ÇOCUKLARDA ANTİFUNGAL İLAÇLAR Dr. Shafik H. Dossaji Review. Pediatr Clin N Am 52 (2005) 895-915 Sağlık http://hastaneciyiz.blogspot.com Slayt Arşivi:

Organ transplantasyon ve kemoterapi alan kanserli çocuklarında fungal enfeksiyonları artık daha sık görülmektedir. Günümüzde artık çok daha eski ilaçların yeni preparatlar ve belirlenen hedef için yeni ilaçları piyasada bulunmaktadır. Çocuklarda antifungal ajanların deneyimi çok azdır ve erişkin hastalardan alınan tecrübe buraya aktarılıyor.

POLYENES: amphotericin B MEKANİZMA: Bilinen en eski antifungal sınıflandırmada polyene makrolidler, amfoterisin B, ve nistatindır. 1958’den beri amfoterisin B dioksikolat fungal tedavilerinde ‘altın standart’ olarak bilinmektedir. amfoterisin B ergosterole bağlanıp monovalent transmembran kanal oluşturup, katyonların geçişi sağlamaktadır. Dolaysıyla fungal hücrelerden esansiyal besinlerinin kaybı gerçekleşmektedir.

FARMAKOLOJİ VE TOKSİSİTE: amfoterisin B’nin fungisidal aktivitesi ilacın miktari ve konsantrasyona bağlıdır. Ayrıca post-antifungal etkisi daha uzundur. Bundan dolayı günde tek doz yetmektedir. Tedavisinde günde tek doz 1mg/kg/gün şeklinde verilir ve yapılan çalışmada yüksek dozda da aynı etki göstermektedir. Menenjit tedavisinde iyi bir seçenek olamaz çünkü sadece %2-%4 BOS’a geçmektedir.

Fungal ergosterol’un yanısıra, insan kolesterolu’da bağlamaktadır, dolaysıyla toksik etkisi yaratmaktadır. Amfoterisin B’nin lipit preparatları daha iyi tolere edilmektedir çünkü insan kolesterolu ile etkileşme yoktur. Lipit formların nefrotoksisitesi daha azdır, serum yüksek dansite lipoproteinlere affinitesi daha yüksektir dolaysıyla böbreklere daha yavaş geçişi oluşmaktadır. Konvensiyonel amfo B ise düşük dansite lipoproteinlere baglanmaktadır .

LİPİT FORMLARI 3 değişik çeşit lipit formları vardır 1) ABLC, Abelcet- amfoterisin lipit kompleks 1995’te FDA tarafından onaylanmıştır 2) ABCD, Amphosil, Amphotec- amfoterisin B kolloidal dispersion, 1996’da FDA tarafından onaylanmıştır 3) L-amfoterisn B, Ambisome- liposomal amfoterisin B, 1997’de FDA tarafından onaylanmıştır

Yapılan bir çalışma sonrası şöyle bir görüş ortaya çıktı: mühtemelen makrofajlar ve monositler ilacı baglayıp, enfeksiyon odağına taşınmasında yardımcı olmaktadır. Erişkinlere göre infantlar ve çocuklarda nefrotoksisite daha az görülmektedir. 56 merkezde yürütülen bir çalışmada 260 erişkin ve 242 çocuk (<15 yaş) 43 infant (<2 ay) çalışmaya dahil edildi.

İnfantlar ve çocuklar en yüksek dozunu ortalama 18 gün yan etkisiz tolere edebilmişler. Anak S. Safety and efficacy of ambisome in patients with fungal infections: a post marketing multicentre surveillance study in Turkey. In: Focus on fungal infections 14. New Orleans: Imedex;2004 (absract 2)

Amfoterisin B’nin optimal tedavi süreci bilinmemektedir. Amfoterisin B’nin spesifik total dozu bilinmemektedir ancak standard dozu 1mg/kg/gün olarak kullanılmaktadır. Bir çalışmada 56 Kandidiyazis olan infantlar ve bunun içinde 52 preterm bebek dahil olmak üzere, konvensiyonel amfo B (n=34) ve L-amfoterisin B/ ABCD- amfotec (n=16) ile karşılaştırıldığında mortalite veya kandidemi tedavisinde herhangı bir fark bulunamamıştır. Linder N et al Treatment of candidemia in premature infants: comparisons of 3 amphotericin B products. J Antimicrob Chemother 2003;52:663-7

Bir başka çalışmada 46 çocuklarda ABLC-Abelcet kullanılmıştır ve %83 hastalarda ki bunun içinde %78 aspergillosis ve %89 kandidiasis vakalarında başarı sağlanmıştır. Herbretch R et al. Efficacy of amphotericin B lipid complex in the treatment of invasive fungal infections in immunocompromised pediatric patients. Eur J Clin Micrbiol Infect Dis 2001;20:77-82

PİRİMİDİN ANALOGLARI: 5- Flourocytosin MEKANİZMA: 5- Florositosin (5-FC,Ancoban)- sitosinin florine analoğu olan ve mantar hücrede, hızlıca 5-FC’den 5- florourasil’e (5-FU) dönüş yapabilen bir antimikotik ajandır. 5-FU fungal RNA’da protein sentezini inhibe edip,ve dolaysıyla fungal DNA sentezi’de inhibe olmuş oluyor. Monoterapi’de antifungal resistans hızlı gelişmektedir.

5-FC, amfo B’nin antifungal etkinliğini artırmaktadır, özellikle amfo B’nin penetrasyonu zayıf olan bazı anatomik yerlere...BOS,Kalp kapakları, ve göz’de vitreous cisimciği gibi. Amfo B’nin membran permeabilite etkinliğinden dolayı 5-FC, hücre içine geçişine kolaylık sağlamaktadır.

FARMAKOLOJİ VE TOKSİSİTE Oral alımında maksimum absorpsiyon sağlanmaktadır. Hızlıca tüm vücutta…BOS,Periton mayi, eklemlerde, vitreous sıvı vs gibi yerlerde yayılmaktadır çünkü suda çozulur ve serum proteinlerine bağlanmaya gerek yoktur. Toksisite daha çok 5-FC’nin 5-FU’ye dönüşümü ile ilgilidir. Bu düzeyi hemen hemen kemoterapi sonrası görülene aynıdır. Myelosupresyon, nötropeni ve serum düzeyi >100μg/ml ise kemik iliği aplazisi görülür. 5-FC serum konsantrasyonu 40-80 μg/ml arası düzeyi ölçülerek takip edilmesi gerekir.

Bir Coklu merkezi çalışmasında, 154 hastaya 5-FC + Amfo B Kriptokokal menenjitte verilmiş ve hastaların %56’sinde 2 hafta içerisinde, %87’de 4 hafta içerisinde hematolojik yan etkisi saptanmıştır. Başka bir çalışmada 5-FC + amfo B kombinasyonu kriptokokal menenjitte tekli amfo B’ye karşın daha etkili bulunmuştur. Immün kompromize hastalarda 6 haftalık tedavisinde çok nadir relaps görülmüştür. Kriptokokal menenjitte 5-FC + amfo B kombinasyon tedavisi ilk seçenektir, ayrıca kandida menenjitte’de bu kombinasyonu ilk seçenek olarak tavsiye edilmiştir.

AZOLLER Azole antifungal ajanları sentetik heterosıklık madde’dir, ve fungal lanosterol 14α-demethylase enzimini inhibe eder. Bu enzim ergosterol biyosentezinin en son aşamasında yer almaktadır. Bu ilacı lanosterolun C-14 demetilasyonu bloke edip,fungal hücre üzerinde metile sterollerin yer değişim yaratıp ergosterolun tükenmesinde yardımcı olur. Dolaysıyla fungal membran permeabilitesi, enzim aktivitesi ve kitin sentezi bozulur ve mantar yok olur.

FLUCONAZOLE FARMAKOLOJİ VE TOKSİSİTE Flukanazol (Triflucan) bir triazol olup, FDA tarafından 1990’da kriptokokus ve Kandida enfeksiyona karşı kullanılması için onaylanan bir preparattır. Flukanazol aktivitesi ilaç konsantrasyon bağımsizdir. Oral ve İV formları var. Oral form %90 biyoyararlıdır. Kalan %10 böbrek tarafından atılır.

BOS ve vitreous sıvı içerisinde, serum düzeyinin %80’ını bulunmaktadır. Doku ve sıvılara penetrasyonu çok iyidir, çünkü düşük lipofilik aktivitesi vardır ve plasma proteinlere az bağlanmaktadır. İdrar’da, kandan 10-20 kat daha fazla konsantrasyonda bulunmaktadır dolaysıyla Fungal İYE tedavisinde çok uygundur. Erişkin ve çocuklarda, flukanazol farmakokinetiği çok farklıdır.

Yapılan 5 değişik review çalışmalarda 101 infant ve çocuklarda (2 hf ile 16 yaş), flukanazol klerensi çocuklarda erişkine nazaran daha hızlıdır. Ortalama klerens çocuklarda 20 saat, erişkinlerde 30 saattır. İlacının daha etkin olması için 3 ay ve üstündeki çocuklarda ilaç dozu 2 kat verilmesi uygundur (6-12 mg/kg/gün) YD’da 2 hf’lık bebeğe flukanazol her 72saatte, daha sonra 48 saatte bir uygulanmalı.

Flukanazol yan etkileri nadir ve değişkendir. En sık GİS (kusma, diyare, bulantı) ve cilt döküntüsü. Etkinliği konusunda yapılan bir çalışmada, 206 nötropenisi olmayan erişkin hastalarda 0,5-0,6 mg/kg/gün Amfo B’nın etkisi, toplam 400mg/gün verilen flukanazol erişkinlerde aynıdır. Bir başka çalışmada 219 hastaya hem flukanazol hem Amfo B (n=112) verilmiş ve tek flukanazol (n=107) verilen hasta grubu ile karşılaşmada herhangi bir fark yoktur. Rex JH et al. A randomised and blinded multicenter trial of high dose flucanazole + placebo vs flucanazole + amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in nonneutropenic subjects. Clin Infect Dis 2003;36(10):1221-8.

Flukanazol antifungal profilksisinde’de kullanılmaktadır. Başka bir çalışmada 40 YD bebeklerde flukanazol ile %97 başarı sağlamıştır. Bir çalışmada invasif kandidemi olan 40 YD hastalarda 6mg/kg/gün dozunda verilen flukanazol ile %80 başarı sağlanmıştır. Huttova M et al. Candida fungemia in neonates treated with flucanazole: Report of forty cases, including eight with meningitis. Pediatr Infect Dis J 1998;17:1012-5 Flukanazol antifungal profilksisinde’de kullanılmaktadır. Allojenik kemik iliği naklinde, flukanazol verilmiş ve çok az kandidal enfeksiyon ve greft vs host reaksiyon saptanmıştır.

Sadece anti Aspergillus aktivitesi bulunmamaktadır. Bir başka çalışmada erişkin hastalarda Kök hücre nakli yapılan bir gruba 200mg/gün ve diğer gruba ise 400mg/gün profilaktik flukanazol verilmiş, ancak her iki grup arasında fark saptanmamıştır. Sadece anti Aspergillus aktivitesi bulunmamaktadır. Bir prospektif çalışmada ise,1000gr altında YD hastalara 6 hf boyunca flucanazole verilmiş ve mantar kolonizasyon %22 azalmıştır, ayrıca invasif fungal enfeksiyon %20’den %0 inmiştir. Kaufman D et al. Flucanazole prophylaxis against fungal colonization and infection in preterm infants. N Engl J Med 2001;345:1660-6.

ITRACONAZOLE Itrakonazol (sporanox) 1990’dan beri fungisidal bir preparattır, ancak parenteral formulasyon ve ilaç interaksiyon’dan dolayı kullanımı kısıtlıdır. GİS’ten emilimi çok iyidir. H2 reseptör blökerler ile emilimi azalmaktadır, ancak asitli içecekleri (kola,meyve su) emilimi artmaktadır. Dolaysıyla aç karna daha iyi absorbe olur. Eliminasyon karaciğer’den olur ve böbrek yetmezliğinde doz ayarlamaya gerek yoktur.

5 yaş altı çocuklarında oral alındıktan sonra erişkinlere kıyaslandığında serum konsantrasyonu daha düşük saptanmıştır. Dolaysıyla çocuklarda günde 2 doz ve erişkinlere günde tek doz verilmesi uygundur. Yan etkileri nadir olarak bulantı, kusma ve bazen transaminazların yükselmesi görülmektedir. İtrakonazol potent birsitokrom CYP3A4 inhibitörüdür ve ilaç reaksiyonları görülebilir.

İtrakonazol şu anda daha çok profilaktik ajan olarak kullanılmaktadır. Bir çalışmada 445 hematolojik malignansi olan hastalara oral itrakonazol solüsyön ve flukanazol ile karşılaştırılmış, itrakonazol alan grubu daha az fungal enfeksiyona rastlanmış ayrıca hiç Aspergillosis vakaya rastlanmamış. Flukanazol alan grubunda 4 Aspergillosis vakaya raslanmıştır. Morgenstern GR et al. Randomised controlled trial of itraconazole solution versus intravenous/oral flucanazole for the prevention of fungal infections in patients with hematological malignancies. Br J Haematol 1999;105:901-11

Itrakonazol HIV’li hastalara profilaktik olarak kullanılmaktadır. Tayland’da yapılan çift kör randomize bir çalışmada, 63 HİV’li hastalara plasebo ve itrakonazol verilmiş, itrakonazol alanlarda mantar enfeksiyonu %1,6’ye kadar gerilerken, plasebo alanlarda %16,7 gözlenmiştir. Chariyalerstak S et al. A controlled trial of itraconazole as primary prophylaxis for systemic fungal infections in patients with advanced HIVinfection in Thailand. Clin Infect Dis 2002;34:277-84.

VORİCONAZOLE Vorikonazol (Vfend) 2. jenerasyon triazole ve flukanazolun sentetik ürünüdür. Aspergillus’a karşı fungisidaldir ve Kandida’ya karşı fungistatiktir. Çocuklara 3-4 g/kg/gün verilmektedir ancak şu ana kadar tam doz bilinmemektedir ve erişkinlere göre çocuklara daha yüksek doz ihtiyaci vardır. Sadece oral preparat mevcuttur.

Vorikonazolun yan etkileri ise geçici görme kaybi, transaminaz yüksekliği ve cilt döküntü. 392 hastada invasif Aspergillosis saptanan ve oral vorikonazol ile tedavi alanların >%50 hastalarında komplet remisyon görülmüş, ancak sadece %30 Amfo B alanlarda aynı sonuç alınmıştır. Daha iyi survey’de vorikonazol alan hastalarda görülmüştür. Herbretch R et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347:408-15

Bir başka çalışmada, 391 immünsüprese hastalarda Esöfajeal Kandidiasis saptanan hastalara bir gruba vorikonazol bir başka gruba flukanazol verilmiş. Vorikonazol alanlarda %98,7 başarı sağlanirken, flukanazol alanlarda %95,1 başarı kaydedilmiştir. Ally R et al. A randomised, double blind, double dummy, multicenter trial of voriconazole and flucanazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001;33:1447-54

POSACONAZOLE VE RAVUCONAZOLE Posakonazol 2. jenerasyon triazole olup, itrakonazol’a benzemektedir. İn-vitro Aspergillus’a karşı fungisidal etkinliği mevcutt ve insanlarda yarı ömrü 18-24 saattır. Piyasada sadece oral form mevcutt. Çocuklarda kullanımı tam bilinmemektedir. Erişkinlerde diğer antifungal ilçlara karşi direnç olan vakalarda ümüt verici sonucu elde edilimiştir.

Ravukonazol yapısal olarak flukanazol ve vorikonazol ile benzemektedir. Fungisidal’dır ve yarı ömrü 100 saattır. 76 erişkin esfajeal kandidiasis olan hastalara verilmiş, ve %76 hasta 7 gün içerisinde iyileşmiştir. İlaç güvenirliği profili flukanazole benzemektedir. Pediatrik çalışma bulunmamaktadır.

ECHİNOCANDİNS Ekinokandinlar yeni sınıf antifungal ilaçlarıdır. 1,3-β-D-glukan sentaz enzime inhibe edilerek mantar hücre duvarı biyosentez ile ilişkilidir. 1,3-β-D-glukan, hücre duvarı polisakarittir ve mantar hücre duvara yapısal destek sağlamaktadır. Kandida’ya karşı fungisidaldir ancak Aspergillos’a karşı fungistatiktir.

FARMAKOLJİ VE TOKSİSİTE: Caspofungin (cancidas) semisentetik madde... Pnömokandin’den üretilmştir. Primer olarak KC’den atılır. 70 mg yükleme dozu ardından 35-50mg/gün erişkin dozudur. 2 ile 17 yaş arası 39 çocuklarda yapılan bir çalışmada 1 mg/kg/gün ve 50-70mg/m2/gün dozları karşılanmıştır. Ayrıca erişkin hastaya 50mg/gün verilmiş ve plasma konsantrasyonu optimal olarak 50mg/m2/gün olan dozunda bulunmuştur. Walsh TJ et al. Pharmacokinetics of caspofungin in pediatric patients. In:Program and abstracts of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy San Diego, 2002. Abstract M-896

FDA’nın Kaspofunginlere onay verilmesinde rol oynayan olay 56 erişkin hastalarda akut invasif Aspergillosis tedavisinde son çare (salvage therapy) olarak kullanılması ve %40 oranında hastalarında başarı yakalanması idi. Amfo B ve kaspofunginler karşılaştığında, 224 erişkin invasif kandidiasisli hastalara,104 hastaya kaspofungin ve 115 hastaya Amfo B verilmiş ve kaspofungin’nin etkisi Amfo B ile eşit olarak gösterilmiştir.

DENEME SAFHASINDA MİCAFUNGİN VE ANİDULAFUNGİN Mikafungin bir ekinokandin lipopeptidtir, kandida’ya karşı fungisidaldır ve Aspergillus’a karşı fungistatiktir. Birkaç pediatrik çalışma tamamlanmıştır. Kombinasyon tedavisi daha başarılı görülmüştür. Esofajeal kandida’ya karşı etkindir ve özellikle 1.basamak tedavi başarısız olanlara %40 civarında etkin görülmüştür.

Anidulafungin bir semi-sentetik lipopeptid fungal ürünüdür. KC, AC, dalak ve beyin’de sırasıyla yüksek konsantrasyonda bulunur. Bir çalışmada 601 esofajeal kandida olan hastalara anidulafungin ve flukanazol verilmiş ve endoskopik muayenede aynı etki ve >%95 başarı sağlamıştır.

ÖZET Amfo B konvansiyel antifungal olarak bugüne dek major rol oynamaktadır ancak Nefrotoksisite diğer lipit ağırlık Amfoterisin için ufuk olmuştur. Invasif Aspergillosis’te artık Vorikonazol tartışılmaktadır. Zygomikosis ve non albicans Kandida için hem vorikonazol hem posakonazol etkindir. Kandidiasis için Ekinokandin grubu daha etkin görülüyör ancak aspergillosis için de önemli. Mikafungin ve anidulafungin’nın pediatrik dosaj yavaş yavaş belirlenmeye başlamıştır. Sağlık http://hastaneciyiz.blogspot.com Slayt Arşivi: