Kronik akciğer hastalıklarında anemi ve osteoporoz Prof Dr Berrin Ceyhan Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Aneminin tanımı WHO (World health organisation) anemi tanımı; Erkeklerde Hgb< 13g/dl veya Htc<39% Kadınlarda Hgb<12 g/dl veya Htc<36%

Anemi Halsizlik, güçsüzlük hissi Fiziksel performansda azalma Azalmış kas gücü Mortalitede artım Yorgunluk Zayıflama Bozulmuş psikoloji Algılamada bozulma Yaşam kalitesinde azalma

KOAH’da anemi nedenleri Sistemik enflamasyon Beslenme bozukluğu Gizli kan kaybı İlaçlar ; teofilin, ACE, fenoterol (direk,RAAS veya EPO sekresyonunu etkileyerek) Oksijen tedavisi Azalmış böbrek kan akımı (EPO böbrekte sentezlenmektedir) KOAH’da hipogonadism (androjenler direk veya RAAS üzerinden eritropoezi stimule ederler)

Kronik hastalık anemisi Kronik infeksiyon Kronil inflamasyon Tümörler Kalp yetmezliği

Kronik hastalık anemisi mekanizmaları IL-6 Interferon gamma Kısalmış eritrosit yaşam süresi (IL-1 and TNF) Eritrosit yapımında hafifçe artış Eritrosit prekürsörlerinin bozulmuş proliferasyonu (IFN-gamma, serbest radikaller)

Kemik iliğinin artmış ihtiyaca cevap verememesi, relatif eritropetin rezistansı (IL-1, TNF-alpha, INF-gamma) Bozulmuş RES demir depoları, makrofajlardaki demirin sekestrasyonu, demir hemostazının bozulması, bozulmuş demir kullanımı ve mobilizasyonu (IL-1 and INF-gamma)

KOAH’da hematopoezde değişim Ortalama korpuskuler hacimde artış (MCV) KOAH’da 29%-37% MCV>94 fL MCV ve PaO2mmHg arasında korelasyon yoktur Renin angiotensin aldosterone sisteminde aktivasyon (RAAS) Hayvan modellerinde renin veya aldosteron sistemi ile EPO ‘da artış gösterilmiştir ACE inhibitörleri EPO ve hematokritte azalma yaratabilir Bu grup KOAH’lı hastalarda renin aldosteron seviyesi 3 kat yüksektir

Anemi ve kistik fibrozis Inflamatuar mediatörler IL-1, Il-8 ve TNF-alpha Beslenme faktörleri Demir kinetikleri azalması

Anemi ve pulmoner fibrozis Inflamatuar sitokinler TNF-alpha, IL-6, IL-8 seviyeleri yüksektir Eritroid koloni forming ünit inhibe olmuştur Inefektif eritropoez KOAH’dan daha düşük hgb ve EPO seviyeleri vardır Tsantes A Med Sci Monit 2005

Anemi ve pulmoner fibrozis Hgb ve serum EPO kontrollerden farklı değil TNF-alpha, IL-6 ve IL-8 belirgin artmış Eritrositlerin proliferasyon kapasitesi daha yüksek Eritrositlerin farklılaşması yavaşlamıştır. Tsantes A Chest 2003

KOAH ve anemi epidemiolojisi 7337 KOAH hastası (1996-2003) %23.1 anemi (%23.3 kalp yetmezliği hastalarında) John M Int J Cardiol 2006

%58 normokrom normositer %41 kronik hastalık anemisi 177 KOAH hastası 31% anemik Alt grup analizi %58 normokrom normositer %41 kronik hastalık anemisi %25 demir eksikliği anemisi %34 diğer nedenler Portillo K Rev Clin Esp 2007

Kısalmış 6 dakika yürüme testi Kısa ortalama ömür Stabil KOAH hastaları N=683 Anemi 17% Polisitemi 6% Yaşlılarda 10.6% Anemik hastalarda Yüksek dispne skoru Kısalmış 6 dakika yürüme testi Kısa ortalama ömür Düşük fonksiyonel kapasite Polisitemik hastalarda yüksek BMI Cote C et al Eur Respir J 2007;29:923

COPD pts n=683 Cote C ERJ 2007

COPD pts n=683 Cote C ERJ 2007

2524 uzun süreli oksijen alan KOAH hastaları (ANTADIR) Anemi erkeklerde 12.6% ve kadınlarda %8.2 Polisitemi htc>54% (hastaların %8.4) Anemi Survi Hastahaneye yatış Hastahanede uzun süreli yatış ile ilgili Polisitemi daha uzun yaşam süresi ile ilgili Htc>55% , 3 yıllık yaşam %70 Htc <35%, 3 yıllık yaşam %24 Chambellan A et al Chest 2005

Htc en önemli mortalite belirteci Htc hastahane yatış ve süresi ile ters orantılı PaCO2 seviyesi ile negatif korele Diğer survi belirteçleri Yaş Hematokrit BMI PaO2 Cinsiyet FEV1 Chambellan A et al Chest 2005

KOAH ağırlık kriterleri BMI Hava yolu obstruksiyonu Dispne Egzersiz kapsitesi BODE indeksi Respiratuar ve diğer nedenlere bağlı mortalite belirteci Htc %42+/_5% yaşayan grup Htc %39+/_5% ölen grup Celli Br NEJM 2004

Anemi ve hastahaneye yatış arasında negatif korelasyon John M Int J Cardiol 2006 NETT Çalışması . Anemiklerde artmış mortalite Diğer mortalite belirteçleri: Yaş, oksijen kullanımı, yüksek residuel volum, yüksek BODE indeksi Martinez et al Am J Respir Crit Care Med 2006

Stabil KOAH hastaları ( FEV1 % 37+/-2% beklenen) Anemi alt grubu 13% Artmış EPO level Hgb ve EPO arasında ters korelasyon (EPO’ ya rezistans) İştahda azalma Anemi ve beslenme bozukluğu arasında korelasyon yok(kilo kaybı ve kaşeksi) Akiğer fonksiyonlarında değişiklik yok KOAH ağırlığında değişiklik yok Yaş, boy ve ilaç tedavisinde fark yok CRP belirgin olarak yüksek IL-6, IL-8,IL-10’da fark yok John M et al Chest 2005

KOAH’da aneminin klinikle ilişkisi Eritrosit transfüzyonu ile Dakika ventilasyonunda azalma Solunum iş yükünde azalma Düzelmiş solunum gaz geçişi Egzersiz kapasitesinde düzelme Ventilatör bağımlı KOAH hastaları trasfüzyon sonrasında (hgb>12 g/dl) 1-4 günde ventilatörden ayrılabilmişler Schoneofer B Anesthesia 1998

Anemi ve ekonomik yükü 2404 KOAH hastasının % 33’ü anemik Yıllık harcama anemiklerde 17240$ ‘e karşın 6492 $ bulunmuş Shorr AF Curr ed Rev Opin 2008 132. 424 KOAH hastası 21%’i anemik Mortalite 262’a karşın 133 ölüm/1000 kişi-yıl Yıllık sağlık harcamaları 1466 $’a karşın 649$ bulunmuş Halpern MT Cost Eff Resour Alloc 2006

Osteoporoz veKOAH Inflamatuar akciğer hastalığı Etioloji Inflamatuar akciğer hastalığı Azalmış fiziksel aktivite Azalmış iskelet kas kitlesi Sistemik inflamasyon Tedavi (steroid ) Yaşlanma (hipogonadism, azalmış kas kitlesi, inaktivite)

Teşhis Dual enerji X-Ray absorptiometri (DXA) T skoru; cinsiyet eşlenmiş genç kontrol gruba göre standart deviasyon Z skoru; Yaş ve cinsiyet eşlenmiş kontrol gruba göre standart deviasyon

Epidemioloji 15 pre-transplantation KOAH hastası %45 ‘de kemik Z skoru >2SD Pre transplantation kistik fibrozisli hastada ( %75) Diğer akciğer hastaları (%15) Aris RM Chest 1996 KOAH’da pre-transplantasyon safhasında %29’da vertebral kırıklar Shane E Am J Med 1996

Epidemioloji 44 yaşlı kadın hastanın(ICS alan) 20 KOAH hastasının 50%’sinde osteoporoz (BMI ile korele) 24 astımlı hastanın %21’de osteoporoz var(daha yüksek steroid alımı var 288 vs 743 mg) Total kümüle BDP dozu BMD ile korele değil Astımda BDP dozu yüksek alanlarda bile BMD yüksek Katsura H Chest 2002

Epidemioloji 412 KOAH hastası, 1200 mcg triamcinolone alıyor, 1 yılda etki yok, 3 yıllık izlemde BMD düşük, kırık farkı yok Lumber vertebralarda ve femoral kemikte boyunda osteoporozis triamcinalone alan grupta fazla LHSR NEJM 2000 102 sigara içen hafif ve budesonide kullanan KOAH hastasında, 3 yılda BMD trokanterik alanda hafif düşme göstermiş. Kırık riskinde fark yok (13.4%’a karşın 11.5% vertebral kırık) Pauwels RA NEJM 1999

Osteoporoz risk faktörleri Sigara (akciğerde havalanan alan azalmış kemik densitesi ile korele) Olvara T Chest 2008 Artmış alkol alımı (RR: 2.4) Düşük Vitamin D seviyesi (Kalsiyum absorpsiyonu, PTH, kemik rezorbsiyonunu düzenler) Genetik faktörler(COLIA1 gen polimorfizmi tip I kollageni kodlar)

Osteoporoz risk faktörleri Kortikosteroid tedavisi Barsakta kalsiyum absorpsiyonu azalır Kalsiyum böbrek ekskresyonunu artırır Kemik rezorbsiyonunu stimüle eder ( PTH etkisi ile) Osteoblastik aktivite inhibe olur Trabekuler kemik (proksimal femur, Ward’s üçgeni) ve vertebral kemik kortikal rimi etkilenir

İlk haftada osteokalsin azalması (Oral steroid alanların %42 ve beklametazon alanların %17 de) Mecran K Am J Respir Crit Care Med 1995 Orta ağır KOAH hastalarında 40 ay boyunca 1.2 mg/gün triamcinolone sonrasında femur boynu ve lumber kemiklerde BMD azalması gösterilmiş Scanlon PD Am J Resp Crit Care Med 2004

Hafif KOAH hastalarında 800 ug budesonidle 3 yıl sonunda BMD’ de düşme olmamış 800 ug beclomethasone ve budesonide ve 750 ug flixotide kemik metabolizmasına kısıtlı etki yapmış LHSRG NEJM 2000,Goldstein MF Chest 1999, Pauwels RA NEJM 1999

Osteoporoz risk faktörleri İskelet kas kitlesi ve gücü BMD ile ilişkilidir Kemiğe ne kadar stres yapılırsa, kemik kitlesi o kadar artar KOAH’da, nefes darlığı nedeniyle mobilite azalması steroid miyopatisi metabolik faktörler osteoporoza neden olabilir Düzenli egzersiz yapanlarda femur boynunda BMD %10 fazla bulunmuştur Valimaki MJ BMJ 1994

Osteoporoz risk faktörleri Kilo kaybı ve düşük BMI mortalite belirteçleridir FFM( fat free mass) ekseserbasyon ve hastahaneye yatışlarla ilişkilidir FFM kemik densitesi ile ilişkilidir Yumuşak doku yükü kemik kitlesini korur Mostert R Respir Med 2000

Osteoporoz risk faktörleri Hipogonadism ve azalmış IGF Östrojen kemik rezorpsiyon ve formasyonunu regüle eder Testesteron kemik formasyonunu regüle eder Yaşlanma düşük östrojen ve testeron seviyelerine neden olur Steroid tedavisi ile LH, sirküle östrojen ve testeron seviyeleri düşer IGF-1 osteoblastların differensiasyon ve proliferasyonunu stimüle eder

Osteoporoz risk faktörleri Kronik sistemik inflamasyon IL-1 alpha ve TNF-alpha kemik resorbsiyonunu stimüle eder IL-6 osteoklast formasyonunu stimüle eder Raisz LG NEJM 1988

KOAH’da osteoporozun sonuçları Steroid tedavisi kırık riskini artırır RR: 1.33-1.61 İlacı kesince 1 yılda risk kaybolur Van Staa TP J Bone Miner Res 2001

KOAH’da osteoporozun sonuçları 312 erkek KOAH hastasında en az bir vertebra kırığı prevalansı 48.7% hiç steroid kullanmamışlarda 57.1% inh. steroid kullanmışlarda 63.3% sistemik steroid alanların McEvoy CE Crit Care Med 1998

KOAH’da osteoporozun sonuçları Torasik vertebral kırık ve hiperkifoz SFT de FVC ‘de %10 düşme Mortalite kalça kırığı sonrasında ilk yılda 20% oranındadır Morbidite; %19 bakım gerektirir Yüksek ekonomik yük

İngiltere’de 108745 hastada (9100 astım ve 5500 KOAH) 1500 microgm BDP üstünde kırık riski 1.95(kalça 1.77 ve vertebra 3.78) OCS risk 1.75 Sigara 1.57-1.79 Ağır obstruksiyonda ICS alması fark yaratmamamış (1.47-1.48)

Obstruktif hava yolu hastalığının ağırlığı ve osteoporotik kırık riski F De Vries ERJ 2005

Tedavi yaklaşımı VitD seviyesinin düşük olması Osteoporoz HT İskemik kalp hastalığı Kanser Tip I diabet FEV1 ve FVC ile ilişkilidir

Calcium ve Vitamin D kemik kaybını engeller Minimum günlük alım; 1200 mg kalsiyum >50 yaş üzerinde 1500 mg kalsiyum ve VitD3 400IU/gün steroid alanlarda Black PN Chest 2005 Lane NE Endocrinol Metab Clin Nort Am 1998

Hormon replasmanı Postmenapozal kadınlarda, Östrojen ve progesteron kemik kayıp hızını azaltır Uzun süreli kortizon kullananlarda testeron BMD ‘yi düzeltir Reid IR Arch Intern Med 1996

Kalsitonin Tiroid C hücreleri tarafından salınan bir peptid Osteoklastları inhibe edici etkisi var 1/3 hasta astım tetiklendiği için bırakmış Luengo M Thorax 1994

Bifosfonatlar Kemik hidroksiapatitine afinitesi olan pyrofosfat analogu (etidronat, alendronat ve risedronat vs) Osteoklast aktivitesini inhibe eder ve bu yüzden kemik rezorpsiyonunu inhibe eder BTS plasebo kontrollu 700 astımlı oral ve/veya inhale steroid alanlarda 5 yıllık çalışmada Etidronate ve/veya kalsium etkisi? 1 yıllık tedavi bifosfonat ile 524$

Parathormon Düşük dozlarda kullanılırsa kemik yapımını artırmaktadır. Raloksifen “Selektif ostrojen reseptör modülatörü” olarak bilinir. Menopoz döneminde osteoporozdan korunmada ve tedavide etkilidir. Stronsiyum Ranelat Kemik yapımını artıran, yıkımını azaltan bir ilaçtır

Önlem Egzersiz program ve kondisyon Hormon replasman tedavisi Kalsiyum ve vitamin D (1200-1500 mg/gün kalsiyum ve 400 IU vit D/gün) Uzun süreli inhale ve sistemik steroid alanlarda DÜZENLİ DXA ile BMD yapılmalıdır

KOAH’ın sistemik etkileri KOAH pek çok organı etkileyen sistemik bir hastalıktır Akciğer dışı etkiler yaşam kalitesi, semptom ve mortaliteye etkilidir Sadece akciğer hastalığını tedavi etme ----------------------------------------------------------------------------------------------- Kilo kaybını araştır (BMI=<21 )ve diet desteği ile tedavi et Kas güçsüzlüğü veya atrofisini pulmoner rehabilitasyon ile tedavi et Osteoporozu DEXA ile araştır ve varsa 400 IU VitD, 1.5 g/gün kalsiyum ve bifosfonat ile tedavi et Kortikosteroid kullanımını minimize et Hormonal anormallikleri test et (tiroid, serbest testeron vs) Depresyon, seksuel disfonksiyonu tedavi et