Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya PKOS fizyopatolojisi ve Ovulasyon indüksiyonu uygulamaları Üreme Tıbbı Derneği Kurs-2/Antalya Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı

PKOS Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 Tanı kriterleri: I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 % 4-7 reprodüktif yaş % 16-25 normal popülasyon

Anovulasyon Mekanizmaları Obezite (Android tip(santral) obezite, bel-kalça oranı(WHR)>0.72) Insülin rezistansı (HOMA index>2.1) (Homeostasis model assesment (HOMA) = fasting glucose (mg/dL) x fasting insulin (U/ml) x 0.055/22.5 ) Gonadotropin salınımındaki dengesizlik (LH/FSH>2) Hiperandrojenemi (FAI>12) (Free androgen index (FAI) (%)=testosterone (ng/mL) x 3.47 x 100/SHBG (nmol/L). İnhibin B, IGF protein sistemi ve AMH salınımındaki anormallikler

Anovulasyon Mekanizmaları LH Sensitivite Rölatif FSH yetmezliği Artmış LH Artmış İnsülin Artmış androjen İnhibin B, IGF, AMH’daki değişiklikler Normal follikülogenesis 9.5mm Primordial Follikül Preantral Follikül Antral follikül Preovulatuar Follikül LH a Erken Sensitivite 8 mm Follikül Gelişiminde Arrest ( ) Artmış LH Artmış Androjen İNSULİN Franks S, 2005

Anovulasyon mekanizmaları LH /FSH . . GnRH pulse frekansı LH pulse frekansı FSH pulse frekansı değişmez Hipofizer GnRH sensitivitesinde artış (Franks, 2005)

Obezite Obesity Insulin SHBG Free testosterone

Ovary İnsulin rezistansı ? Insulin resistance Compensatory Hyperinsulinemia ? Ovary Cause-and-effect relationship Androgens Serum insulin

Insulin resistance Hyperinsulinemia PKOS Non-obese Obese Insulin resistance Hyperinsulinemia LH LH and IGF-I effect on theca cells IGFBP-I IGF-I Cytochrome p-450c 17-alpha activity SHBG Androgen secretion

PKOS/persiste anovulasyon tedavisinde amaçlar 1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak 2.Endometriumu karşılanmamış estrojenden korumak 3.Normal vücut ağırlığını sağlamak 4.Kardiovasküler hst. riskini azaltmak 5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak 6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek

TEDAVİ MODALİTELERİ 1. Non - IVF 2. IVF 3. İnsülin sensitize edici ajanların tedavideki yeri

2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; 1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOS 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOD Fertil Steril 2008

PKOS/Ovulasyon İndüksiyonu Diet Klomifen Sitrat Aromataz İnhibitörleri Gonadotropinler Cerrahi ovulasyon indüksiyonu Metformin (glukoz intoleransı olanlarda adjuvan terapi olarak)

PKOS / Obezite Diet Düşük kalorili diet ile kilo kaybı Açlık insülin seviyelerinde  SHBG  Androjen seviyesinde  17 hidroksiprogesteron seviyesinde  Clark 1995

Ovulasyon indüksiyonu Obezite BMI > 35  gebelik oranı % 30 Obezite  gonadotrophin rezistansı  gonadotrophin tüketim  Spontan abortus  oosit recovery zorlaşabilir Wang et al.,2000 Fedorcsak et al.,2001

Ovulasyon indüksiyonu First-line tedavi: Klomifen Sitrat (CC) Aromataz inh

Klomifen Sitrat (CC) Menstrüasyonun 5. ve 10. günleri arası, 50-250 mg/gün (po) Midfolliküler LH ölçümü (D8±1); >10IU/I ise; Azalmış başarı şansı Artmış gebelik kaybı oranı

Ovulasyon indüksiyonu First line tedavi klomifen sitrat (CC) PKOS hastalarının % 20 si CC-dirençli. Dor et al.,1990 Homburg et al.,1993 Palomba et al.,2005

Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon ~%73 Gebelik %36 Aradaki farklılık nereden kaynaklanıyor???

Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon başarısızlığı ??? Klomifen rezistansına neden olan faktörler; Obezite Hiperandrojenemi Hiperinsülinemi Imani, 1999

Aromataz İnhibitörleri Aromatazın inhibisyonu ile hipotalamo-pituiter aksın estrojen (-) feedback etkisinden yararlanılarak gonadotropin sekresyonunun artışı ve ovaryan folikül gelişiminin uyarılması gerçekleşir Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün verilen PCOS olgularında %75 ovulasyon ve %25 gebelik sağlanmıştır. Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazladır Mohamed F.M.Mitwaly 2001

Aromataz İnhibitörleri Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve %25 gebelik (+).. Endometrial kalınlık 10mm’nin üzerinde. Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazla.. Mitwaly MGM, 2001

Aromataz İnhibitörleri 44 PCOS-infertil gruba (Rotterdam Kriterlerine göre) 2,5mg letrozole 3.-7.günler arasında verilmiştir Elnashar A, 2006

Aromataz İnhibitörleri Folikül çapı >18mm, 10.000 IU hCG sonrası koitus önerilmiş.. Ovulasyon oranı %54, klinik gebelik oranı %25 bulunmuş, servikal mukus ve endometrial kalınlık tüm olgularda istenilen düzeye ulaşmış, çoğul gebelik gözlenmemiştir. Elnashar A, 2006

Aromataz İnhibitörleri CC dirençli PCOS, %50-60 oranında letrozole cevap verebilmektedir Tek folikül elde edilmesi,endometrium kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması avantajlarıdır.

letrozole CC Gebelik oranı 10 (%34.5) 5 (%16.6) Miad gebelik 10 (%34.5) 3 (%10) Sonuç: Miad gebelik oranı letrozole grubunda daha yüksek. Palomba, 2006

Aromataz/Klomifen Siklus başına gebelik oranlarında fark yok (%15.1-%17.4) Aromataz inhibitörlerinin avantajı yok Badawy, 2007

PKOS/ovulasyon indüksiyonu GONADOTROPİN TEDAVİ PROTOKOLLERİ Konvansiyonel Kronik low-dose step up Low-dose step down

Gonadotropin tedavisi Hasta kliniği iyice anlaşılmalı Hastaya tedavi iyice anlatılmalı Mümkün olan dozun en düşüğü tercih edilmeli

PCOS hastalarının bazal araştırmaları yapıldıktan sonraki aşamada uygulanacak ovulasyon indüksiyonlarının hastaya özgü olabileceği unutulmamalılıdır.

Konvensiyonel Protokol 150 225 300 süre(gün) FSH(IU/gün) 5-7 10-14 15-22 Konvansiyonel protokol Başlangıç günlük doz 50-150 IU FSH Her 5-7 günde bir FSH dozu arttırılır

Step-down protokol 1.5-2.5 1-2 0.5-1.5 süre(g) FSH(amp/g) 7 14 21

Low dose protokol Süre(gün) 52.5- 75 112.5 150 187.5 FSH(IU/gün) 14 21 28 35

Kronik low-dose step up WHO grup II hCG 5000-10000IU FSH eşik FSH doz FSH Penceresi FSH penceresi Foliküler gelişim

Low-dose step down WHO grup II FSH eşik FSH penceresi hCG 5000-10000IU FSH eşik FSH Penceresi FSH penceresi Foliküler gelişim

Neden Low Dose? Daha ekonomik Hastanın daha ilk siklus tedavisinde değerlendirilmesini sağlar OHSS (nadir fakat sıkıntılı) Multifoliküler gelişim (gözardı edilebilir)

Kronik low-dose step up PKOS da kronik low-dose gonadotropin rejiminin kullanılması, OHSS gibi çok sıkıntılı bir komplikasyonu engellediği gibi aynı zamanda multipl gebelik oranlarında azalma sağlanmıştır Homburg and Insler, 2002

Kronik low-dose step up En önemli avantajı Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69) Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45) Multipl gebelik oranı ~ % 6 OHSS % 0.14 Homburg and Howles,1999 Balasch, 2001

PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG ile rec FSH arasında fark varmıdır?

PKOS’da highly prufied menotrophin(HP-HMG)/recFSH 91 hastaya–HP-HMG 93 hastaya-RecFSH H-HMG RecFSH Ovulasyon oranı %85.7 %85.5 OHSS %2.2 %9.8 Tek canlı doğum %13 %14 Platteau, 2006

PKOS’lu hastalarda ovulasyon indüksiyonu uygulamalarında HP-HMG ile rec FSH arasında fark varmıdır? Sonuç: PKOS’lu hastalarda HP-HMG grubunda ovulasyon ve tek canlı doğum oranları recFSH ile benzerdir. Platteau, 2006

Klinik gebelik, devam eden gebelik, ovulasyon, abortus, çoğul gebelik ve siklus iptal oranları arasında iki grup arasında fark yok Human Reproduction, 2003

Uriner /rec FSH RecFSH grubunda üriner gonadotropinler ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik ve daha kısa stimulasyon süresi saptanmış. Silverberg K, Daya S, 2002

Uriner /rec FSH RecFSH grubunda üriner gonadotropinler ile kıyaslandığında daha fazla klinik gebelik Daya S, 2000

PCOS/IVF

PKOS’da IVF endikasyonları Gebelik ile sonuçlanmayan Oİ uygulamaları Tubal patolojiler Evre 3-4 endometriozis PGD Male faktör İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir Anovulasyon IVF için bir endikasyon değildir. PCOS’lu hastalarının kabul edilebilir tedavisi öncelikle ovulasyon indüksiyonudur. Ovulasyon indüksiyonun en önemli komplikasyonu gonadotropin kullanıldığında %10’luk çoğul gebelik oranıdır.Bu nedenle belkide sorgulanması gereken konu gonadotropin kullanımıdır.

Kilo verdirilmesi, anti-estrogen tedaviler (CC ve aromataz inh), exogen gonadotropin ile ovulasyon indüksiyonunda başarı elde edilememişse IVF’e geçilebilir. IVF yapılmışsa çoğul gebelikten korunmak için tek embryo transferi yapılmalıdır.

PKOS-IVF’de sonucu olumsuz etkilediği düşünülen faktörler Artmış LH düzeyleri Obeziteye bağlı siklus iptal oranları Oositlerde “growth differantiation factor-9 (GDF-9) ve BMP-15’in abnormal ekspresyonu OHSS Yüksek estradiol düzeyleri Heijnen, 2006 Mulders, 2003

PKOS ART protokoller CC+hMG+Antagonist (soft) Long luteal analog Dual supresyon (OK + long) Antagonist OK + Antagonist

Soft protokol uygulamaları CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu-PKOS- Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta. CC 100 mg/gün (2-7/g). hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist Pik serum estradiol, coasting ihtiyacı ve süresi, OHSS sıklığı karşılaştırılmış. CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda OHSS sıklığı ve coasting ihtiyacı daha düşük saptanmış Yorum: High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin, 2007

PKOS/Long luteal agonist çalışmalar Dor, 1990 Urman, 1992 Homburg, 1993a Kodama, 1995 Hardy, 1995 Sengoku, 1997 Doldi, 1999 Mulders, 2003 Urman, 2004

Long protokol sonuçları Gebelik oranları kontrol grubu ile aynı Embryo transfer iptalleri PCOS’ta yüksek (%22 & %8) “Complet fertilization failure” oranları PCOS’ta yüksek (%18 & %5)

PKOS/Antagonist çalışmalar Hwang, 2004 Bahçeci, 2005 Ashrafi, 2004 Kim, 2004 Ragni, 2006 Doldi, 2006

PKOS/Antagonist sonuçlar Antagonist grupta stimulasyon süresi daha kısa. Gonadotropin miktarı daha düşük. Antagonist ve agonist gruplar arasında klinik gebelik açısından fark yok. OHSS sıklığı benzer. Griesenger, 2006 (meta-analysis)

PCOS/Antagonist sonuçlar Antagonist sikluslarda OHSS riski olan hastalarda agonist trigger uygulanabilme şansı var. Griesenger, 2007 Engmann, 2006

OK+Antagonist/Agonist 52 PCOS. Randomize, prospektif çalışma. Diane-35/cetrorelix protokol (26) GnRH agonist long protokol (25) Hwang et al.,2004

PCOS/OK+Antagonist Diane + antagonist Agonist HMG amp. 21.6  6.3 25.9  7.2 Stim.süresi(hMG) 9.9  2.1 10.8  2.2 E2/HCG 2159  690 2633  775 Oosit sayısı 16.3  6.4 17.6  5.9 Fert. oranı% 68.7 69.8 İmp. rate% 18 17.7 Gebelik oranı% 37 34.5 Abortus 10 20 OHSS 8 8.3 Hwang et al.,Hum Reprod, 2004

OK+Antagonist/Agonist İki protokol arasında klinik gebelik sonuçları açısından fark yok. Diane/cetrorelix protokolde stimulasyon süresi daha kısa, gonadotropin miktarı daha düşük ve estradiol düzeyleri daha düşük olarak saptanmıştır. OK+Antagonist protokol, PCOS IVF sikluslarında GnRH agonist kadar hipofizer supresyon sağlamaktadır. Hwang et al., 2004

PCOS/Antagonist Antagonist protokolde stimulasyon süresi daha kısa, gonadotropin miktarı daha düşük ve estradiol düzeyleri daha düşük olarak saptanmıştır. Hwang et al., 2004

OBEZİTE-IR-PCOS-IVF

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Ovulasyon oranı düşük BMI>35  Gebelik oranı %35 Multifoliküler gelişim düşük Siklus iptali yüksek Gonadotropin rezistansı (+) Gonadotropin ihtiyacı fazla Oosit-pickup zor Abortus oranı yüksek Mulders et al.,2003

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Obez olgularda artmış intrafoliküler leptin düzeyleri gonadotropin rezistansına yol açmaktadır. Obezite, insülin rezistansından bağımsız olarak IVF sonuçlarını olumsuz etkileyebilir. Agarwal et al.,1999 Fedorcsak et al.,2000c

PCOS/OBEZ IVF SİKLUSLARINDA Hiperinsülinemi vücut ağırlığından bağımsız olarak gonadotropin rezistansına neden olabilmektedir. Hiperinsülinemi olanlarda, fertilizasyon ve implantasyon oranları düşüktür. Hiperinsülinemi olanlarda, lutenize granuloza hücreleri in-vitro daha az progesteron salgılamaktadır. Rice, 2005

İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi PCOS’lu kadınlarda metformin açlık insulin seviyelerini düşürmektedir. Ancak BMI ve/veya bel-kalça oranında değişikliğe yolaçmamaktadır. PCOS’lu hastaların bir kısmında oligomenorede düzelme görülmesine rağmen anovulasyon, menoraji ve endometrial hiperplazi riskinde bir değişiklik görülmemektedir. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi Ovulasyonda, diyet ve egzersizin sağladığı yarar metformin ve placebo ilekarşılaştırıldığında fark görülmemiştir. Metformin, obez ya da non-obez sadece glukoz intoleransı olan gruba kullanılmalıdır. Thessaloniki Concensus Fertil Steril 2008

İnsulin sensitize ajanlar – PKOS İlişkisi İki randomize kontrollü çalışmada metforminin hem obez hem de normal kilolu PCOS’lu kadınlarda canlı doğum oranını CC ile karşılaştırıldığında BMI>35 olan CC-dirençli olgular dışında arttırmadığı gösterilmiştir. Legro, 2007 Moll, 2006

Metformin co-treatment Meta-analiz / IVF sonuçları Human reproduction, 2006

Metanaliz-Metformin Meta-analiz sonuçlarına göre, metformin PCOS-Oİ’de ovulasyon ve gebelik sonuçlarını olumlu yönde etkilememektedir. Ancak PCOS-IVF’de metformin konusunda henüz konsensus yoktur.Bir çalışmada gebelik sonuçlarını olumlu yönde etkilediği bildirilmiştir(Tang et al.2005).

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG (LOD)-IVF

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Ovarian drilling yapılmış 15 hastanın 22 siklusu (Grup A), drilling yapılmamış 16 hastanın 24 siklusuyla (Grup B) karşılaştırılmış. Oosit sayılarında bir fark yokken, transfer edilen embryo sayıları grup B de daha yüksek bulunmuş. Grup B de klinik gebelik oranı/ET daha yüksek (%63.2 & %41.2) ancak abortus oranları da yüksek (%66.7 & %28.6) bulunmuş. Tozer te al.,2001

Ongoing gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B, p>0.05) LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG -IVF Ongoing gebelik oranları/ET (%29.4 Grup A & %10.5 Grup B, p>0.05) OHSS oranları Grup B de daha yüksek (%4.2 & %0, p>0.05) Tozer et al.,2001

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG-IVF LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS riski azalmakta, foliküllerde daha düzenli gelişim, düşük estradiol konsantrasyonları ve daha az sayıda siklus iptali izlenmektedir. Tozer et al.,2001

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG Sonuç: Drillingin olumsuz bir etkisi yok. OHSS yi önlemede ve ongoing gebelik oranlarını arttırmada etkili olabilir. Colacurci et al.,1997 Rimington et al.,1997 Tozer te al.,2001

Sonuçlar PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı hastanın kilosunun azaltılması ve hayat stilinde değişiklik yapmaktır.  Medikal tedavinin ilk basamağı CC.

Sonuçlar  İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır. Low dose step -up gonadotropin rejimleri konvensiyonel step -up ve step down rejimlerine tercih edilmelidir.  4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap alınamadıysa tedavinin devamında IVF tekniklerine geçilmelidir.

Sonuçlar IVF endikasyonu konurken hastanın yaşı, başarısız ovulasyon indüksiyonu, başarısız IUI uygulamaları gözönünde bulundurulmalıdır. Meta-analiz sonuçlarına göre ovulasyon indüksiyonunda metformin kullanımı efektif görünmemektedir. Ancak PCOS-IVF’de devam eden gebelik oranları ve OHSS’yi olumlu etkilediğini öne süren çalışmalar vardır. Antagonist protokoller, agonist protokoller kadar efektif görünmektedir. Laparoskopi gerektiren ek patoloji varlığında, LOD düşünülebilir. Önceki siklusta OHSS gelişmiş olgularda pre-IVF drillingin faydalı olabileceği öne sürülmektedir..