Yaşlılarda Rezistan Hipertansiyon Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Nefroloji B.D.

Rezistan Hipertansiyon Tanım Prevalans Nedenleri Psödorezistans Yaklaşımlar Olgu örneği

Yaş Gruplarında İzole Sistolik Hipertansiyon Prevalansı İzole sistolik hipertansiyon prevalansı yaşla birlikte artış göstermektedir. Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği

Geriatrik Yaş Grubunda Hipertansiyon Prevalansı Türk Hipertansiyon ve Böbrek Hastalıkları Derneği

Yaş Gruplarında Hipertansiyon Prevalansı Yaşla beraber hipertansiyon prevalansında önemli bir artış olmaktadır. Türk Hipertansiyon Böbrek Hastalıkları Derneği Hipertansiyon Prevalans Çalışması

Tanım İdeal olarak 3 ilaçtan birisi diüretik olmalıdır Farklı sınıflardan 3 antihipertansif ilacın kullanımına rağmen kan basıncının hedef düzeyin üstünde kalması olarak tanımlanır İdeal olarak 3 ilaçtan birisi diüretik olmalıdır Tüm ilaçlar optimal dozlarda uygulanmalıdır 4 veya daha fazla ilaçla kontrol altında kan basıncına sahip hastalar da rezistan hipertansiyon olarak adlandırılır Hypertension, 2008

Prevalans Sıklığı tam olarak bilinmemektedir Ancak nadir değildir NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) katılımcılarında yaşla kan basıncı ilişkisi şekildeki gibidir Arch Intern Med 2001

Prevalans NHANES III kan basıncı yüksekliği nedeni ile tedavi gören hastaların %53 <140/90 mmHg Framingham Heart Çalışmasında kan basıncı tedavisi uygulanan hastaların sadece %48’inde kan basıncı < 140/90 mmHg Yaşı 75 üzeri hastalarda %40 kan basıncı kontrol oranı mevcut JNC 7 Diabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kan basıncı hedefini < 130/80 mmHg olarak açıklaması kan basıncı kontrol altında olmayan hasta oranlarını artıracaktır NHANES grubunda KBH olanlarda %37 DM olanlarda %25 kontrol oranı var

Prevalans Rezistan hipertansiyon kontrolsüz hipertansiyonlar karıştırılmamalı ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) - >33.000 hasta, %47 Kadın, %35 AA, %19 Hispanic, %36 Diabetes - 5 yıllık takip - Ortalama 2 ilaca rağmen %34 hasta kontrolsüz hipertansiyon - Çalışma sonunda %27 hasta 3 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanıyor - %49 hasta 1 veya 2 ilaç ile kan basıncı kontrol altında - %50 hasta 3 veya daha fazla ilaç gereksinimi var - Çalışmada 2 ilaç ile kan basıncı >160/100 mmHg ise çalışma dışı bırakılmış JAMA, 2002

Antihipertansif ve lipid düşürücü ilaçlarla tedavi başarısı düşüktür TÜRK HİPERTANSIYON PREVALANS ÇALIŞMASI, 20031 Lipid düşürücü NHANES, 1999-20002 70 %59 60 50 % 40 %35 %31 30 20 %12 10 %8 %5 Farkında Tedavi altında İlaçla hedef değerde Farkında Tedavi altında İlaçla hedef değerde 1. Altun B, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Turkey (the PatenT study) in 2003. Journal of Hypertension 2005, 23:1817–1823. 2. Ford ES, et al. Serum total cholesterol concentrations and awareness, treatment, and control of hypercholesterolemia among US adults. Circulation. 2003;107:2185-2189.

Prognoz Spesifik olarak rezistan hipertansiyon ile kan basıncı daha kolay kontrol edilebilen hastaların karşılaştırılması yapılmamıştır Daha uzun süreli hipertansiyon geçmişi Daha uzun kontrolsüz kan basıncı Daha uyumsuz hasta profili Daha yüksek ko-morbid faktörler Daha kötü sonuçlar Başarılı tedavi ile risk azalması çok belirgin Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents Diastolik KB 115-127 arasında olgulara 18 ay 3’lü antihipertansif ile plasebo grubuna göre kardiyovasküler olaylarda %96 azalma saptanmış JAMA 1967

Kan Basıncı Kontrolü ?

ALLHATT çalışmasında %67 sistolik KB < 140 mmHg %92 diastolik KB < 90 mmHg

Rezistan Hipertansiyon Nedenler Hypertension, 2000

Rezistan Hipertansiyon Nedenler ALLHATT çalışmasında - İleri yaş - Yüksek bazal sistolik KB - Sol ventrikül hipertrofisi - Obezite - Serum kreatinin > 1.5 mg/dl - Diabetes Mellitus Cushman WC, J Clin Hypertens 2002

Sıklık Net olarak rezistan hipertansiyon sıklığını ileri yaş grubunda tanımlayan spesifik bir çalışma olmasa da sanılandan daha fazla olduğu bir gerçektir. Yaşlanan ve KBH sıklığı artan bir toplumda daha da yaygın görüleceğini öngörmek yanlış olmayacaktır

Rezistan Hipertansiyon Genetik Nedenler Genetik çalışmalar çok azdır Finlandiyadan yapılan bir çalışmada 347 rezistan hipertansif hastada - Epitelyal Na kanallarında mutasyon (2 beta ENaC ve gama ENaC) ile rezistan hipertansiyon arasında bir ilişki olduğunu ortaya koymuş - Bu gen varyantları ile artmış idrar K kaybı saptanmıştır CYP3A5 enzim ( 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase) allel farklılıkları ile rezistan hipertansiyon ilişkisi tanımlanmış

Pseudorezistans Yanlış kan basıncı ölçüm tekniği Hastanın ilacı kullanmaması Beyaz gömlek etkisi

Hekimin hastanın tedaviye uyumu üzerindeki etkisi Hastanın yaşam tarzıyla uyumlu olmayan tedavi değişiklikleri yapılması Eğitim/danışmanlık hizmeti verilmemesi Yetersiz takip Grady KL, et al. Association Professionals From the Cardiovascular Nursing Council of the American Heart Team Management of Patients With Heart Failure : A Statement for Healthcare. Circulation. 2000;102:2443-56.

Hastayla ilişkili faktörler AHA Bilimsel Sunumu’nda hastalarla ilişkili yetersiz uyumun aşağıdaki faktörlere bağlı olduğu bildirilmiştir Birden fazla ilaç kullanımı Yetersiz motivasyon Bilgi eksikliği Fiziksel/kognitif sınırlılıklar Yetersiz aile/hasta yakını desteği Maddi kaygılar Grady KL, et al. Association Professionals From the Cardiovascular Nursing Council of the American Heart Team Management of Patients With Heart Failure : A Statement for Healthcare. Circulation. 2000;102:2443-56.

Tedaviye uyumsuzluk nedenleri (hastalar) Sadece unutma %55 Her zaman gerekli olduğunu düşünmüyor %14 İlaç almaktan nefret ediyor %7 Bağımlı olmaktan hoşlanmıyor %7 İlaçlar yan etkiye yol açıyor %6 İlaçların işe yaradığını düşünmüyor %3 Çok pahalı %2 Ne alması gerektiğinin söylenmesinden hoşlanmıyor %1 Uzun süreli ilaç sağlanması %1 Diğer %4 Metropolitan New York bölgesi eczanelerinde yürütülen prospektif, açık, görüşmeye dayalı çalışma (N=821). Cheng JWM et al. Patient-reported adherence to guidelines of the Sixth Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Pharmacotherapy. 2001;21:828-841.

İlaç Sayısı Arttıkça Eşzamanlı Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedaviye Uyum Azalmaktadır. %58.8 %48.6 %42.0 %32.7 %28.3 %24.5 10 20 30 40 50 60 70 10 9 8 2 1 Ek ilaç sayısı Medyan PDC* Artan hap yükünün uyum üzerindeki en fazla etkisi en az sayıda ilaç almakta olan hastalarda görülmektedir *Antihipertansif ve lipid düşürücü ilaçlarla eşzamanlı tedavinin birinci yılı için hesaplanmıştır. Her iki sınıf için PDC %80 olduğunda hasta uyumlu kabul edilmiştir. PDC= Antihipertansif ve lipid düşürücü ilaçlar tarafından kapsanan günlerin oranı (proportion of days covered). Benner JS et al. Patients’ pill burden predicts adherence to antihypertensive and lipid-lowering therapy. JACC 2006 (Feb 21); Abstract 834-6: 263A. Reference 1. Benner JS, Petrilla AA, Schwartz S, et al. Patients’ pill burden predicts adherence to antihypertensive and lipid lowering therapy [abstract]. ACC 2006.

Kardiyovasküler hastalıkları %80’den fazla azaltabilecek bir strateji: POLYPILL1,2 Günde tek doz uygulanan bir Polypill ile iskemik kalp hastalığı ve inmede %80’in üzerinde azalma sağlanabilir.1,2 Antihipertansif tedavi Statin Düşük doz aspirin Folik asit *Polypill: Farklı hedeflere yönelik birden çok ilacı kombine olarak içeren hap; çoklu hap. 1. Wald NJ, Law MR. Polypill for cardiovascular disease prevention.BMJ 2003;326;1419-23. 2. Narayan KMV. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%.Clinical Diabetes 2004;22(4):157-158.

Yaşam Tarzı Obezite Yüksek diyet tuz alımı Alkol

Tuz Alımı

Yaklaşık 20 Randomize Çalışma; 14 cross-over, 6 paralel dizayn Ortalama yaş 50 4 hafta-1 yıl takip, (median 5 hafta) Ortalama kan basıncı genel diyette 149/94 mmHg Ortalama 24 saat idrar tuz atılımı 162 mmol (9.5 gr/gün tuz) Azaltılmış tuz alımı 87 mmol (5.1 gr/gün tuz)

Kan Basıncı Kontrolünü Bozan İlaçlar Non-narkotik analjezikler Nonsteroid antiinflamatuar ajanlar, aspirin Selektif COX-2 inhibitörleri Sempatomimetik ajanlar (Dekonjestanlar, kokain) Stimulanlar (Metilfenidat, amfetamin, modafinil) Oral kontraseptifler Glukokortikoidler Siklosporin, takrolimus Doğal licorice Herbal bileşikler (ephedra, ma huang)

Sekonder Nedenler Daha Sık Görülen Nedenler Obstrüktif sleep apne Renal parenkimal hastalık Primer aldosteronizm Renal arter stenozu Daha Nadir Nedenler Feokromositoma Cushing hastalığı Aort kuarktasyonu İntrakranial tümörler

Sleep Apne Rezistan hipertansiyon olgularında oldukça yaygındır Erkeklerde daha sıktır (%22 vs %9) 41 rezistan hipertansif bireylerde yapılan bir çalışmada - %83 olguda şüphelenilmeyen OSA tanısı konulmuş - (Apne/hipopne indeksi > 10 /saat) - Sempatik sinir sistemi aktivitesinde artış - NO düzeyinde azalma - ROS de artma

Sleep Apne

OSA-Obezite-HT

Primer Aldosteronizm Açıklanamayan “spontan” veya diüretik ile indüklenmiş hipokalemili hastalar Rezistan hipertansiyonlu hastalar örneğin diüretik de içeren üçlü hipertansif tedavisi almasına karşın hala hipertansif olan hastalar Genç yaşta hipertansiyon veya inme geçirmiş hastalar (örneğin <50 yaş) Tesadüfen ortaya çıkarılmış belirgin olarak non-fonksiyone adrenal kitlesi olanlar (“insidentaloma”) Sol ventrikül hipertrofili ve/veya atrial fibrilasyonlu ve/veya rekürren pulmoner ödemli hastalar

PRİMER ALDOSTERONİZM İÇİN ARAŞTIR Ne zaman primer aldosteronizm için test yapılmalı: Hipertansiyon ve hipokalemi Rezistan hipertansiyon Adrenal insidentaloma ve hipertansiyon Genç yaşta (<20 yaş) başlayan hipertansiyon Şiddetli hipertansiyon (sistolik  160 mmHg veya diyastolik  100 mmHg) Sekonder hipertansiyon düşünülüyorsa Oturur pozisyonda mobil hastadan alınan sabah kan örneği Plazma aldosteron konsantrasyonu (PAC) Plazma renin aktivitesi (PRA veya PRC) PAC ( 416 pmol/L;  15 ng/dl)  PRA (<1 ng/ml/saat) veya  PRC (<testin saptayabileceği alt limitten düşük) ve PAC/PRA oranı  555 pmol/L per ng/ml/saat ( 20 ng/dl per ng/ml/saat) PRİMER ALDOSTERONİZM İÇİN ARAŞTIR Young WF, Primer aldosteronizm: renaissance of a syndrome, Clin Endocrinology, 2007

ve Primer aldosteronizm HİPERTANSİYON ve HİPOKALEMİ PRA - PAC Yüksek PRA Yüksek PAC PAC-PRA oranı 10 Düşük PRA Yüksek PAC PAC-PRA oranı 20 ve PAC  15 ng/dl Düşük PRA Düşük PAC KAH Eksojen mineralokortikoid DOC-salgılayan tümör Cushing sendromu 11-beta-HSD eksikliği Aldosteron metabolizması bozukluğu Liddle sendromu Sekonder hiperaldosteronizm Renovasküler hipertansiyon Diüretik kullanımı Renin salgılayan tümör Malign hipertansiyon Aort koarktasyonu Primer aldosteronizm

Pozitif olgu-bulma testi PAC:PRA >20ng/dl per ng/ml/saat (555pmol/L per ng/ml/saat) PAC 15ng/dL (416pmol/L) Kanıtlayıcı testler Sodyum yüklemesi (oral, intravenöz veya fludrokortizon) Adrenal BT Unilateral nodül Normal, multinodüler, uni veya bilateral büyüme Hasta 40 yaşında VE nodül 1 cm nodül 10 HU ise Nodül < 1cm Hasta cerrahi istemiyor ya da cerrahiye uygun değilse AVS gerekmez Adrenal venöz örnekleme Lateralizasyon var Lateralizasyon yok Cerrahi Mineralokortikoid reseptör antagonisti

PAPY çalışmasında yer alıp tanı konan hastaların demografik özellikleri (n=1125) Değişken PA (n=126) Non-PA (n=999) p değeri Cinsiyet (erkek/kadın), % (range) 74/52 (59:41) 560/439 (56:44) Yaş (yıl) 49,7  12,2 45,9  12,0 0,03 Vücut kitle indeksi 27,4  4,5 26,9  4,6 NS Sistolik KB (mmHg) 155  19 147  17 0,0001 Diastolik KB (mmHg) 98  11 95  10 Nabız (atım/dakika) 72  9 72  10 Serum K (mmol/L) 3,6 (2,2-4,7) 4,0 (2,6-5,5) Serum Na (mmol/L) 141 (134-150) 141 (130-152) İdrar K (mmol/24 saat) 59 (13-162) 61 (12-367) İdrar Na (mmol/24 saat) 137 (16-412) 160 (15-826) 0,02 Glomerül filtrasyon hızı ml/dk) 84  17 86  20 sPRA (ng/ml/saat) 0,62 (0,02-0,96) 1,66 (0,2-43,5) sAldosteron (pg/ml) 297 (170-2,260) 116 (10-248) sKortizol (ng/ml) 135 (5-309) 143 (11-520) Rossi et al, Diagnosis of Hyperaldosteronism, JACC, 2006

İlaçların ARR üzerine etkileri Renin Aldosteron Etki Etkisiz Non-dihidropridin kalsiyum kanal blokörü- nifedipin/verapamil Minimal Dihidropridin kalsiyum kanal blokörü-amlodipin Azalmış-minimal Yok-Yalancı negatif Alfa blokörler Yok Hidralazin Yalancı negatif etki ACE inhibitörleri Artmış Azalmış Yalancı negatif Diüretikler Çok artmış Minoksidil Anjiotensin reseptör blokörleri Muhtemelen ACEI gibi yalancı negatif Yalancı pozitif etki Beta blokörler Yalancı pozitif Alfa metil dopa Doi SAR et al, Optimal use and interpretation of the aldosterone renin ratio to detect aldosterone excess in hypertension, J Human Hypertension, 2006

Olgu Sunumu 70 yaşında uzun süreli hipertansiyonu olan kadın hasta. Tedavisinde Atenolol 100 mg/gün, Hidroklorotiyazid 12.5 mg/gün, Lisinopril 40 mg/gün ve osteoartrit için ibuprofen 2x400 mg kullanıyor. Sigara ve alkol kullanımı yok. BMI 32 SKB164-170 mmHg DKB 92-96 mmHg, Nabız 72/dk Göz dibinde arterioler daralma Kardiyovasküler değerlendirme normal Abdominal üfürüm yok Serum K düzeyi 3.8 mEq/L. Serum kreatinin düzeyi 3.8 mEq/L Mikroalbüminüri negatif NEJM 2006

SONUÇ Özellikle yaşlı populasyonda rezistan hipertansiyon sanılandan daha sıktır Bu hastalarda Pseudorezistan HT Tedaviye uyum Hayat tarzı Sekonder nedenler araştırılmalı Uygun ilaç seçimleri ile kan basıncı kontrol altına alınmaya çalışılmalıdır