Primer İmmün Yetersizlik Hastalıkları Prof.Dr.YILDIZ CAMCIOĞLU İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD İnfeksiyon hastalıkları, Klinik İmmunoloji ve Allerji Bilim Dalı

Sık Enfeksiyon Geçiren Çocuğa Yaklaşım; Semptom ve infeksiyonların sorgulaması Fizik muayene Tanısal tetkikler Ayırıcı tanı

SORGULAMA Semptomların; Başlama yaşı, Lokalizasyonu Süresi, sıklığı Antibiyotik kullanımı Tedaviye yanıt Yan etkileri Hastanede yatma Acil tedavi gereksinimi Viral veya bakteriyel, ÜSYE veya ASYE Akut veya kronik Akraba evliliği. Aile; Düşük, Ölü doğum Ölen erkek çocuklar Ev; Kişi sayısı Büyüklüğü Bulunduğu bölge Sosyal; Gelir düzeyi Beslenme alışkanlıkları Çevresel faktörler; Yuva Sigara

Fizik Muayene Ateş eğrisi Nabız Hepatosplenomegali Solunum sayısı Büyüme ve gelişme geriliği Farinks muayenesinde Anomali Tonsiller Adenopati; submandibuler lenf adenopatinin varlığı Hepatosplenomegali Diğer organlardaki patolojik belirtiler ; Ağız içinde mantar infeksiyonu; T hücre yetersizliğini Ülser ve jinjivostomatit Nötrofil fonksiyon bozukluğunu Özel klinik belirtiler; ataksi, telenjiektazi gibi

En sık rastlanan klinik tablolar Kronik enfeksiyon Tekrarlayan enfeksiyonlar Alışılmamış etkenlerle ortaya çıkan enfeksiyonlar Enfeksiyon atakları arasında enfeksiyonun kaybolmaması ve tedaviye yanıt vermemesi

Sık rastlanan klinik tablolar Deri döküntüleri (ekzama, deride mantar enfeksiyonu)  İshal (kronik)  Gelişme geriliği Hepatosplenomegali Tekrarlıyan apseler Tekrarlayan osteomyelit Otoimmün sisteme ait bulgular

Spesifik immün yetersizlikleri ile birlikte olan tablolar; Telanjiektazi Ataksi  Kısa-ekstremiteli cücelik  Kıkırdak-saç hipoplazisi İdiopatik endokrinopati Kısmi albinizm Trombositopeni  Tetani Ekzema

Primer İmmün Yetersizlik Hastalıklarının 10 uyarıcı klinik belirtisi 1- Bir yılda 8’den fazla infeksiyon 2- Bir yılda 2’den fazla ciddi sinüs infeksiyonu 3- 2 aydan uzun süren etkisiz antibiyotik kullanımı 4- Bir yılda 2’den fazla pnömoni 5- Büyüme ve gelişme geriliği 6- Yineleyen derin doku veya organ apseleri 7- Bir yaşından sonra ağızda veya ciltde süregen mantar infeksiyonu 8- İnfeksiyonu iyileştirmek için damar içi antibiyotik kullanımı gereksinimi 9- 2’den fazla derin doku yerleşimli infeksiyon 10-Ailede primer immün yetersizlik öyküsü

Primer İmmün Yetersizlik Tanısı %40 Bir yaş altında %40 1 ila 5 yaş arasında %15 5 ila 16 yaş arasında %5 Erişkin döneminde

Laboratuvar İncelemeler Genel İncelemeler; Tam kan sayımı, tam idrar tetkiki, Mikrobiyolojik ; Kültür Humoral immün yetersizliklerde; Nazofarenks grafisi Serum IgG, IgM. IgA düzeyi Isohemaggülitinin titreleri Spesifik antikor yanıtı (tetanoz,difteri,Hib gibi) Hücresel immün yetersizliklerde Lökosit ve lenfosit sayımı Total B, T lenfosit ve Th, Ts oranları Geç aşırı deri duyarlık testleri. Fagosit fonksiyonları Total Nötrofil sayımı NBT, Kemiluminesans NK hücre sayımı Kompleman Sistemi; CH 50 Total hemolitik kompleman düzeyi

Primer İmmün Yetersizlikler I-Antikor Eksiklikleri II- Kombine İmmün Yetersizlikler III-Diğer iyi tanımlanmış immün yetersizlikler IV-Immün sistemin regülasyon bozukluğuna bağlı hastalıklar V- Fagositin sayısal, işlev bozukluğu VI- Doğal immün Sistemde eksiklik ile seyreden VII- Otoinflamatuvar hastalıklar VIII- Kompleman eksikliği Notarangelo L, Casanova JL ve ark . J Allergy Clin Immunol 2006;117;4;883-896

Hemolitik anemi G6PD Eksikliği Anormal nötrofil granül+ parsiyel albinizm Chediak-Higashi Sendromu Anormal nötrofil granülleri(Pelger-Huet anomalisi) Spesifik Granül eksikliği Howell-Jolly cisimleri Fonksiyonel Aspleni Trombositopeni+Ekzema Wiskott-Aldrich Sendromu Nötrofıl Sayımı1500 Nötropeni, siklik nötropeni NORMAL Lökosit, Lökosit morfolojisi, trombosit, retikülosit sayımı

IgG, IgG altgrupları,IgM, IgA,IgE düzeyleri Antikor düzeyleri( tetanoz, difteri, H.influenzae) Nazofarenks grafisi Düşük immunglobulin Normal immunglobulin düzeyi XLA Antikor eksikliği sendromu CVI IgA eksikliği IgG alt grup eksikliği IgM Eksikliği Süt Çocuğunun Geçici Hipogammaglobulinemisi Yüksek immunglobulin Hiper IgE Hiper IgM Sendromu AIDS

I- B-Hücre Yetersizliği Süt çocuğunun geçici hipogammaglobulinemisi Agammaglobulinemi; X’e bağlı Otozomal resesif Değişken immün yetersizlik Selektif IgA eksikliği IgG alt grubu eksikliği Spesifik Antikor eksikliği  zincir eksikliği IgM eksikliği Hiper IgM Primer immün yetersizliklerin %65

B-Hücre Yetersizliği Nitelikleri Enfeksiyonlar 6 aylıkdan sonra başlar Kapsüllü mikroorganizmalar S.pneumoniae H.influenzae tip b   N.meningitidis Yineleyen sinopulmoner enfeksiyonlar, otitis media Bronşiektazi

Humoral İmmün Yetersizlik&Klinik nitelikleri XLA CVID IgG ve IgG alt grup eksikliği İzole IgA eksikliği 1-Yineleyen sinopulmoner enfeksiyonlar; Pnömokok, Kapsüllü organizmalar (H.influenzae, Neisseria, S.aureus) 2-Ciddi komplikasyonlar; Bronşektazi Stafilokok, tiplendirilemeyen H.influenzae, gram(-) çomaklar 3-Enterovirüs, poliovirüs hariç, viral enfeksiyonları normal geçirir ancak koruyucu düzeyde antikor yanıtı gelişmez 4-İmmünregülasyon bozuk (Otoimmünite, Allerji, lenfoid hipertrofi)

Agammaglobulinemi  Viral infeksiyonlar SSS hastalıkları Bakteriyel infeksiyon S.pneumoniae H.influenzae tip b   N.meningitidis Sinopulmoner Menenjit Septisemi Septik artrit Gastrointestinal G.lamblia, Salmonella sp, Rotavirüs, C.jejuni  Viral infeksiyonlar SSS hastalıkları Artrit Enterovirüsler Aşı bağlı poliomyelit Hepatit B Eksüdatif enteropati M.pneumoniae U.urealyticum

B-Hücre Yetersizliği X-bağlı Agammaglobulinemi (Bruton) B hücre %0-2 IgG 100 mg/dl IgA 0-10 mg/dl IgM 0-20 Süt Çocuğunun Geçici Hipogamma- globulinemisi % 10-20 IgG 250 mg/dl IgA 10 mg/dl IgM 20 mg/dl Değişken İmmün Yetersizlik (CVID) IgA 20 mg/dl IgM 60 mg/dl

IgG ve IgG alt grup eksikliği Humoral İmmün Yetersizlik&Klinik nitelikleri XLA CVID IgG ve IgG alt grup eksikliği İzole IgA eksikliği 1-Yineleyen sinopulmoner enfeksiyonlar; Pnömokok, Kapsüllü organizmalar (H.influenzae, Neisseria, S.aureus) 2-Ciddi komplikasyonlar; Bronşektazi Stafilokok, tiplendirilemeyen H.influenzae, gram(-) çomaklar 3-Enterovirüs, poliovirüs hariç, viral enfeksiyonları normal geçirir ancak koruyucu düzeyde antikor yanıtı gelişmez 4-İmmünregülasyon bozuk (Otoimmünite, Allerji, lenfoid hipertrofi)

İzole IgA eksikliği&Anaflaksi IgG ve IgE anti-IgA antikorları yapabilir Kanında Anti-IgA; > 1/1000 ise Kan ve kan ürünü (Kan, plazma, IVIG, IMIG) transfüzyonları sırasında ciddi yan etkiler Kan ürünlerinde bulunan IgA’a karşı ağır anaflaksi gelişebilir Kanında Anti-IgA; < 1/256 ise(çok doğurmuş veya sık kan transfüzyonu olan kişilerde) nadiren anaflaksi olur fakat saman nezlesi veya deri döküntüleri gelişebilir Bu sırada hastalarda serum kompleman düzeyleri düşüktür

IgA eksikliği & Kan ürünü IgA eksikliği olan tüm hastalar; Kan transfüzyonu sırasında gelişebilecek ciddi yan etkilere karşı uyarı bileziği taşımalıdırlar Transfüzyon yapılması şart ise ; İdeal donör IgA eksikliği olan bir kişi olmalıdır Yıkanmış eritrosit suspansiyonu tam kan transfüzyonundan daha güvenli IVIG tedavisine karar verildi ise içeriğinde en düşük Ig A olan seçilmeli ve infüzyon dikkatle izlenmeli

IgG alt grup eksikliği IgG1 eksikliği; CVID, IgA eksikliği IgG2 eksikliği; tek başına veya IgG4 eksikliği ile IgA eksikliğine eşlik edebilir IgG3 eksikliği; IgG1 eksikliği eşlik edebilir yineleyen akciğer enfeksiyonu ile seyreden kronik akciğer hastalığı bildirilmiştir

İmmunglobulin düzeyi Çok düşük 400mg/dL Normal, Normalin  2SD Hafif düşük  400mg/dL T.protein, albumin Spesifik antikor yanıtı (TT, İsohemagglutinin, PPS) IgG Altgrupları Normal Düşük Aşıla Yapım az IgG Yarı ömrü Primer Anormal Normal Immün Yetm. Azalmış Sekonder Immün Yet. Antikor eksikliği infeksiyonlar IgG alt grubu ile Diğer tanılar RicardoSorensen: Pediatric Clinics of North America, 2000

Humoral İmmun Yetersizlikde Tedavi Genel koruma Kendi özel Odası ve yatağı olmalı İnfekte kişilerden Sigara dumanından Beslenme ve vitaminler Büyüme ve gelişme 3-6 ay arayla kontrol Antibiyotik Tedavisi; İştahsızlık,ishale Karaciğer enzimleri senede bir kez kontrol

Humoral İmmün Yetersizlikde Tedavi IVIG  Antibiyotik öncesi kültür  Abse varsa drenaj  Antibiyograma göre yoğun antibiyotik

Humoral İmmun Yetersizlikde IVIG Tedavisi X-bağlı Agammaglobulinemi Süt Çocuğunun Hipogammaglobulinemisi (12/69) Değişken İmmün Yetersizlik Hiper IgM Sendromu Selektif IgA Eksikliği; IgG alt grup eksikliği+Antikor yanıtı yetersiz IgG Alt Grup Eksikliği; Antikor yanıtı yetersiz Spesifik Antikor eksikliği(Normal Ig)

IVIG Veriliş Yöntemi Serum düzeyi 500 mg/dl tutulmalı Yavaş ve dikkatli verilmeli İlk 20 dakikada 0.5 ml/kg /dakika 30 dakika arayla doz arttırılır Vital fonksiyonlar ilk 30dakikada 15 dakika arayla, daha sonra 30 dakika arayla monitorize edilir Maksimum infüzyon hızı 2 mg/kg /dakika Hastanın yanında hazır tutulması gerekenler; Epinephrine, Diphenydramine ve Methylprednisolone Daha önce yan etki oldu ise; Aspirin, asetaminofen, Benadryl, veya Hidrokortizon 100mg

II-Ağır Kombine İmmün Yetersizlikler (SCID) Erken bebeklik döneminde başlar Büyüme ve gelişme geriliği Oral mukozada süregen mantar enfeksiyonu Kronik CMV, P.Carinii, toksoplazmozis Oportunistik enfeksiyonlar

T Hücre ve Kombine immun yetersizlikler Geçaşırı deri duyarlık testleri( Kandidin, tetanoz, kabakulak, trikofiton, streptokinaz-streptodornaz) Total B ve T hücreleri, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ oranı Timus grafisi T Hücre ve Kombine immun yetersizlikler Ağır kombine immun yetersizlik (SCID) DiGeorge Anomalisi (Timik hipoplazi veya aplazi) Wiskott-Aldrich sendromu Ataxia-telangiektasia Kıkırdak saç hipoplazisi Kronik mukokutanöz kandidiazis

Ağır Kombine İmmün Yetersizlikler(SCID) T-B-NK- T-B-NK+ T-B+NK- T-B+NK+ T+B+ ADA eksikliği Retiküler diskgenezi RAG 1 /2 Eksikliği Omenn sendromu Navajo SCID X-SCID JAK3 eksikliği PNP eksikliği IL-7 R CD3 eksikliği ZAP-70 eksikliği Tip2 BLS IL-2 eksikliği

T Hücre ve Kombine İmmun Yetersizlikler Ağır kombine immun yetersizlik (SCID) DiGeorge Anomalisi (Timik hipoplazi veya aplazi) Wiskott-Aldrich sendromu Ataxia-telangiektasia Kıkırdak saç hipoplazisi Kronik mukokutanöz kandidiazis

NK hücre yetersizlikleri NK sayısı düşük NK sitotoksiditesi azalmış NK hücre yetersizlikleri Yineleyen herpes enfeksiyonları Lenfoma benzeri neoplastik gelişmeler

III-Diğer iyi tanımlanmış immün yetersizlikler 1-Wiskott-Aldrich sendromu 2-DNA onarım eksikliği; a) Ataksi- telenjiektazi b)Ataksi-benzeri sendromlar c) Nijmegen-breakage sendromu d) Bloom sendromu 3-Timik eksiklik ;Di George Anomalisi 4-İmmüno-ossöz displazi a)Kıkırdak saç hipoplazisi b)Schimke sendromu 5-Hermansky-Pudlak sendromu tip 2 6-Hiper IgE sendromu 7-Kronik Mukokutanöz kandidiazis

Wiskott-Aldrich Sendromu(WAS) X-p11.23 WASP Trombositopeni Anormal Trombosit Ekzema; ağır, yaygın Polisakkarit antijenlerine immün yanıt yetersiz IgM hayatın ilk yılında normal, sonra düşük CD+T hücreleri spontan hücre apoptozuna koşut olarak azalır

Ataxia-telangiektasia OR, 11q22 kromozom, serine-treonin kinase’ı haritalayan ATM geninde mutasyon Kromozom instabilitesi; Immünglobulin veT hücre reseptörü (2p11,7p14, 7q35,14q11, 14q32, 22q11) Progressif serebellar ataksi (1-3 yaşında başlar 10 yaşında tekerlekli sandalyeye bağlı) Okulokutanöz telenjektazi (ataksiden sonra gelişir, bazı hastada olmayabilir) Lenfoma ve lösemi oranı yüksek, malignite, %38 Radyasyona duyarlı Yüksek alfa-fetöprotein

ICF Sendromu İmmun yetersizlik; Ağır kronik sinopulmoner Gastrointestinal ve deri enfeksiyonları T hücre sayısı ve işlevi bozuk İkiden fazla Immünglobulin düzeyi düşük veya agammaglobulinemi Sentromerik İnstabilite (DNA metiltransferaz 1, 16, 9 perisentrik nadiren 2,10) Yüz görünümünde anomali(hipertelorizm, burun kökü basık, dili uzun

Di George Sendromu ( DGS) VelokardiofasiyalSendrom(VCFS) 1/4000, 22q11.2 mikrodelesyon Özel yüz görünümü;mikrognati, küçük ağız,kısa ve küçük burun, düşük ve arkaya dönük kulak Konotrunkal kardiak anomaliler %75 Timik hipoplazi yada aplazi Hipoparatiroidiye bağlı hipokalsemi %49-60 Hücresel immun yetersizlik 2/3 CD3 (+) T lenfosit sayısı (<1500/mm3) CD4 (+) T lenfosit sayısı düşük <1000/mm3 Hücresel immün yanıt hafif bozuk Humoral immün yetersizlik %23

Kronik Mukokutanöz Kandidiyazis 1- Mukozada, tırnaklarda ve deride kronik candida enfeksiyonu 2-T hücresi Candida antijenini tanımaz 3- T hücre diğer antijenleri tanır

IV-Immün sistemin regülasyon bozukluğu 1-Hipopigmentemiye eşlik eden immün yetersizlik; a) Chediak Higashi sendromu b) Gricelli sendromu tip 2 2-Ailevi hemofagositik lenfohistiositozis (FHL) a) Perforin eksikliği b) Munc eksikliği c)Syntaxin 11 eksikliği 3-X’e bağlı lenfoproliferatif hastalık 4-Otoimmüniteye eşlik eden sendromlar a)Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom(ALPS) ( Fas, Fas L, Caspas 10, Caspas 8 eksikliği) b)APECED c)IPEX

V-Fagosit İşlev bozukluğu Va- Oksidasyon metobolizmasında bozukluk a1-Kronik granulomatöz hastalık XL, AR a2-Myeloperoksidaz eksikliği Vb -Diğer eksiklikler Lökosit adezyon molekülü eksikliği 1,2 G-6PD eksikliği Spesifik granül eksikliği Schwachman sendromu Doğumsal nötropeni (Kostman) Siklik Nötropeni Lokalize juvenil Periodontit Papillon-Lefevre Sendromu

V-Fagosit İşlev bozukluğu Vc ; Monosit ve Th1 hücre iletişiminde eksiklik IFN R1/2 eksikliği IL-12 R1 eksikliği IL-12 p40 eksikliği STAT1 eksikliği

Fagosit fonksiyon bozukluğu hastalıklarının nitelikleri; Erken bebeklik ve sütçocukluğu döneminde başlar Yara iyileşmesi gecikir Abseler, sık deri enfeksiyonları, sellülit ve furonküller görülür Periodontit

Nitroblue tetrazolium(NBT) test Süperoksit O2 incelemeleri Kemotaksi incelemeleri Rebuck deri pencere testi Anormal NBT testi Kronik Granulamatoz Hastalık Anormal Kemotaksi Kompleman eksikliği LAD Chediak-Higashi Sendromu Spesifik Granül eksikliği NORMAL

İleri nötrofil fonksiyonları incelemeleri; Myeloperoksidaz boyaması Nötrofil yüzeyinde CD11/CD18, L-selektin Opzonizasyon Myeloperoksidaz yok Myeloperoksidaz eksikliği Düşük opsonizasyon Opsonin defekti CD11/CD18 yok Lökosit Adezyon Molekül eksikliği Nötrofil Aktin Fonksiyon bozukluğu  

VI- Doğal immün Sistemde eksiklik Anhidrotik ektodermal displaziye eşlik eden immün yetersizlik (EDA-ID) (NEMO)XR Anhidrotik ektodermal displaziye eşlik eden immün yetersizlik (EDA-ID) AR IL-1 reseptörüne eşlik eden kinaz 4 eksikliği (IRAK-4) WHIM (siğil, hipogammaglobulinemi, infeksiyonlar,myelokatheksiz) Epidermodisplasia verruciformis

VII- Otoinflamatuvar Hastalıklar Ailevi Akdeniz Ateşi TNF reseptörüne-eşlik eden periyodik sendrom(TRAPS) Hiper IgD Sendromu Mucle-Wells Sendromu Ailevi soğuk otoinflamatuvar sendrom Yenidoğanın çok sistem tutulumlu inflammatuvar hastalığı (NOMID) veya kronik sütçocuğunun nörolojik, deri ve eklem sendromu (CINCA) Piyojenik steril artrit, piyoderma gangrenosum, akne (PAPA) sendromu Blau Sendromu

CH50 Düşük kompleman düzeyleri Hipokomplementerik Sendromlar

VIII- Kompleman eksikliği C1q eksikliği C1r eksikliği C4 eksikliği C2 eksikliği C3 eksikliği C5 eksikliği C6 eksikliği C7 eksikliği C8 eksikliği C8 eksikliği C9 eksikliği C1 inhibitor Faktor I eksikliği Faktor H eksikliği Faktor D eksikliği Properdin eksikliği

Kompleman komponenti eksiklikleri Erken kompleman eksiklikleri -   Lupus benzeri hastalıklar -   Piyojenik infeksiyon C3 eksiklikleri -  SLE-benzeri hastalıklar Geç komponent - Neisseria infeksiyonları Alternan yol kompleman eksiklikleri - Neisseria infeksiyonları

CI-INH eksikliği Herediter anjioödem(HAE) Otozomal dominant Derialtı ve/veya submukozal ödeme bağlı belirtiler

Ayırıcı Tanı 1. Anatomik bozukluklar; TEF, vasküler ring 2.        Bronkopulmoner displazi 3.        Kistik fibroz, Primer silier diskinezi 4.        Yabancı cisim aspirasyonu, yineleyen aspirasyon (GÖR, hiatal herni, nöromüsküler hastalıklar) 5.        Konjenital kap hastalığı 6.        Bronşiektazi 7.        Santral sinir sistemi hastalıkları , Ailevi dizotonomi 8.        Aspleni 9.        Üriner sistem obstrüksiyonları

Ayırıcı Tanı 10. Metabolik hastalıklar(Diabetes mellitus, galaktozemi) 11.     Deri hastalıkları (atopik dermatit, yanık,) 12.     İmmünglobulinlerin kaybına yol açan protein kaybeden enteropati ve intestinal lenfanjiektazi 13.     Malnutrisyon. 14.     Reaktif hava yolu hastalıkları ;Astım Bronşiale, 15.     İlaçlara bağlı nedenler: Kortikosteroid, antineoplastik ilaçlar, antibiyotikler 16.     Kronik infeksiyon hastalıkları: Doğumsal infeksiyonlar, Kronik Epstein-Barr virüs infeksiyonu 17. Kromozom anomalileri