilme tipi yanlılık (Selection bias); Küçük ölçekli olan ve etkinin önemliliğini gösterememiş çalışmaları (olumsuz sonuçlu çalışmaları) yayın yapmaktan vazgeçme eğilimi vardır. Bu nedenle bu çalışmalar metaanalizlere yansıyamaz, bu durum metaanaliz sonuçlarını çarpıtmış olabilir. (Publication bias) Ölçme aşamasında olabilir (Measurement bias).

Yanlılığın incelenmesi için yapılması gerekenler: Ölçümlerin nasıl ve hangi araç ve ilkelerle yapıldığı açık bir şekilde tanımlanmış mı Ölçmeciler yapılacak ölçme konusunda eğitim almışlar mı ve bu, çalışmanın yöntem bölümünde açıkça belirtilmiş mi? Ölçmeyi yapanların, ölçüm yaptıkları kişinin hangi gruptan olduğu konusunda körlüğü sağlanmış mı?

Ölçümler çift ölçüm olarak yapılmış mı Ölçümler çift ölçüm olarak yapılmış mı ?, ölçümlerin birbiriyle tutarlılığı tanımlanmış mı? Ölçümlerin geçerliliği bir gold standard ölçümle karşılaştırılarak değerlendirilmiş mi? Çalışmaya dahil etme veya dışlama kriterleri tanımlanmış mı ve uygun mu?

Çalışma gruplarında yer alanlardan verileri değişik nedenlerle eksik kalanlar ve analize dahil edilemeyenlerin ne ölçüde olduğu ve bu durumun çalışma sonuçlarını nasıl etkileyebileceği açıklanmış mı? Doğru sonuç değişkeni seçilmiş mi ? (Klinik son nokta yerine mekanizma mı seçilmiş?)

The Philosophy of Evidence-based Medicine Jeremy H. Howick 248 pages April 2011, BMJ Books

….Hidden biases caused by conflict of interest : (sayfa 189)

“..Heres et al.. examined randomized trials that compared different antipsychotic medications. They found that olanzapine beat risperidone, risperidone beat quetiapine, quetiapine beat olanzapine. The relative success of the drugs directly related to who sponsored the trial. For example if the manufacturers of risperidone sponsored the trial, then risperidone was more likely to appear more effective than the others...

Heres et al.. farklı antipsikotik ilaçların karşılaştırıldığı randomize çalışmaları incelenmiştir. Olanzapinin risperidondan daha üstün olduğu, risperidonun ketiapinden daha üstün olduğu, ketiapinin de olanzepinden daha üstün olduğu görülmüştür. İlaçların göreceli başarısı doğrudan çalışmanın sponsorunun kim olduğu ile ilişkili idi. Örneğin, risperidonun üreticileri çalışmaya sponsor olmuşlarsa risperidon diğerlerine göre daha etkili görünmesi olasılığı doğmuş olmaktadır ...

The first reason why industry sponsored studies might be more likely to reveal a benefit of their drug is publication bias. It is usually against a pharmaceutical company’s interest to publish trials where their drugs did not demonstrate an effect. It is therefore hardly surprising that positive results are more likely to be published than negative results.”

Endüstri sponsorlu çalışmalar, ilacın yararlarını ortaya çıkarmaları daha muhtemel olduğundan yayın önyargısı (publication bias ) oluştururlar. İlaç etkilerinin görülmediği çalışmaları yayınlamak genellikle ilaç şirketlerinin çıkarlarına karşı gelmektedir. O yüzden olumlu sonuçların negatif sonuçlara göre yayınlanmış olması daha muhtemel olduğundan şaşırtıcı değildir. "

Tarama çalışmalarında önemli iki yanlılık tipi Tanının öne çekilmesi tipi yanlılık (Lead time bias) Hastalığın seyri ile ilgili hastalık süresi ve şiddeti özelliklerinin neden olduğu yanlılık (Length time bias)

LEAD TIME BIAS Burada bir örneğini görüyoruz. İki grup var: birinde tarama yapılıyor, birinde tarama yapılmıyor. Tarama yapılan grupta hastayı daha erken tespit ediyorsunuz ve daha uzun süre yaşıyor gibi görünüyor. Diğer grupta hastalık daha geç bir safhada semptomatik hale geliyor. Sonrasında ölene kadar geçen süre daha kısa, sonuçta taradığımız hasta daha uzun yaşadı doğru mu? Doğru gibi görünüyor ama aslında doğru değil. Her iki grupta da hasta olan kişi aslında aynı noktada ölüyor. Siz daha erken taradığınız için daha fazla yaşıyormuş gibi görünüyor. Bu işte bir yanılsama, “Lead-time bias” diyoruz biz buna.

“Lead-time bias” şu demek: Hastalık aslında doğal seyrini takip ediyor “Lead-time bias” şu demek: Hastalık aslında doğal seyrini takip ediyor. Sizin dışarıdan hastaya çok fazla bir katkınız, faydanız olmuyor. Ama sadece bu süreci daha erken tespit ettiğiniz için, tespit ettiğiniz zamandan hastanın ölümüne kadar geçen süre daha uzun gibi görünüyor. Yani siz aslında normalde her halükarda 10 yıl sürecek bir süreci ikinci yılında tespit ederseniz, hasta ondan sonra sekiz yıl daha yaşıyor, beşinci yılında tespit ederseniz beş yıl daha yaşıyor.

Length time bias Length time bias genellikle kanser taraması yararları bağlamında ele alınmaktadır, gerçekte hiçbir etkisi olmadığı halde taramanın daha iyi sonuçlara yol açtığı algısına yol açabilir. Hızlı büyüyen tümörler genellikle yavaş büyüyen tümörlere göre daha kısa asemptomatik aşaması vardır. Bu, kanserin vücutta bulunması için kısa bir süre var demektir ( ve dolayısıyla tarama ile tespit edilebilmesi ) ama hastanın tıbbi bakım araması ve tarama olmadan tanı konması için belirtilerinin , yeterince büyük olmamasıdır. Sonuç olarak bir yıl içinde yavaş büyüyen ve hızla büyüyen tümörler aynı sayıda görünürlerse, tarama testi hızla büyüyen tümörlere göre daha fazla yavaş büyüyen tümörü tespit edecektir. Bu yavaş büyüyen tümörler hızlı büyüyenlere göre daha ölümcül olması daha az olası ise, kanser taraması tarafından algılanan insanlar, tümörleri semptomlar ( veya otopside ) algılanan insanlardan ortalama olarak daha iyi olacak olsalar bile orada daha önce kanseri yakalamak gerçek bir fayda sağlamamaktadır. Bu bize kanserlerin tarama ile tespit edilmesi daha az tehlikeli izlenimini verebilir ama aslında sadece daha az tehlikeli kanserler tarama yoluyla tespit edilebilmektedir.

Length time bias Taramada tespit edilen hastalık büyük olasılıkla daha yavaş seyirli olan tipte hastalık oluyor ve bu hastalar zaten yine hastalığın doğası ve biyolojisi gereği daha uzun yaşıyorlar. Hastalar zaten hastalığın biyolojisi gereği daha uzun yaşıyorlar ve yine siz taramayla erken tanıdık, erken tespit ettik, bu hastayı daha uzun yaşattık zannediyorsunuz ama aslında öyle değil.