İNSÜLİN ve ORAL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR

İNSÜLİN - Besinlerin depolanması - Antikatabolik ve anabolik hormon - Polipeptid 6000 Da iki a.a zinciri disülfür bağı - Pankreas beta hücre., preproinsülin, proinsülin C peptide - Zn+2 parsiyel eksositoz, IRI, ILA - Karaciğer ve diğer hedef organlarda yıkılması, ilk geçişte % 50, yarı ömrü 5-6 dak. - İnsülin ve C peptid ekimolar konsant. salınır - Beta hücresi stimülasyonu ile salınım arasındaki keneti Ca+2 sağlar

En duyarlı olan uyanan glukozdur. Glukoreseptörler, GLUT-2 Glukoreseptör, Ca+2 kanal açılışı içeri Ca+2 girişi Salıverilmede 2 dönem var a) Başlangıç b) 2.dönem (glikokinaz) - 2.fazda fosfoinozitid hidroliz ve protein kinaz C aktivasyonuda rol oynar - Glukoza ilaveten a.a.ler (arjinin), yağ asidleri (GİP), mide barsak hormonları, N. Vagus, glukojen, sempatoadrenal aktivite, somatostatin

Reseptör - Membranda, insülin+reseptör, internalizasyon, lizozom - 2 alfa + 2 beta tetramerik bir komplekstir. - Alfa dışarda beta içerde ve tirozin kinaz aktivitesi var - Alfa+insülin, tirozin kinaz aktivasyonu, beta otofosforilasyon, tirozinkinaz akt. daha fazla artma, IRS'nin fosfolirasyonu ve aktivasyonu - IRS –1, fosfotidil inozitol 3-kinaz ...............hücre proliferasyonu - İnsülinin, glikolitik yolağı, Na+K+ATPazı, a.a uptake’ini ve yağ asidi sentezini stimüle etmesininde IRS-1 aracılığı ile olduğu bilinmektedir. - İnsülin, stoplazmik GLUT ların translokasyonu - En duyarlı olan GLUT -4 (lipositler, kalp ve iskelet kasında)

İnsülin Sinyal İletimi Kahn and Saltiel, Nature 2001; 414.

İnsülin etkileri Genelde anabolik ve depodan yana Glikojenez artar Protein sentezi artar Glukoz oksidasyonu artar Proteolizis azalır Glukoneogenez azalır Lipoliz azalır Glikojenoliz azalır Lipojenez artar

İNSÜLİN TÜRLERİ, MÜSTAHZARLARI VE UYGULAMA - Domuz ve sığırdan elde edilenler. Domuz daha az alerjik - Sephadex kromatografi % 99 saf insülin a b ve c kompenentleri - İyon değiştokuşu----- yüksek derecede saf insülin - İnsan insülini, 2 yöntem Yarı sentetik ve DNA recombinant - Glisemiyi kontrolde domuz insülininden daha iyi değil - En önemli üstünlüğü immünojenitesinin düşük olması - Müstahzarlar modifiye edilmiş ve edilmemiş diye 2 grup - Modifiyeler protamin çinko, globin çinko ve lente

- İnsülinin sudaki solüsyonu pH 4.5-7 arası ise insülin çöker - pH 7'de çökmeyen preparatlar yapılmıştır. Nötral regüler insülin - Modifiyeler orta ve uzun etki sürelidir. Süspansiyon halindedirler i.v verilmezler - Başka bir organik madde olmadan, asetat tamponlu ortamda aşırı çinko klorür ile çöktürülürse, lente insülinle oluşur. Daha az alerjik - Viyaller içinde V-40,80 ve 100 Ü - Stabildirler Oda ısında bile i.v infüzyonla, cam şişeler ve plastiklere yapışır - Oral kullanılmazlar. Parenteral, mutad olarak ciltaltına - Özel insülin injektörü veya kalemi ile uyg. Pilli pompalar

Kısa etkili insülin preparatları - Etki engeç 30 dak başlar ve 5-10 saat sürer NÖTRAL REGÜLER İNSÜLİN - Berrak solüsyon halindedir, pH 7. Ciltaltına - i.v verilebilen tek insülin türüdür. - Modifiye olanlarla her oranda karıştırılabilirler - Etki 15-30 dak sonra başlar ve 5-7 saat sürer SEMİLENTE İNSÜLİN - Amorf lente insülin preparatıdır. Solüsyonu bulanık - Sadece diğer lenteler ve regüler ile karıştırılır

Uzun etkili Preparatlar PROTAMİN ÇİNKO İNSÜLİN -Oldukça fazla çinko içerir. Serbest protaminde içerir -Regüler insülinle sürekli verilecekse ayrı yerlere injeksiyon -Etki 7 saat zaman başlar 24 saat sürer ULTRALENTE İNSÜLİN -En uzun etkili kristal lente insülin süspansiyonudur -Alerjenliği azdır

Orta etki süreli preparatlar - Etki injeksiyonundan 2 saat sonra başlar 18-24 saat sürer İZOFAN İNSÜLİN (NPH İNSÜLİN) - İnsülin nötralize etmeye yetecek kadar protamin içeren ve mutad protamin çinko insüline göre çok daha az çinko ile hazırlanır - En sık kullanılan modifiye insülin türüdür KARMA LENTE İNSÜLİN - Lente insülinlerin iki türünün karışımından ibarettir. - % 70 ultralende ve % 30 amorf semilente. Yabancı prot. Yok

İNSÜLİN TEDAVİSİNİN YAN TESİRLERİ - Hipoglisemi en sık görülenidir. Tip I'de daha çok oluşur - Ölümlerin % 35 ini hipoglisemi oluşturur - Ted de i.v % 50'lik glukoz, 25-50 ml - İkinci yöntem i.v veya i.m 0.5 mg glukagon - Alerjik reak. Kontaminasyon veya modifikasyon ürünlerine karşı - Lipodistrofi, lipoatrofi veya lipohipertrofi; atrofi lokal immün reak. İle; hipertrofi insülinin lokal etkisiyle - Kilo alma, görme bozukluğu, ödem - Günlük gereksinim 200 Ü üzerinde ise rezistans gelişmiştir.

II- ORAL ANTİDİYABETİKLER

1) SÜLFONİLÜRE TÜREVİ İLAÇLAR A) Birinci kuşak ilaçlar TOLBUTAMİD KLORPROPAMİD ASETOHEKSAMİD B) İkinci kuşak ilaçlar GLİBURİD (GLİBENKLAMİD) GLİPİZİD GLİKLAZİD GLİBORNURİD GLİMEPİRİD

- 2.kuşak daha lipofilik Gravimetrik etki gücü yüksek - Yapıca sülfonamidlere benzerler. 1.kuşak tolbutamid, klorpropamid, tolazamid ve asetoheksamid - 2.kuşak daha lipofilik Gravimetrik etki gücü yüksek - Glipizid en hızlı abs. edilendir. - Genellikle yemeklerden 1/2 saat önce verilir - Hepside plazma albümine yüksek oranda bağlanırlar - Klopropamid hariç KC 'de önemli ölçüde metabolize edilirler - MAO inh. etkinliklerini artırır - Klorpropamid en uzun etki süreli - Alkol, anabolik steroidler, kloromfenikol, dikumonal bunların yaptığı hipoglisemiyi artırır - 2.kuşak böbrek yetmezliği olanlarda özellikle tercih edilir.

Etki mekanizmaları: - Pankreasta insülin salgılanmasını artar - Sentez değil, depolanmış olanın salınımı - ATP bağımlı potasyum kanallarının kapatılması - Glukoz gibi beta hücrelerini depolarize edenler Ca+2 girişini artırır cAMP artar - Birkaç aylık tedaviden sonra insülin salgılanmasında artma ortadan kalkar - Down regülation periferik insülin etkinliğini artırır - Uzun verilmelerinde glukoz salgılanması genellikle inhibe ederler - Biguanidlerle farkları: normal kimselerdede hipoglisemi ve antilipofilik etki

KLORPROPAMİD -Etki süresi en uzun olan Hepatik biyotrans. düşük böbreklerden yavaş -Elim. yarı. ömrü 33 saat Vücutta birikir -KC veya böbrek yetmezliği olanlarda kullanılmaz -Su retansiyonu ve hiponatremiye neden olur GLİBURİD (GLİBENKLAMİD) -Gravimetrik etki gücü en yüksek olan -GİS den % 80-85 abs, proteine % 99 bağ. KC'de metab. -Yarı ömrü 1-2 saat. Sonra etkisi 16-24 saat. Beta hücrede toplanır -KC veya böbrek bozukluğu kontrendike

GLİPİZİD -Orta etki süreli. Besinlerle abs. azalır yemekten önce verilir -KC’de % 90, böbrekte % 10 eliminasyon GLİKLAZİD -Nispeten uzun etki süreli. GİS'den % 90 abs. Kc.de kısmen metabolize. % 20 den fazlası böbreklerden atılır -Trombositler üzerinde antiagregant etkisi var

Yan tesirleri: - En sık görülen GİS tahrişine bağlı bulantı, kusma, diyare, karın ağrısı - Diğer sık görülen alerjik döküntüdür - Kemik iliği depresyonu, kilo alma, hiperglisemi ve buna bağlı koma, su tutulması, yüksek dozlarda konfüzyon - Tiroidin iyot uptake’ini azaltır guvatrojenik etki - Gebelerde kontrendike - Aspirin ve sülfonamidler yan tesir olasılığını artırır - Alkol hipoglisemi yapıcı etkilerini potansiyalize eder

2) SÜLFONİLÜRE BENZERLERİ (GLİNİDLER) Pankreas beta hücrelerinin ATP’ye duyarlı potasyum kanallarını sülfonilüre türevlerinden farklı bir mekanizma ile kapatırlar Bunlardan ilki REPAGLİNİD. Çok çabuk absorbe olur. Etki çabuk başlar. KC’de hızlı metab. Olur. Böbrek yetmez. Doz ayarlaması gerekmez. Yarılanma ömrü 1 saat. Bu gruptaki diğer ilaç NATEGLİNİD. Metforminin yetersiz olduğu olgularda kombine edilebilirler.

3) BİGUANİD BİLEŞİKLERİ - Diyabetli hastalarda hiperglisemiyi azaltır, fakat hipoglisemi yapmaz - Beta hücrelerini etkilemezler. Olası etki mekanizmaları a) Periferik dokularda insülin etkinliği postreseptör artar b) Glukoz abs. Azalır c) Glukojenezisi azaltarak KC'de glukoz çıkışı azalır

METFORMİN - Plazma proteinine pek bağlanmaz. Elim. Yarı ömrü 1.5-4.5 saat - En sık görülen yan tesirler Gİ sistemle ilgili % 20 vakada olur - B12 ve folikasid absorbsiyonu azalır - Laktik asidoz yapabilir - Hastalar böbrek yetmezliği açısından takip edilmelidirler - KC hast, kalp yetmezliği, KOAH, alkolizm, gebeler ve emzirenlerde kontrendike

4) DİĞER ANTİDİYABETİKLER -Thiazolidindion türevleri, insüline duyarlılığı artırırlar -KC çizgili kas ve yağ dokuda glukoz transportörü sayısını artırır -Hipoglisemi yapmazlar TROGLİTAZON -Hedef dokuda insülin etkinliğini artırır -Etki mekanizması tam bilinmiyor. Postreseptör olabilir GLUKOZİDAZ İNH -Barsakta alfa glukozidazı inh eden ilaçlar glukoz ve diğer KH abs. engeller. Kilo kaybına yardım ederler

III) GLUKAGON - 3500 dalton alfa hücrede salgılanır. Enteroglukagon Açlık ve hiperglisemide salgılanır. Sempatik etkinlik salgıyı artırır İnsülin glukagon oranı: Sabah aç karna 3, açlıkta 1'in altında yemekten sonra 70. - İnsülin salgılanmasını artırır. Hiperglisemi yapar. KC de glikojenoliz ve glukoneogenezis KC’de lipoliz. En önemli ketojenik hormon - (+) inotrop ve kronotrop etkisi var Kullanılışı: - Hipoglisemi koması - Beta blokörlerle akut zehirlenmeler.