PCOS IVF tedavisinde karşılaşılan zorluklar ve çözümler ÜTD – KONYA NECMETTİN ERBAKAN ÜNİVERSİTESİ MERAM TIP FAKÜLTESİ 2. ORTAK SEMPOZYUMU PCOS IVF tedavisinde karşılaşılan zorluklar ve çözümler Prof. Dr. Recai PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Dr. Rıdvan Ege Araştırma ve Eğitim Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı 1 1 1

2.basamak; Gonadotropin ya da LOD 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; 1.basamak; CC 2.basamak; Gonadotropin ya da LOD 3.basamak; IVF CC-dirençli olgular; Gonadotropin ya da LOD Thessaloniki Consensus,Fertil Steril ,2008 2 2 2

PCOS: IVF endikasyonları Oİ uygulamalarına yanıt alınamaması Tubal patolojiler Evre 3-4 endometriozis PGD Male faktör İleri maternal yaş Thessaloniki Concensus,Fertil Steril ,2008 3 3 3

PCOS-IVF’te Sonucu Etkileyen Olumsuz Faktörler Artmış LH düzeyleri Obeziteye bağlı siklus iptal oranları Oositlerde “growth differentiation factor-9 (GDF-9)’un anormal ekspresyonu OHSS Heijnen, 2006 Mulders, 2003 4 4 4

PCOS-IVF’te sonucu etkileyen olumsuz faktörler Qiao J, Human Reprod. Update 2011 5 5 5

PCOS - IVF PCOS neden farklıdır? Normal overe göre preantral folikül sayısı x6 kat fazladır. Webber et al., 2003 6 6 6

PCOS - IVF PCOS neden farklıdır? Foliküler gelişimde arrest olmuş geniş folikül havuzu ekzojen gonadotropine cevap verme yetisindedir. 7 7 7

PCOS - IVF PCOS'lu hastalarda bazı genlerin expresyonundaki bozukluk oosit kalitesinde bozulmaya neden olmaktadır. Wood et al. J Clin Endocrinol Metab, 2007 8 8

PCOS-IVF’te sonucu etkileyen olumsuz faktörler Ekstraovaryan faktörler Gonadotropinler Hiperandrojenemi Hiperinsülinemi Diğer faktörler Homosistein Leptin FF- MAS Ir- CRH Visfatin MMP 2-9 TIMP 1-2 Renin Resistin ROS İntraovaryan faktörler Growth faktörler Sitokinler AMH Aktivin İnhibin Follistatin GDF-9 BMP-15 VEGF… Qiao J, Human Reprod. Update 2011 9

PCOS-IVF Heijen EMEW, Human Reproduction Update, 2006 10 10 10 10

PCOS-IVF Siklus iptal oranları Stimulasyon süresi Oosit sayısı Fertilizasyon Klinik gebelik oranları benzer Canlı doğum oranları benzer OHSS — data yeterli bulunmamış Heijnen, Human reproduction update 2006 11 11 11 11

PCOS- IVF 12

PCOS: IVF’de Karşılaşılan Problemler OHSS Artmış ovaryan cevap Düşük fertilizasyon oranları Fazla sayıda immatür oosit Düşük klivaj oranları Düşük implantasyon oranları Yüksek abortus oranları 13 13 13 13

PCOS: IVF Çözümler Mild stimulasyon – OHSS erken tanısı GnRH agonist vs antagonist Oral kontraseptifler GnRH agonist triggering Metformin Embriyo freezing IVM 14 14 14 14

OHSS 15

PCOS: OHSS için Major Predispozan Faktör “Recruitable” folikül sayısındaki artış MacDougall et al.,1993; Fauser & Van Heusden ,1997 Artmış VEGF ekspresyonu Agrawal et al.,1998 Yayınların dergileri yok 16 16 16 16

Humaidan, Fertil Steril, 2010 OHSS: Primer Risk Faktörleri Genç hasta Gonadotropinlere yüksek cevap öyküsü Geçirilmiş OHSS PCOS İzole PCOS karakteristik özellikleri Humaidan, Fertil Steril, 2010 17 17 17 17

Riskli hastaların tespit edilmesi (PCOS, zayıf hasta, OHSS öyküsü) Stimülasyon öncesi (metformin, IVM, düşük doz FSH, GnRH antagonist protokol) Stimülasyon esnasında (siklus iptali, coasting, GnRH antagonist, iv albumin, düşük doz hCG veya analog ile ovulasyonun tetiklenmesi) Aboulgar et al, Reprod Biomedicine Online, 2009 18 18 18 18

PCOS: OHSS’nin Önlenmesi 19 19 19 19

Humaidan, Human Reproduction, 2009

PCOS: OHSS’nin Önlenmesi Papanikolaou EG, Reproductive Biology & Endocrinology, 2011 21 21 21 21

PCOS: OHSS’nin Önlenmesi Foliküler Faz Ovulasyon Trigger Luteal Faz Erken OHSS Embryo freezing 250 mcg rec-hCG veya 3500-5000 IU uhCG Tek blastokist transferi 5.Günü bekle Değerlendirme AMH AFC Yaş Hikaye E2 >5000pg/ml Ve/veya Folikül 18’den fazla OHSS bulguları var ise blastokist dondur 1500IU hCG/OPU veya Luteal LH 300IU/2. gün Prog+E2 (IM) Tek embryo transferi GnRH trigger 0.2mg triptotelin 0.5mg Buserellin 1mg Leuprolide Embryoların tamamını dondur Embryoların yarısını dondur Diğer yarısını 5. güne kadar kültürde beklet Tek blastokist transferi 22

23 23 23 23

OHSS: Primer Önleme Stratejileri Gonadotropin dozunun ve kullanım süresinin kısaltılması (Ib,2a) Antagonist protokoller (Ia) Luteal faz desteği için hCG’den kaçınmak (Ia) IVM (veri yetersiz) İnsülin sensitize edici ajanlar (Ia) Humaidan, Fertil Steril, 2010 24 24 24 24

OHSS: Sekonder önleme stratejileri Coasting (Ia) hCG dozunun azaltılması Tüm embriyoların dondurulması (Ia) Siklus iptali Ovulasyonun tetiklenmesi için alternatif ajanlar (GnRHa, rekombinant LH) (Ib) Humaidan, Fertil Steril, 2010 25 25 25 25

OHSS: Diğer Yöntemler Antagonist Salvage Agonist siklusta OHSS riski olan hastalarda (E2>3000 pg/ml, >20 adet antral folikül, folikül çapı>16mm) Coasting vs GnRH antagonist Coasting grubunda HMG kesilmiş, agonist devam edilmiş, Antagonist eklenen grupta agonist kesilmiş, HMG devam edilmiş. HMG hCG gününe kadar devam edilmiş Aboulghar MA, Reproduc Biomed Online 2007 26 26 26 26

OHSS: Diğer Yöntemler Antagonist Salvage Antagonist grupta; Embriyo kalitesi Oosit sayısı hCG ye kadar geçen gün Gebelik oranları benzer Her iki grupta da OHSS yok HMG hCG gününe kadar devam edilmiş Aboulghar MA, Reproduc Biomed Online 2007 27 27 27 27

OHSS: Diğer Yöntemler Antagonist Salvage Agonist siklusta OHSS riski olan hastalarda (E2 hızlı pik yapan ve siklus iptali düşünülen) E2>5000pg/ml, önde giden folikül çapı<18mm olan hastalara 1-3 gün GnRH antagonist uygulanmış, Kontrol grubunda E2>4000pg/ml, önde giden folikül çapı>18mm agonist devam edilmiş. HMG hCG gününe kadar devam edilmiş Hill MJ, Reproduc Biomed Online, 2012 28 28 28 28

OHSS: Diğer Yöntemler Antagonist Salvage Antagonist grupta; Embriyo kalitesi Oosit sayısı hCG günü E2 Gebelik oranları benzer OHSS HMG hCG gününe kadar devam edilmiş Hill MJ, Reproduc Biomed Online, 2012 29 29 29 29

OHSS: Diğer Yöntemler Albumin- HES OPU sırasında Albumin (378 hasta) 193 albumin (+) & 185 kontrol Ciddi OHSS oranlarında azalma (OR 0.28; 95% Cl 0.11-0.73) NTT: 18 HES 1000 ml %6 OPU+ 500 ml 48st sonra Prosp. Randomize double blind placebo kontrollü OHSS insidansında azalma Aboulgar , Human Reproduction,2002 NNT: number to treat albumin: 20-50 g Konig E, Human Reproduction,1998 30 30

OHSS: Diğer Yöntemler Albumin-HES OHSS de kötüleşme, pulmoner ödem gibi olası istenmeyen etkileri nedeniyle rutin kullanımı önerilmemektedir. HES (Hidroksietil starch); Albumin ile kıyaslandığında, daha ucuz ve daha güvenli. İlk basamakta tercih edilmelidir Humaidan, Fertil Steril, 2010 31

OHSS: Diğer Yöntemler Dopamin Agonist Cabergoline hCG günü başlanarak 0.5mg/g- 7-8 gün Cabergoline, VEGF ye bağlı vasküler permeabiliteyi, implantasyon ve gebelik oranlarını etkilemeksizin azaltır. Quinagolide hCG günü başlanarak 50/100/150 mcg/g- 17- 21 gün OHSS placebo grubunda %23, Çalışma gruplarında %12- %13- %4 Alvarez C, Human reproduction 2007 Garcia-Velasco JA, Reprod Biomed Online 2009 Alvarez, Aboulghar symposium dan alınmıştır Busso C, Aboulghar,prevention of OHSS 2009 dan alınmıştır, abstract tır Busso C, ESHRE,2008 32 32

OHSS: Diğer Yöntemler Glukokortikoid Glukokortikoidler OHSS etyopatogenezindeki inflamatuar sürecin önlenmesi amacıyla OPU günü 100 mg İV hidrokortizon verilmiş, sonrasında 5 gün 3x1,3 gün 2x1, 2 gün 1x1 10 mg verilerek kesilmiş, ancak OHSS'yi önlemede etkinliği gösterilememiştir. (glukokortikoid grubunda %17, kontrol grubunda %14) Tan S, Fertil Steril 1992 33

Diğer Yöntemler : AMH AMH granuloza hücrelerinden salgılanan 140 kDa ağırlığında bir glikoproteindir. PCOS’lu hastalarda serumda ve folliküler sıvıda AMH artar. Yüksek AMH seviyeleri artmış testosteron ve LH düzeyi ile direkt ilişkilidir. Qiao J, Human Reprod Update 2011 34 34 34

Diğer Yöntemler : AMH Normo-ovulatuar kadınlarda foliküler sıvı AMH düzeyi oosit kalitesi ve implantasyon oranlarıyla pozitif korelasyon göstermektedir. Ebner et al 2006,Fanchin et al 2007, Marca et al 2009 PCOS'lu hastalarda ise; foliküler sıvıdaki artmış AMH’nın oosit gelişimini ve embriyo kalitesini bozabileceği bildirilmiştir. Tarlatzis 1997, Dumesic 2002,2007, Petal and Carr 2008, Franks 2008 Qiao J, Human Reprod. Update 2011 35 35 35

Diğer Yöntemler : AMH Foliküler sıvı AMH konsantrasyonuna göre randomize edilmiş PCOS hastalarıyla yapılan çalışmada fertilizasyon oranı, implantasyon oranı ve klinik gebelik oranları anlamlı olarak artmış bulunmuştur. Pabuçcu et al, Reprod Biomed Online, 2009 Qiao J, Human Reprod. Update 2011 36 36 36

Diğer Yöntemler : AMH Desforges ve ark.’nın yaptığı çalışmada ise foliküler sıvıdaki yüksek AMH seviyesinin; oosit maturasyonu ve oosit kalitesini azaltırken, gebelik oranlarında anlamlı değişikliğe neden olmadığı belirtilmiştir. Desforges-Bullet V, Fertil Steril,2010 Qiao J, Human Reprod. Update 2011 37 37 37

Diğer Yöntemler : AMH Çelişkili datalar foliküler sıvı AMH konsantrasyonunun ; PCOS hastalarında IVF başarısını predikte etmek için yeterince değerli olmadığını göstermektedir. Qiao J, Human Reprod. Update 2011 38 38 38

Diğer Yöntemler : AMH 39 39

Diğer Yöntemler : AMH AMH – guided sikluslar: -İVF başarısı -Komplikasyon (OHSS , Fertilizasyon başarısızlığı ) -Maliyet – etkinlik Yates et al, 2011 40 40

Düşük AMH (<4ng/ml): % 21 PCOS prevelansı Polikistik over morfolojisi olan hastalar kontrol grubundan daha yüksek AMH seviyelerine sahipler. Düşük AMH (<4ng/ml): % 21 PCOS prevelansı Orta AMH (4-11ng/ml): % 37 PCOS prevalansı Yüksek AMH (>11ng/ml): %80 PCOS prevalansı 41 41 41 41

Lee Th, Human Reproduction, 2007 42 42 42 42

Lee Th, Human Reproduction, 2007 Diğer Yöntemler : AMH 262 IVF siklusu Bazal AMH; OHSS’yi öngörmede yaş ve BMI’den daha başarılı AMH cut-off 3.36 ng/ml (sensitivite % 90.5, spesifisite % 81.3) Lee Th, Human Reproduction, 2007 43 43 43 43

AMH and AFC: Ovaryan yanıt AMH ile antral folikül sayısı pozitif korelasyon göstermektedir. Broer et al. Human Reprod Update 2010 44 44

PCOS - ART protokoller CC+hMG+Antagonist (soft) Long luteal analog Dual supresyon (OK + long) Antagonist OK + Antagonist Agonist trigger 45 45 45 45

Agonist vs Antagonist 46 46 46 46

Antagonist grupta stimülasyon süresi daha kısa. Gonadotropin miktarı daha düşük. Antagonist ve agonist gruplar arasında klinik gebelik açısından fark yok. OHSS sıklığı benzer. Griesinger G, Reprod Biomed Online2006 (meta-analiz) 47 47 47 47

PCOS-Antagonist sikluslar Antagonist siklusun avantajları Flare up etki yok Daha kısa sürede cevap Daha az gonadotropin dozu Fizyolojik siklusa benzer OHSS riskinde azalma Orvieto R, Fertil Steril, 2009 48 48 48 48

Long protokol vs Antagonist protokol more physiologic no cyst formation no hormonal withdrawal antagonist administration gonadotropin administration multiple dose protocol less gona- dotropins early pregnancy? Menses Advantages of the antagonist protocol: - no cyst formation (since there is no flare up effect) - no hormonal withdrawal symptoms (since pituitary suppression is achieved after ovarian stimulation has been started and not before) - the antagonist cannot be given in early pregnancy, since this can be excluded by a pregnancy test - less gonadotropins necessary - shorter treatment duration - more physiologic, since it can be integrated in the spontaneous menstrual cycle flare up effect pituitary suppression agonist administration gonadotropin administration long protocol (mid-luteal) longer treatment pre-treatment cycle treatment cycle Orvieto R , Homburg R, Fertil Steril, 2009 49 49 49

Agonist vs Antagonist Gebelik oranları agonist sikluslarda daha yüksek Orvieto R, Fertil Steril, 2009 50 50 50 50

220 PCOS IVF hastası iki gruba ayrıldı; 110 long-agonist 110 fleksible antagonist Sonuçlar: Devam eden gebelik oranı benzer (%50.9-47.3) OHSS, stimülasyon süresi ve total gonadotropin miktarı antagonist grupta daha az. Grade II OHSS insidansı antagonist grupta daha az Yorum: Fleksible antagonist PCOS-IVF’de uygun bir yaklaşım olabilir. Lainas G, Hum Reprod, 2010 51 51 51 51

Devam eden gebelik oranları: 50.9 vs 47.3% fark yok Lainas G, Hum Reprod, 2010 52 52 52 52

8 Randomize kontrollü çalışma, 1024 donor Sonuçlar: Devam eden gebelik oranları arasında fark yok Stimülasyon süresi antagonist grupta anlamlı olarak daha kısa Toplanan ooosit sayısı ve kullanılan gonadotropin miktarları arasında anlamlı bir fark yok Bodri, Fertil Steril, 2011 53 53 53 53

Al-Inany HG, Cochrane Database Syst Rev, 2011 Agonist vs Antagonist 45 RCT (n=7511) ; Long agonist vs antagonist protokoller Canlı doğum veya devam eden gebelik oranlarında istatistiksel olarak anlamlı fark olduğuna dair kanıt yok Antagonist grupta OHSS insidansı daha az (istatistiksel olarak anlamlı) Al-Inany HG, Cochrane Database Syst Rev, 2011 54 54 54 54

OKS 55

PCOS-Antagonist + OKS Devam eden gebelik oranları arasında fark yok 425 hasta (211 non-OK; 214 OK grup) OKS verilmeyen grupta siklusun 2. günü FSH, OKS grubunda OKS bitiminden 5 gün sonra FSH, 6. gün antagonist başlanıp oosit matürasyonu 10,000 IU hCG ile yapılmış. Devam eden gebelik oranları arasında fark yok Erken gebelik kaybı, OK kullanan grupta anlamlı derecede fazla! Kolibianakis EM, 2006 56 56 56 56

OKS + Agonist vs Antagonist IVF/ICSI yapılan 82 hasta (low responder) Grup A: GnRH Antagonist + OKS Grup B: GnRH Antagonist Grup C: GnRHa long protokol Yalnız antagonist kullanılan grupta en az sayıda Gr I- II embriyo, matür oosit ve fertilize ovum elde edilmiş, Agonist grupta en yüksek dozda ve en uzun süre r- FSH kullanımı Klinik gebelik ve canlı doğum oranları arasında fark yok Kim CH, Fertil Steril,2009 57 57 57 57

OKS + Agonist / Antagonist Kim, Fertil Steril ,2009 58 58 58 58

Griesinger G, Fertil Steril, 2010 Antagonist öncesi OK kullanılan sikluslarda devam eden gebelik oranı daha düşük OK kullanımı sonrası stimülasyon süresi ve kullanılan gonadotropin miktarı anlamlı olarak daha fazla Griesinger G, Fertil Steril, 2010 59 59 59 59

Griesenger , 2010, Fertil Steril 60 60 60 60

OKS + Agonist vs OKS+ Antagonist Oosit matürasyonu için iki grupta da 10.000 IU hCG kullanılmış, E2>3000 pg/ml olanlarda agonist grupta coasting yapılmış, antagonist grupta analog triggering yapılmış, Tehraninejad ES, Arch Gynecol Obstet, 2010 61 61 61 61

OKS + Agonist vs OKS + Antagonist Toplanan oosit, transfer edilen embriyo sayısı, fertilizasyon oranları, kimyasal ve klinik gebelik oranları arasında fark yok Antagonist grupta hiç OHSS yok (agonist grupta %22.2). Kullanılan hMG miktarı ve tedavi süresi daha az. Tehraninejad ES, Arch Gynecol Obstet,2010 62 62

OKS + Agonist vs OKS + Antagonist Hasta sayısı yetersiz (hesaplanan gerekli örneklemde n:3000) Toplanan oosit, transfer edilen embriyo sayısı, fertilizasyon oranları, kimyasal ve klinik gebelik oranları arasında fark yok Haydardedeoğlu B, Arch Gynecol Obstet ,2012 63 63 63

Agonist Trigger 64 64 64 64

Fauser BC, J Clin Endocrinol Metab 2002 65

Agonist trigger Antagonist trigger grupta implantasyon ve gebelik oranları düşük Humaidan, Hum Reprod 2005 66 66 66 66

Humaidan , Reprod Biomed Online, 2006 Agonist trigger GnRH trigger ile birlikte luteal fazı desteklemek için hCG 1,500 IU Sonuç: GnRH trigger ile birlikte ovulasyon indüksiyonunu takip eden 35. saatte verilen 1,500 IU hCG luteal fazı desteklemekte ve normal klinik gebelik sonuçları ortaya koymaktadır. Humaidan , Reprod Biomed Online, 2006 67 67 67 67

Agonist trigger 66 PCOS hastası; GnRH Antagonist Agonist trigger GnRH Agonist hCG trigger Antagonist + agonist trigger grubunda hiç OHSS izlenmedi Agonist+hCG grubunda %31 OHSS izlendi İmplantasyon, klinik ve devam eden gebelik oranları arasında fark yok (53% vs 48%) Engmann, Fertil Steril , 2008 68 68 68 68

Analog ile tetikleme implantasyon oranlarını etkilemeden OHSS riskini azaltır. Engmann et al.,Fertil Steril.2008 69 69 69 69

Agonist trigger GnRH analog triggerı takiben bolus 1500 IU hCG erken başlangıçlı OHSS’yi önlerken reprodüktif sonucu da iyileştiriyor. Humaidan, Reprod Biomed Online, 2009 Shapiro, Fertil Steril,2011 Radesic, Human Reprod, 2011 Humaidan, Fertil Steril, 2012 70 70 70 70

Youssef MA, Cochrane Database System Review, 2011 Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles 11 RCTs (n = 1055) (8’i fresh otolog sikluslarda, 3 donor –resipient sikluslarda) Otolog sikluslarda canlı doğum ve devam eden gebelik oranları agonist trigger grubunda daha düşük (OR:0,44) Donör sikluslarda gruplar arasında fark yok (OR:0,58) Orta ve şiddetli OHSS agonist grupta az (%3 vs %0- 2.6) Youssef MA, Cochrane Database System Review, 2011 71 71 71 71

Youssef MA, Cochrane Database System Review, 2011 Agonist Trigger Canlı Doğum Oranları Analog trigger grubunda canlı doğum oranları daha düşük (OR: 0,44) Youssef MA, Cochrane Database System Review, 2011 72

Youssef MA, Cochrane Database System Review, 2011 Agonist Trigger OHSS İnsidansı Antagonist grupta OHSS insidansı daha düşük Youssef MA, Cochrane Database System Review, 2011 73

Youssef MA, Cochrane Database System Review, 2011 Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles Agonist trigger ile daha düşük gebelik oranlarının sebebi luteal faz defektidir. Agonist trigger grubunda OHSS görülmemesi kısa LH surge ve VEGF nin daha az salınması olabilir. Agonist trigger rutin uygulamada önerilmez, ancak yüksek OHSS riski olan hastalarda tercih edilebilir. Youssef MA, Cochrane Database System Review, 2011 74 74 74 74

Agonist trigger Hayvan çalışmalarında; ‘24 saatten kısa süren LH surge’ fonksiyonel corpus luteum oluşması için yetersiz kalır Zelinski-Wooten MB, J Clin Endocrinol Metab,1991-19912 Peak E2 <4,000 pg/mL olduğu durumlarda; Dual trigger (GnRHa + 1000 IU hCG, aynı zamanda), Dual trigger (n: 34) vs GnRHa trigger (n:68) İmplantasyon oranı (41.9% vs. 22.1%; P<.01) ve klinik gebelik oranı (58.8% vs. 36.8%; P<.03) dual trigger grupta yüksek GnRH trigger, endojen LH surge ü uyarır ancak endojen LH yarı ömrü kısa olduğundan corpus luteum yeterli maturasyonda oluşamaz Bu nedenle luteal fazda yüksek doz destek gerekir Engmann L, Fertil Steril, 2012 75 75 75

Agonist trigger Gözlemsel çalışma; GnRHa + oosit vitrifikasyonu (n:152) vs Klasik coasting (n:96) Gebelik oranı 50% vs 29.5% Herrero R, Fertil Steril, 2011 OHSS yi engellemeye yönelik aşamalı yaklaşım; I. Basamak: GnRHa trigger ( GnRH antagonist siklus) II. Basamak: Oosit/Embriyo Vitrifikasyonu III. Basamak: Spontan siklusta ET Devroey P, Human Reproduction; 2011 Garcia-Velasco, Fertil Steril, 2012 76 76

Metformin 77 77 77 77

Metformin 66 CC-resistant PCOS hastası randomize prospektif olarak iki gruba ayrılmış, Gebelik ve embriyo kalitesi artmış, OHSS ve abort oranları azalmış. Metformin 2x850 mg Plasebo Embriyo kalitesi - Siklus iptali OHSS Abortus Gebelik Qublan et al., et al.2009 78 78 78 78

Metformin ART sikluslarından önce ya da siklus boyunca metformin kullanılmasının gebelik ve canlı doğum oranlarını arttırdığına dair kanıtlar yeterli değildir. OHSS sıklığını ise azaltmaktadır. Tso LO, Cochrane Database Syst Rev. 2009. 79 79 79 79

Metformin 120 PCOS-IVF hastası Gonadotropin + Metformin vs Placebo Metformin grubunda; Total OHSS ve siklus iptal oranları anlamlı derecede azalmış, Stimülasyon süresi ve kullanılan gonadotropin miktarı artmış Palomba, Fertil Steril, 2011 80 80 80 80

Metformin Palomba S, Fertil Steril,2011 81 81

Metformin Palomba S, Gynecological Endocrinology,2012 Stimulasyon süresi ve gonadotropin dozu metformin grubunda daha yüksek/ Dominant folikül sayısı ve E2 düzeyi metformin grubunda daha düşük/ Palomba S, Gynecological Endocrinology,2012 82 82 82

Metformin ‘At present, use of metformin in PCOS; should be restricted to those patients with glucose intolerance.’ 83 83

IVM 84

IVM Endikasyonları; Oosit donasyonu, Oosit preservation (kanser hast.), Düşük over rezervi, PCOS ? Junk SM, Fertil Steril, 2012(9-11) 85 85

IVM IVM; PCOS grubunda OHSS riskini anlamlı biçimde düşürmektedir. Junk SM, Fertil Steril, 2012(9-11) IVM öncesinde gonadotropin ile indüksiyonun etkinliği tartışmalı Lin YH, Hum Reprod 2003 Mikkelsen AL, Reproduction, 2001 86 86

IVM IVM—FSH priming, OPU; 10 - 12 mm, Blastokist transferi Hormon Replasmanı (E+P / hastaya göre değişken) Blastokist gelişimi (%41) Klinik gebelik oranları (44.7%/EC; 47.7%/ET) Canlı doğum (42.6%/EC; 45.5%/ET) EC: Egg collection ET: ebmryo transfer Junk SM, Fertil Steril, 2012(9-11) 87 87 87

LAPAROSKOPİK OVARYAN DRİLLİNG (LOD)-IVF 88 88 88

Laparoscopic ovarian drilling for clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome. LOD avantajlar: Androjen ve LH düzeylerinde azalma OHSS insidansında azalma Multipl gebelik riskinde azalma LOD dezavantajlar: Adezyon formasyonu Prematur ovaryan failure Flyckt RL,Semin Reprod. 2011 89

Laparoscopic ovarian drilling or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Medikal tedavi grupları ile LOD arasında klinik gebelik, canlı doğum ve düşük oranları açısından anlamlı fark yok, Ancak çoğul gebeliği önleme amacıyla LOD bir alternatif olabilir. Poujade O,Eur J Obs.Gyn.Reprod.Biol. 2011 90

Laparoskopik Ovaryan Drilling -IVF Grup A: Ovarian drilling yapılmış 15 hastanın 22 siklusu Grup B: Drilling yapılmamış 16 hastanın 24 siklusu Oosit sayıları benzer Grup B de; Klinik gebelik oranı/ET daha yüksek (%63.2 & %41.2) Abortus oranı daha yüksek (%66.7 & %28.6) OHSS oranı daha yüksek (%4.2 & %0) Tozer, 2001 91 91 91

Laparoskopik ovaryan Drilling-IVF LOD sonrası IVF-ICSI sikluslarında OHSS riski azalır, Foliküller daha düzenli gelişir, Estradiol konsantrasyonları düşer, Siklus iptali azalır, Tozer, 2001 92 92 92

Laparoskopik Ovaryan Drilling Sonuç: Drillingin olumsuz bir etkisi yok. OHSS yi önlemede ve devam eden gebelik oranlarını arttırmada etkili olabilir. Colacurci, 1997 Rimington, 1997 Tozer, 2001 93 93 93

Özet Antagonist protokoller ile benzer gebelik oranları daha az OHSS ile sağlanabilir. Agonist trigger yüksek OHSS riski olan antagonist sikluslarda tercih edilebilir ancak OPU günü 1500 IU hCG ile birlikte kullanılmalıdır . OHSS riski yüksek olan olgularda siklus iptali ve vitrifikasyon alternatif olabilir. IVM; PCOS hastalarında alternatif bir yönetim olarak akla gelmelidir. 94

Özet Metformin; insulin rezistansı olduğu gösterilen hastalarda tercih edilmelidir. OKS kullanımı lehine yeterli veri bulunmadığından tercih edilmemelidir. Dirençli olgularda LOD akla gelmelidir AMH tedavi planında ve OHSS riskini öngörmede fayda sağlayabilir. 95