Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit Doç. Dr. Ömer CEVİT

TUBULOİNTERSTİSYEL NEFRİT (TIN) Renal tübüter hastalıklar, Tübülointerstisiyel hastalık veya İnterstisiyel nefropati olarak da adlandırılırlar.

Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit TANIM-I Renal tübüler hastalıklarda yapısal ve fonksiyonel değişiklikler glomerüllerden ziyade tübüler interstisyumdadır. Akut ve kronik form olmak üzere ayrılır. Akut ve kronik natür infiltre eden hücrelere, ödem ve fibrozis varlığına göre ayrılır. Tübüler etkilenim genellikle vardır. Glomerüler tutulum genellikle yoktur veya minimal olabilir. Glomerüler tutulum varsa genelde olaya daha sonra katılır. Glomerüllerde oluşan değişiklik glomerülosklerozdur. Glomerüloskleroz, glomerüler filtrasyonda azalma, proteinüri ve hipertansiyonla kendini gösterir.

Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit TANIM-II Tubulointerstisyel nefrit (TİN) tubuler inflamasyonunun genelllikle eşlik ettiği renal interstisyumun inflamatuar hastalığıdır. Nadir olarak interstisyel inflamasyon tubuler infiltrasyondan sonra gelişebilmektedir.

TIN GENEL BİLGİ-I ABY nedenlerinin % 10-25'ini KBY nedenlerinin % 20-40'ını renal tübüler hastalıklar oluşturmaktadır. Renal tübüler hastalıkların önemli bir kısmının önlenebilir veya tedavi edilebilir olması bu hastalıkların tanı ve tedavisinin önemini artırmaktadır.

TIN GENEL BİLGİ-II Renal tübüler hastalıkların yol açtığı bozuklukları anlayabilmek için tübüler fonksiyonların bilinmesi gerekir. Tübüllerin en önemli fonksiyonları sıvı­ elektrolit ve asit-baz metabolizmasının düzenlenmesi ile değişik hormonların metabolizmasına katkıda bulunmaktır. Renal tübüler hastalıklarda tübüllerin bu fonksiyonlarında bozulma olacaktır.

TIN GENEL BİLGİ-III Renal tübüler hastalıklarda görülen tübüler fonksiyon bozuklukları nefronun tutulan bölgesine göre de değişiklik gösterir. proksimal tübül, distal tübül, medülla veya papilla) Renal tübüler hastalıklar klinik ve histopatolojilerine göre akut ve kronik olmak üzere iki gruba ayrılabilir.

TIN GENEL BİLGİ-IV Böbrek interstisyumu kortikal ve medüller olmak üzere başlıca 2 bölümde incelenmektedir. Kortikal interstisyum medüller interstisyum ile devam edecek şekilde yayılırken a) peritubuler interstisyum ile b) periarterioler konnektif dokuyu oluşturmaktadır. Böbrek kortikal interstisyumu esas olarak 2 tip hücre içermektedir: 1) Ekstrasellüler matriski (ESM) oluşturan Fibroblast benzeri hücreler (Tip I), 2) MHC klas II antigen içeren Makrofajlar (Tip II), dentritik hücrelerdir. Medüller interstisyum dış ve iç medülllada yayılmaktadır. İç medüllanın %30-40 kadarını örtmektedir. 3 tip hücre içermektedir: 1) Tip I hücreler- medüllanın lipid yüklü hücreleridir, 2) Tip II hücreler- makrofajlar (angiotensin ve bradikinin prekürsörlerini oluşturmaktadır) ve 3) Tip III hücreler- iç medüllaya yakın tip III hücreler perisitlerdir. Fonksiyon olarak böbrekte, ESM yapımı ve düzenlenmesi, yapısal destek, Su ve solüt değişimi, solut konsantrasyon gradientinin oluşturulması, Kortikal interstisyumun lenfatik drenajı, Periarteriel konnnektif doku (Renin-angiotensin ve immun hücrelerin böbrek içi dağılımı), Hormon ve parakrin maddelerin yapımını (eritropoetin, adenosin, prostoglandin, antihipertansif hormonlar ve medülla lipid yüklü hücreleri) sağlamaktadır.

TIN GENEL BİLGİ-V Akut TİN akut böbrek yetmezliklerinin %11-15'inden sorumlu tutulurken, %25 oranlarında son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) gidiş görülebilmektedir. Kronik TİN de SDBY'e gidiş daha azdır. Hastalık bulgularının nonspesifik olması nedeni ile hastalığın tanınandan daha sık olduğu ve böbrek biyopsisi olmadan doğru tanı koymanın mümkün olmadığı kabul edilmektedir.

Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit Patoloji TIN’in nedeni ne olursa olsun Lenfositler Plazma hücreleri Eozinofiller Bazen de nötrofiller infiltre eder. Tübüller ödem nedeniyle ayrılır, dejenerasyon ve veya belirgin nekroz görülebilir.

Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit Patogenez-I Patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır İlaçla ilgili olanlarda ilacın dozuyla ilişkili olmaması hipersensitiviteyi düşündürmektedir Metisilinle ilişkili olanlarda immünolojik mekanizmalar düşünülmüş ve anti-tübül bazal membran antikor saptanmıştır. Enfeksiyonun direkt invazyonla mı yoksa diğer mekanizmalarla mı TIN yaptığı açık değildir.

Akut Tübülo-Interstisiyal Nefrit Patogenez-II SLE, MPGN’de immün depozitler, GoodPasture sendrom ve membranöz GN’de anti bazal membran antikorlar inflamasyonu başlatabilir. Sarkoidoz ve transplant rejeksiyonunda hücresel mekanizmalar önemli olabilir.

Akut TIN Etyoloji-I Enfeksiyonlar (Bakteri ve virüsler) İlaçlar (Streptokoklar, pyelonefrit, toksoplazma, difteri, brusella, leptospira, EMN, CMV ) Hastalık ilişkili (Sarkoidoz, GN’ler, Transplant rejeksiyonu) İdiopatik İlaçlar Penisilinler Sefalosporinler Sülfonamidler Co-trimaksazol Rifampisin Fenitoin Tiazid, furosemid Allopürinol Simetidin Amfoterisin-B NSAİ ilaçlar

Akut TIN Etyoloji-II Hospitalize edilen hastalarda en sık TIN nedeni İLAÇLARDIR. Genel olarak pyelonefrit ve ilaca bağlı TİN dışındaki tipler nadir görülmektedir.

TIN Etyoloji-III Akut TİN etiyolojisinde: Kronik TİN etiyolojisinde: İdiyopatik Enfeksiyon (direkt etki ve aktif etki) ve immünolojik kökenli (ilaç hipersensitivitesi, glomerulonefritler ve rejeksiyon) nedenler sorumlu tutulurken, Kronik TİN etiyolojisinde: idyopatik, toksik (ilaç-analjezik), Enfeksiyon (kronik, yineleyen enfeksiyon, reaktif) Metabolik, İmmunolojik, Herediter, Radyasyona bağlı ve Ürolojik (obstrüksiyon, reflü) nedenler sorumlu olabilmektedir.

TIN Etyoloji-IV Tubulointerstisyel nefritte oluşan immünolojik hasarlanmada humoral yanıttan daha çok hücresel immun yanıt suçlanmaktadır. Üç basamakta özetlenen immun yanıtın ilk basamağı olan afferent faz da antijen ekspresyonu (3M-1: gösterilebilen tek hedef antijen) tanınması ve konakçı yanıtı oluşmaktadır. İkinci basamak olan regulatuar fazda konakçı yanıtının modülasyonu, uyarılan T lenfosit proliferasyonu ve antigene spesifik effektör hücre stimülasyon ile diferansiyasyonu yer almaktadır. Son faz olan efferent fazda da antikor, immün depolanma veya sitotoksik T hücreler aracılığı ile tubulointerstisyel hasar oluşmaktadır.

Akut TIN KLİNİK-I İlaçtan bir hafta kadar sonra ateş ve döküntü başlar. İdrar normal veya azalmış olabilir. Kanda ve idrarda eozinofiller saptanır. ABY ve tübüler disfonksiyon veya her ikisi görülür. Bazen GN tablosu da olabilir.

Akut TIN KLİNİK-II TIN Tanı Esasları Ateş (%70-100), Döküntü (%30-50), Anemi, halsizlik Artralji (%15-20), Kilo kaybı Sedimentasyon yüksekliği Eozinofili, İdrar analizinde Eozinofilüri Mikroskopik hematüri Steril piyüri

Akut TIN KLİNİK-III Öyküden Yakınma ve Bulgulardan Aile öyküsü, toksik ilaç-madde alımı, yineleyen veya kronik infeksiyonlar tanımlanabilir. Yakınma ve Bulgulardan Çocukların birçok hastalığında karşılaşılan tipte yakınma ve bulgular olmakla birlikte, TİN'de sık görülen kilo kaybı, ateş, boğaz ağrısı, iştahsızlık, halsizlik ve kusma gibi genel yakınmalara dizüri, poliüri, ödem, hipertansiyon ve döküntüler (makülopapüler veya ürtikeryel tipte) eşlik edebilmektedir. Akut TIN böbrek fonksiyonlarında ani bozulma ile karakterizedir. Bu bozulma hafıf olabileceği gibi akut böbrek yetmezliğine de neden olabilir.

Akut TIN Laboratuvar-I Serumda en sık görülen bulgu hiperpotasemi ve daha çok distal tip hiperkloremik renal tubuler asidoz (RTA) (normal anyon gap) olmaktadır. Anemi özellikle ilaç ile oluşan TİN'de eozinofili ve eozinofilüri, Azotemi, serum kreatinin artışı da sık izlenebilen bulgulardır. İdrarda sık görülen bulgular Mikroskopik hematüri, Na kaybı, hipostenüri ve tübüler hasardan kaynaklanan hafif-orta proteinüridir. Proteinürinin %50'ye yakını beta-2 mikroglobulin ve diğer küçük moleküler ağırlıklı proteinürilerden oluşmaktadır. Nadiren nefrotik sendrom da gelişebilmektedir.

Akut TIN Laboratuvar-II Tübüller tümden yada bir bölüm olarak tutulabilmektedir: a) proksimal tubulus- Fanconi sendromu, proksimal RTA, b) Henle kulpu- bozuk NaCI geri emilimi ile poliüri-polidipsi, c) distal tübülüs-hiperkalemi, distal RTA ve d)kollektör tübülüs-nefrojenik diyabetes insipitus görülebilmektedir.

Akut TIN Laboratuvar-III Renal tübüler hastalıkların klinik ve laboratuvar bulguları 1 .Glomerüler filtrasyon değerindeki azalma ile orantısız tübüler fonksiyon bozuklukları 2.Tübüler anormallikler A.İdrarı konsantre etme yeteneğinde azalma (poliüri, noktüri) B.Renal tübüler asidoz (hiperkloremik metabolik asidoz) C.Fanconi sendromu (fosfatüri, bikarbonatüri, amino asidüri, ürikozüri, glukozüri) D.Sodyum kaybı E.Hiperpotasemi 3. Endokrin bozukluklar A.Hiporeninemik hipoaldosteronizm (hiperpotasemi, metabolik asidoz) B.Kalsitriol eksikliği (üremik kemik hastalığı) C.Eritropoietin eksikliği (anemi) 4. İdrar incelemesi Normai olabilir fakat geneliikle hücresel elemanlar içerir Proteinüri orta derecededir (günde 3.5 gramdan az) ve düşük molekül ağırlıklı tübüler proteinleri (lizozim, beta-2-mikroglobülin gibi) içerir 5. Diğer: Hipertansiyon, üremi

Akut TIN Laboratuvar-IV Renal tübüler hastalıklarda lezyonun nefronda yerleşimine göre tübüler fonksiyon bozuklukları LEZYONUN YERİ TÜBÜLER FONKSİYON BOZUKLUĞU KORTEKS Proksimal tübül Amino asit, bikarbonat, glukoz, protein (düşük molekül ağırlıklı), fosfat, ürik asit, sodyum geri emiliminde azalma Distal tübül Sodyum geri emiliminde azalma, Potasyum ve hidrojen atılımında azalma MEDÜLLA VE PAPİLLA İdrarı konsantre etme yeteneğinde azalma, Sodyum geri emiliminde azalma

TIN TANI-I Histopatolojik bulgu interstisiyumda ödem ve iltihabi hücre (mononükleer­ polimorfonükleer) infiltrasyonudur. Tübüler hasar ve nekroz olabilir ancak tübüler atrofi yoktur. İnterstisiyumda fibrozis izlenmez. Glomerüller ve damarlar genellikle normaldir. İlaca bağlı akut TIN'te eozinofilüri olabilir. Akut TIN tanısında genellikle böbrek biyopsisi gerekmez ama tanının şüpheli veya böbrek yetmezliğinin düzelmediği durumlarda vakit kaybetmeden biyopsi yapılmalıdır.

Akut İnterstisiyal Nefrit Histopatoloji Drug-induced allergic interstitial nephritis (H&E stain). Note the diffuse interstitial infiltrate, many red-staining eosinophils, and sparing of the glomerulus (on the left).

TIN Ayırıcı Tanı Hastalığın kendine özgü bulguları olimaması nedeni ile klinik tanı zordur. Akut glomerulonefrit (AGN): akut tubuler nekroz (ATN): vasküliti içerir. Makroskopik hematüri, ödem, hipertansiyon ve idrarda eritrosit silendirlerinin olmaması akut glomerulonefritten ayırmada yardımcıdır. İlaç nedenli TİN'e sıklıkla ATN de eşlik etmektedir; ateş, artralji ve döküntü olmadığında karışabilirse de yüksek IgE düzeyleri, eozinofli yada hiperkloremik metabolik asidoz, akut TİN'in ATN, vaskülit ve AGN'den ayrılmasını sağlamaktadır. Akut TİN'de bazı olgularda idrar/plazma osmolalitesi oranının yüksek olabilmesi de ayırıcı tanıda ATN'den uzaklaşmaya yardımcı olur. Gallium sitrat sintigrafisinde tutuluşun, böbreğin diğer inflamutuar hastalıklarında olduğu gibi belirgin artması, akut TİN'i artış saptanmayan ATN'den ayırmada çok yararlı olmaktadır. Ancak doğru tanı, nedeni net şekilde bilinemeyen her akut böbrek yetmezliğinde (ABY) böbrek biyopsisi yapılarak konabilmektedir.

TIN ÖNLEME İlaç ilişkili olanlarda alternatif ilaçlar kullanılır.

TIN Tedavi Akut ve kronik TİN'de tedavi sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması ile başlar. ABY %20-50 hastada bildirilmekte ve TİN'li olguların yaklaşık %35'ine diyaliz gerekmektedir. Neden olabilecek ilaç veya ilaçlar hızla kesilip kullanmak gerekli ise yerine çapraz etkileşme yaratmayacak olanlar konulmalı; Enfeksiyona bağlı TİN'de ise uygun tedavi başlanıp üriner enfeksiyon yineleme riski taşıyanlarda uzun sürekli antibiyotik profilaksisi başlanmalıdır. Kontrollu prospektif çalışmalar ile yararı henüz gösterilmemiş de olsa oligürik ABY ve düzelme göstermeyen böbrek yetersizliği gelişen hastalarda steroid ve/veya sitotoksik ilaçların kullanımı önerilmektedir. Tedavi protokolü olarak parenteral metilprednizolon 0.5-1 gr/gün’dür.

TIN Prognoz Akut TİN'de, özellikle çocuklarda, erken tanı ve tedavi ile prognoz genellikle iyidir. Olguların çoğunda tam iyileşme görülmekle birlikte SDBY'ne ilerleyenler de olmaktadır. Renal fonksiyonların normale dönmesi birkaç haftadan birkaç aya kadar zaman alabilmektedir. Ancak kronik TİN nedeniyle SDBY'e gidiş olguların çok azında görülmektedir. SDBY'ne ilerleyen hastaların arasında TİN'in payı %25 düzeyine ulaşan oranlarda bildirilmekteyse de, genel olarak erken tanı ve tedavi ile olguların tam iyileşme şansının arttığı kabul edilmektedir.

Kronik Tübülo-Interstisiyal Nefrit Patoloji Lenfosit ve plazma hücre infiltrasyonu İnterstisiyal fibrozis Yaygın tübüler dilatasyon ve atrofi Glomerüllerde iskemi nedeniyle parsiyel veya total skleroz

Kronik Tübülo-Interstisiyal Nefrit Klinik Çocuklarda genellikle altta bir renal anomali vardır (kistik hastalık, obstrüksiyon, reflü) KBY bulguları vardır (hipertansiyon, başağrısı, büyüme geriliği, bulantı, kusma, solukluk, halsizlik)

Kronik Tübülo-Interstisiyal Nefrit Tanı Bilinen bir renal hastalığın üzerine KBY’nin ilavesi ile düşünülür. Biopsi genellikle gerekmez.

Kronik Tübülo-Interstisiyal Nefrit Tedavi ve prognoz KBY’e genellikle ilerler. Enfeksiyonun, reflünün veya obstrüksiyonun düzeltilmesinin gidişatı nasıl etkilediği açık değildir. Erişkinde analjeziklerden kaçınma (fenasetin) ve lityum kullanımına son dönem böbrek yetmezliği öncesi son verilmesi renal fonksiyonu düzeltebilir.