Gebelikte ve Laktasyonda İlaç Seçimi Dr. Çağdaş ŞAHİN EÜTF Hastanesi Kadın Hast. Ve Doğum ABD 2015

Teratojen Teratojen, embriyonik veya fetal gelişim sırasında kalıcı bir fonksiyon ya da şekil değişikliklerine yol açan herhangi bir ajandır kimyasallar, virüsler, çevresel ajanlar, fiziksel faktörler ilaçlar

Teratojenik Etki Canlı doğumların % 2 - 3 (minör % 7 - 10) % 60 - 65 bilinmeyen nedenler % 20 - 25 genetik (monogenik / kromozomal) % 10 çevresel etkenler/anneye ait (enfeksiyon) % 1 ilaçlar, kimyasal ajanlar, radyasyon

Teratojenik Etki Günümüzde klinik kullanım için serbest bırakılan bir ilacın teratojenitesini saptamak için İzlem Olgu-kontrol çalışmaları Özel istisnaları olsa da, tüm ilaçlar plasentadan geçer, fakat ilacın fetus gelişimini doğrudan etkileyecek şekilde maternal veya plasental metabolizmayı değiştirmek için yeterli miktarda olması gereklidir.

Teratojenik Etki İlaçlar Döllenme bozukluğu Embriyo ölümü Düşük Konjenital malformasyonlar Prematür doğum Düşük doğum ağırlığı Uzun dönemli sekeller

Teratojenik Etki Erken gebelikte plasenta, diffüzyonu zorlaştıracak şekilde görece daha kalın bir membrana sahiptir (Leppik ve Rask, 1998) Maruziyet, kritik bir gelişim döneminde olmalıdır Embriyopati İlk 8 hafta Fetopati

«Ya Hep Ya Da Hiç» Preimplantasyon dönemi, fertilizasyondan implantasyona kadar süren 2 hafta Zigot, bir dizi yarıklanmaya uğrar ve fazla sayıda hücreye hasar veren bir olay, genellikle embriyonun ölümüne neden olur. Yalnızca bir kaç hücre zarar gördüyse, kompansasyon mekanizmasıyla normal gelişimin devamı genellikle olanaklıdır

Teratojenik Etki Embriyonik dönem, Matürasyon ve fonksiyonel gelişme, 2. haftadan 8. haftaya kadar olan dönemdir. Organogenezi içerir ve bu nedenle, yapısal malformasyonlar açısından en önemli dönemdir. Matürasyon ve fonksiyonel gelişme, 8. haftadan sonra devam eder ve bu fetal dönem boyunca belli organlar, hala tehlikeye açıktır. (Clark, 1984)

SSS, iskelet, KVAS > GIS > GUS

Hayvan Deneyleri Ne kadar Güvenilir? Talidomid, en güçlü insan teratojenlerinden bir olmasına karşın birçok hayvan türünde yapılan çalışmalarda defekte neden olmamıştı !!!! Dietilstilbesterol (DES) Bu ilaç da yine hayvan deneyi sonuçlarına göre onay almıştır. Anormal (T şekilli) uterus ve erken yaşlarda vajenin berrak hücreli kanserleri Erkek çocuklarında jinekomasti, asospermi

Teratoloji İlkeleri Talidomid kullanımı sayesinde 3 temel ilke: Plasenta mükemmel bir bariyer değil Türler arası farklılıklar Etki sadece belirli günlerde

Gebelikte Önemli Noktalar Danışmadan ilaç kullanımının engellenmesi Gebelik dönemine göre ilaç yazılması Etkinliği araştırılmamış ilaçların verilmemesi İlacın en düşük etkin dozunun kullanılması Yarar / zarar oranının belirlenmesi ve ailenin bilgilendirilmesi

Gebelikte İlaç Kullanımı

Antibiyotikler Penisilinler B Klavulanik asid B Sulbaktam B Tazobaktam B Sefalosporinler B Metronidazol B Makrolidler B (Klaritromisin C) Linkozamidler B Etambutol B Vankomisin B

Antibiyotikler Sulfonamidler C/D YD hiperbilurubinemi Trimetoprim C Folik asit ↓ NTD Tetrasiklinler D >25 hft süt dişlerinde boyanma/kemiklerde birikme Kloramfenikol C Aminoglikozidler C/D Kinolonlar C Rifampin C İzoniazid C Sipiramisin C toxoplasma gondii, Anne-fetus geçişini azaltmada kullanılır. Penisilin yerine tercih edilmemeli

Antifungallar Amfoterisin B B Klotrimazol B Nistatin B Ketokonazol C Griseofulvin C

Antiviraller Amantadin Ribavirin Yüksek dozlarda hayvanlarda embriyotoksik ve teratojeniktir, Gebelikte güvenilir bir şekilde kullanılmasıyla ilgili veriler kısıtlıdır. Ribavirin Çalışılan tüm hayvan türlerinde oldukça teratojeniktir İnsan maruziyeti nadir olsa da, üreticiler ribavirinin katogori X ve gebelik sırasında kullanımının kontrendike olduğunu düşünmektedir.

Antiviraller Gebelik sırasında HIV infeksiyonları için antiviral ilaç kullanımı artmaktadır. Lamuvidin, nelfinavir, neviparin, stavudin veya zidovudin maruziyetinden sonra doğum defektlerinde anlamlı bir artış görülmediğini bildirmiştir. Efavirenz deneyimi İlk trimesterde maruz kalan 159 insan gebeliği bildirmiş ve ne doğum defekti riskinde, ne de özel bir defekt paterninde risk artışı saptamamıştır. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee (2004)

Analjezikler Morfin vb opioid analjezikler I. trimester C III. trimester D Analjezik-antipiretik Parasetamol B Analjezik-antipiretik-antiinflamatuar (NSAİİ)

Antiemetikler Antihistaminikler Skopolamin C 5-HT3 antagonistleri B Klasik antihistaminikler B/C Sedasyon yapmayanlar B/C Skopolamin C 5-HT3 antagonistleri B Antidopaminerjikler C Metoklopramid B

GİS İlaçları H2 reseptör antagonistleri B Proton pompa inhibitörleri B/C Antasidler, MgSO4 B Mizoprostol X Etkin kotraseptif yöntem ile Laksatif-purgatifler C

Antihipertansifler ACE inhibitörleri D Kalsiyum kanal blokerleri C Kaptopril ve Lizinopril'in de ilişkili olduğu gösterilse de, en sık ilişki kurulan ajan, Enalapril’dir. Kalsiyum kanal blokerleri C (nifedipin) -blokerler I. ve II. trimester B/C III. trimester D a-blokerler C Diüretikler D Klonidin, metildopa, rezerpin C** Vazodilatörler C ACE inhibitörleri 1. Trimesterde Malformasyon bildirilmemiştir 2. trimesterden sonra (FETOPATİ) Renal tubuler disgenezi, Oligohidroamniyos , Pulmoner hipoplazi,Ekstremite kontraktürleri

Diğer KVS İlaçları Digoksin, digitoksin C Ouabain B Antiaritmikler C Nitratlar C Heparinler B Plasentayı geçmezler Oral antikoagülanlar D Warfarin embriyopatisi Statinler X Kolestiramin, kolestipol B

Solunum Sistemi 1. trimesterde salbutomolün teratojenik etkisi gösterilememiştir. Kromolin sodyum İnhaler glukokortikoidler kullanılabilir.

Antimalaryalar Klorokin, Meflokin, Kemoprofilakside ve ilk basamak antimalaryal tedavide Gebelik sırasında kullanım ile konjenital anomali riskinde artış bildirilmemiştir. Meflokin, İkinci veya üçüncü trimesterde asemptomatik malarya tedavisi Ölü doğum riskindeki beş katlık bir artışla ilişkilidir

Antidepresanlar Amitriptilin, nortriptilin D İmipramin, klomipramin, desipramin C Serotonin re-uptake inhibitörleri C / D Maprotilin (nörepinefrin RUI) B Bupropion (dopamin-norepinefrin RUI) B

Psikotroplar Benzodiazepinler D/X Barbituratlar C/D Buspiron (Buspon) B Klasik antipsikotikler C Atipik antipsikotikler (Klozapin) B Lityum D 1/148 Ebstein anomalisi, fetal EKO

Antiepileptikler Fenobarbital-barbituratlar D Fenitoin D (Fetal hidantoin sendromu) Valproik asid D (Fetal valproat sendromu) Karbamazepin D Etosuksimid C

Hormonlar Kortikosteroidler B/C Antitiroidal ilaçlar D Yarık damak OR 3 Antitiroidal ilaçlar D 1.trimester PTU Radyoaktif iyod X 6 ay gebelik Ø Tiroid hormonları A İnsülin B Oral hipoglisemikler C Östrojenler X Progesteronlar D/X Oral kontraseptifler X Androjenler X Antiöstrojenler D Antiprogesteronlar X

A Vitamini İzotretinoin (ROACCUTANE) Kategori X MSS, CVS En sik rastlanan kranyofasyal malformasyonlardir - küçük kulak veya kulak yokluğu - bilateral, fakat sıklıkla asimetriktir. thymus anomalileri (aplazi, hipoplazi ya da malpozisyon) İsotretinoin kullanmış ise 1 ay Acitretin kullanıldıysa 3 yıl gebe kalınmamalı.

FDA Sınıflaması Ne Kadar Güvenilir? Örnek Fenitoin: FDA kategorisi D Birçok çalışmada teratojenik etki gösterilmiş Teratojenik bu etki ?? İlaçtan Hastalıktan Genetik faktörler Multifaktörial

İNSANDA TERATOJEN ETKİ OLASILIĞI YÜKSEK OLAN BİR İLACIN UYGULANMASINDA HEKİMİN UNUTMAMASI GEREKEN !! Bu ilaçlar sadece gebede değil, doğurganlık çağındaki bütün kadınlarda kontrendikedir.

Teratojen İlaç Kullanımı Hangi Koşullarda? Hastanın teratojenitenin bilincinde olması, Gebeliği koruyucu önlemler alınması, Hastanın ilaç kullanımı sırasında olabilecek bir gebeliğin sonuçlarının bilincinde olması, Hastanın önlemlerin gerekliliğini anladığını onaylaması, Tedaviye başlamadan önce negatif gebelik testinin olması durumlarında.

Laktasyonda İlaç Kullanımı Kullanılan ilaç Anne sütünü azaltabilir Bebeğe geçerek etki yapabilir. Anne sütünün pH’sının düşük olması, bazı ilaçların plazmadan daha fazla sütte bulunmasına neden olabilir Büyük moleküllü ilaçlar (insulin, heparin vb.) alveoler asinilere geçemezler.

Laktasyonda İlaç Kullanımı Gebelikte kullanılan bir ilacın, laktasyonda güvenle kullanılacağı anlamı çıkmaz. İntrauterin hayatta, ilacın geçişini plasenta düzenler, maternal böbrek ve karaciğer ile elemine olur. YD’da bebeğin barsaklarından emilir ve kendi organları ile elemine olur (Prematurite !!!) Genel kural olarak YD’da güvenle kullanılan ilaçlar, emzirme dönemide de kullanılabilir.

Laktasyonda İlaç Kullanımı İlaçların YD’a etkilerini belirten kataloglar mevcuttur ve sürekli güncellenir. Laktasyondaki bir kadına ilaç yazılırken, seçilecek ilacın emzirmeyi kestirmeyecek türden olmasına özen gösterilmelidir. Böyle bir durumda, emzirme gerçekleşmeyecekse süt boşa sağılabilir.

Laktasyonda İlaç Kullanımı Emzirmenin devam ettiği durumlarda, ilacın emzirmeden hemen sonra veya bebek gece uyuduğunda alınması, diğer emzirmeye kadar 4 saatlik bir sürecin geçmesi önerilebilir.

Laktasyonda İlaç Kullanımı Karbamazepin, valproik asit, Mg sülfat, Fenobarbütal ve difenilhidantoin; serum seviyeleri kontrol Heparin anne sütüne geçmez, warfarinde çok az geçer. Kaptopril, Ca kanal blk, Digital, diüretikler, Beta blk, anne sütüne geçer ancak yüksek olmayan dozlarda kullanıldığında sorun teşkil etmez Levotiroksin, propiltiourasil güvenle kullanılabilir. İbuprofen, naproksen yan etki bildirilmemiş. Sefalosporin, tetrasiklin, trimetoprim kullanılabilir. Eritromisin, sulfonamid anne sütüne geçer

Teşekkürler