Doğuştan Kalıtsal Metabolik Hastalıklar Prof. Dr. Mustafa Kendirci Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinolojisi ve Metabolizma Bilim Dalı

Genetik Hastalıkların Sınıflandırılması Kromozom hastalıkları Poligenik multifaktöriyel hastalıklar Monogenik hastalıklar Kalıtsal metabolik hastalıklar

Kalıtsal metabolik bozukluğun primer sonuçları 1- Transport defekti. 2- B → C dönüşümünde defekt, 3- Artmış B → D dönüşümü, 4- Apoenzim ve kofaktör etkileşiminde defekt, 5- C’nin eksikliğine bağlı olarak A → B dönüşümünün inhibe edilmesinde azalma, 6- D’nin birikiminin E→ F dönüşümünü sekonder inhibe etmesi 5 Membran - 2 1 A dışarıda A içeride B C Holoenzim 3 4 Apoenzim + kofaktör D E F 6 Kalıtsal metabolik bozukluğun primer sonuçları

Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Fizyopatolojisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Toksik maddelerin birikmesi Ürün yetersizliği

Kimlerde Doğuştan Metabolik Hastalığı Düşünelim? Beslenme öyküsü, Aile hikayesinin olması, Benzer kardeş hikayesi, Kusma , Nedeni bilinmeyen kardeş ölümlerinin olması, Hipotonik/ hipertonik, letarjik bebekler, Konvulsiyon geçirenler,

Kimlerde Doğuştan Metabolik Hastalığı Düşünelim? Uzamış veya açıklanamayan sarılığı olan bebekler, Kilo alamayan, gelişemeyen bebekler, İdrar veya bezlerinde anormal koku hissedilen bebekler, Kataraktı olan bebekler ,

Metabolik Hastalıkların Ortaya Çıkış Şekilleri YD döneminde akut semptom ve bulgularla, Daha geç olarak akut veya tekrarlayan semptomlarla (ataksi, kusma, asidoz, koma), Kronik ilerleyici nörolojik semptomlarla, Bir organa özel devamlı semptom ve bulgularla (kardiomyopati, hepatomegali).

Yenidoğanda Bulgu Veren Kalıtsal Metabolik Hastalıklar İntoksikasyon tipi küçük molekül hastalıkları (Akut- kronik) Ör: Akça ağacı şurubu idrar hastalığı Enerji eksikliği tipi küçük molekül hastalığı (Akut- kronik) Ör: Glikojen depo hastalığı Büyük molekül hastalıkları (kronik) Ör: Mukopolisakkaridoz

Akça ağacı şurubu idrar hastalığı: komada

İntoksikasyon Tipi Küçük Molekül Hastalıkları Aminoasidopatiler Maple şurubu idrar hastalığı, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi Organik asidemiler Piruvik, izovalerik, metilmalonik, propiyonik asidemiler, biyotinidaz eksikliği Üre döngüsü bozuklukları Ornitin transkarbamilaz eks, sitrüllinemi Şeker intoleransı Galaktozemi, fruktoz intoleransı

İntoksikasyon Tipi Küçük Molekül Hastalıkları Klinik bulgular Kusma, dispne, letarji, koma, karaciğer yetersizliği Laboratuvar bulguları Metabolik asidoz, ketoz, hiperamonemi, hipoglisemi / hiperglisemi,

Enerji Eksikliği Tipi Küçük Molekül Hastalıkları Glukoneogenez defektleri G-6-Paz eksikliği, Piruvat kinaz eksikliği, F-1,6-bifosfataz eksikliği, Glikojenoliz defektleri Glikojen Depo Hastalığı tip III, V, VI Glikojenez defektleri Glikojen Depo Hastalığı tip 0, tip IV, Laktik asidemiler Piruvat dehidrogenaz eksikliği, Elektron-transfer zincir hastalığı, Yağ asidi oksidasyon defektleri MCAD, SCAD eksiklikleri

Enerji Eksikliği Tipi Küçük Molekül Hastalıkları Klinik bulgular Hipotoni, myopati / kardiyomyopati, kilo alamama, malformasyonlar, ani bebek ölümü Laboratuar bulguları Hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin eksikliği

Kalıtsal Metabolik Hastalıklarda Yenidoğanlarda Akut Bulgular Santral sinir sistemi Letarji, emmeme, irritabilite, hipertoni, hipotoni, konvulsiyon, koma Gastrointestinal Kilo alamama, kusma, ishal Kardiyovasküler Apne, takipne, solunum sıkıntısı Karaciğer bozuklukları Sarılık, hepatomegali, yaygın damar içi pıhtılaşma

Yenidoğan Döneminde Konvulsiyon ile Seyreden Hastalıklar Pridoksin bağımlılığı (B6 vitaminine cevap verir) Non-ketotik hiperglisinemi (BOS / plazma glisin oranı > 0.08) Sülfit oksidaz eksikliği (ürik asit düşük, idrarda sülfit oksit testi müspet) Peroksizomal hastalıklar (dismorfik bulgular, çok uzun zincirli yağ asitlerinde artma)

Yenidoğan Döneminde Ensefalopatiye Yol Açan Hastalıklar Organik asidemiler (metilmalonik asidemi, propiyonik asidemi, izovalerik asidemi, multipl karboksilaz eksikliği) Üre döngüsü bozuklukları Akça ağacı şurubu idrar hastalığı Nonketotik hiperglisinemi Molipden kofaktör eksikliği

Metabolik Karaciğer Hastalıkları Herediter tirozinemi (alfa-fetoprotein yüksekliği, idrarda süksinil aseton yüksekliği) Klasik Galaktozemi (idrarda indirgen madde, Beutler testi, idrar şeker kromotografisi) Herediter Fruktozemi (idrarda redüktan madde, fruktoz alınma hikayesi, idrarda şeker kromotofrafisi) Alfa1-antitripsin eksikliği (protein elektroforezi) Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin düzeyelerinde artma)

Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında Basit İdrar Testleri Renk: siyah (alkaptonüri), kırmızı (porfiri, hemoglobinüri, myoglobinüri) FeCl3 testi: Fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin, aspirin. Keton: Akça ağacı şurubu idrar hastalığı, organik asidemi, glikojen depo hastalığı Redüktan madde: Galaktozemi, fruktoz intoleransı

NaOH testi

Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında Basit İdrar Testleri Koku: Fenilketonüri (küf, fare sidiği) Akça ağacı şurubu idrar hastalığı (akça ağacı şurubu, çemen, yanmış şeker) Herediter tirozinemi (lahana) İzovalerik asidemi (terlemiş ayak) Glutariek asidüri tip II (terlemiş ayak) Multipl karboksilaz eksikliği (kedi sidiği)

Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında Basit İdrar Testleri Ketoasitler: Dinitrofenilhidratzin testi, Sülfitler: Siyanid nitroprussid testi Tirozin ve fenolik asitler: Millon testi Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler: P-nitroanilin testi Heparan ve dermatan sülfat: Toludin mavisi testi pH, sediment:

Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında Basit Kan Testleri Kan şekeri, Kan gazları, Elekrolitler, Asetoasetik asit/ beta-hidroksi butirik asitler Laktik asit/ piruvik asit Amonyak Ürik asit

Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında İleri Testler Aminoasit kromotografisi (kan, idrar) Şeker kromotografisi (kan idrar) Mukopolisakkarit elektroforezi (idrar) Aminoasit miktar tayini (kan, idrar, BOS) Gas kromatografisi-Kütle Spektrometrisi (idrar organik asit analizi) Tandem (ardışık) Kütle Spektrometrisi (aminoasitler, organik asitler, açilkarnitinler)

Aminoasit kağıt kromotografisi

Şeker kağıt kromotografisi

Kalıtsal Metabolik Hastalıkların Tanısında İleri Testler Karnitin profili (plazma, idrar, total/serbest) Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest yağ asitleri, Orotik asit (idrar) Galaktoz-1- fosfat uridil transferaz (Beutler testi) Enzim çalışmaları DNA çalışmaları

Tedavinin Esasları 1- Sıvı ve elektrolit tedavisi: Glukoz ve NaCl’ lü mayiler 2- Metabolik asidozun düzeltilmesi: Na bikarbonat verilmesi 3- Toksik bileşiklerin mekanik uzaklaştırılması : Kan değişimi, periton diyalizi,hemodiyaliz 4- Toksik metabolitlerin ilaçla azaltılması: karnitin, Na benzoat, Na fenilasetat ile toksik ürünlerin kısmen yada tamamen detoksifiye edilmesi esasına dayanır.

Tedavinin Esasları 5- Diyet tedavisi: Toksik belirtilere neden olan besin ögesinin diyetten uzaklaştırılmasına dayanır. Proteinin kısıtlanması, galaktoz veya fruktoz verilmemesi 6- Eksik ürünün verilmesi, Fruktoz-1,6 difosfataz eksikliğinde glukozlu mayilerin verilmesi gibi.

Tedavinin Esasları 7- Megavitamin tedavisi. Vitaminler koenzim olarak birçok enzimin aktivitesini sağlar. 8- Enzim tedavisi: Gaucher, Fabry, MPS tip I, II, VI, Pompe hastalığı 9- Organ transplantasyonu, KC, böbrek 10- Kemik iliği nakli. Talasemiler, Gaucher hastalığı. 11- Gen tedavisi: Rekombinan DNA ve moleküler klonlama teknikleri doğuştan metabolik hastalıkların tedavisinde yeni ufuklar açmıştır.

Megavitamin Tedavisi Tiamin: günde 100 mg (Akça ağacı şurubu idrar hastalığı) Riboflavin: günde 10 mg (glutarik asidüri tip II, piruvik asidemiler) B6 vitamini: günde 50-100 mg (homosistinüri, B6 bağımlılığı) B12 vitamini: günde 1 mg (metil malonik asidüri) Biyotin: günde 10 mg (İzovalerik asidemi, propiyonik asidemi, biyotinidaz eksikliği) C vitamini: günde 100-500 mg (yeni doğanın geçici tirozinemisi)