MİNİMAL-MİLD OVARİAN STİMULASYON UYGULAMALARI 2.Üreme Endokrinolojisi ve Yardımcı Üreme Teknikleri ve 1.ÜREME TIBBI DERNEĞİ KONGRESİ Çeşme-İZMİR Prof. Dr. RECAİ PABUÇCU Ufuk Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Başkanı 2008

FOLLICLE MOUNTAIN preovulatuar antral FSH erken antral sekonder primer FSH/LH, GH,IGF1, EGF,IL1, NO preovulatuar EXPONENTIAL FAZ -Gonadotropin dependent antral FSH erken antral FSH,GDF-9 sekonder Aktivin, TONİK FAZ -Gonadotropin -unresponsive primer cGMP ? primordial FOLLICLE MOUNTAIN

TONİK FAZ Selection follicles Gougen A. End Rev.1996

LIFE HISTORY OF OVARIAN FOLLICLES Ovulation LIFE HISTORY OF OVARIAN FOLLICLES Atresia INITIAL RECRUITMENT CYCLIC RECRUITMENT Class 7,8 Exhaustion of follicles Maturation Atretic Class 5 Class 6 Antral Class 1,2,3,4 Endowment & maintenance Secondary Primary (continuing initial recruitment) (depletion) Primordial

threshold menses FSH concentration Follicle size (mm) atresia window threshold menses FSH concentration Follicle size (mm) atresia Selection dominance recruitment 10 Gougen A. End Rev.1996

İnhibin B Siklusun 5.gün pik yapar. FSH azalmasını, FSH windowunun kapanmasını sağlar 5 inhibin B Gougen A. End Rev.1996 İnhibin A

Neden ‘Friendly IVF’ Protokolleri ? Konvansiyonel IVF Komplex, pahalı Abdominal gerginlik Depresyon Stim. süresi uzun Kısa dönem komplikasyonlar (OHSS, çoğul gebelik) Uzun dönem sağlık sorunları ile ilgili endişeler (artmış over ca riski??) Fauser BCJM. Hum Reprod 1999

Neden ‘Friendly IVF’ Protokolleri ? Konvansiyonel IVF’de İlk başarısız IVF denemesinden sonra %25 İki başarısız IVF denemesinden sonra %54 tedaviyi bırakma oranı var. Klerk C.d. Hum Reprod 1999

Neden ‘Friendly IVF’ Protokolleri ? Konvansiyonel IVF Çoğul gebelik sıklığı %26 Çoğul gebeliklere bağlı preeklampsi, düşük doğum ağırlığı, erken doğum eylemi gibi komplikasyonlar daha fazla Çoğul gebeliklere bağlı emosyonel stress daha fazla Klerk C.d. Hum Reprod 1999

GnRH ANTAGONİSTLERİ GnRH-ant

‘Friendly IVF’ protokoller Doğal siklus Soft protokol Minimal stimulasyon Mild stimulasyon

Doğal siklus uygulamalar (Spontan siklus, natural siklus, unstimule siklus) Poor responder olgularda spontan siklustaki tek dominant folikulün IVF’de kullanılmasını amaçlar. Folikül ≥14 mm.Antagonist-hCG gününe kadar… Pelinck MJ et al.,2002

Doğal siklus Uygulama M O Antag. 0.25 mg/ gün Antagonist hCG Spontan siklusta folikül14 mm ulaştığında hCG gününe kadar antagonist İle kombinasyon.. Ingerslew HS. Hum Reprod 2001

Doğal siklus uygulamalar Siklus başına gebelik oranları %10. Çok yakın monitorizasyon ile bu oran %23’lere kadar çıkarılabilmiş ancak çok yakın monitorizasyondan kaynaklanan hasta uyumu ve maliyet artışı doğal siklus uygulamalarının “friendly” IVF uygulamaları olup olmadığı konusunda tartışmalar doğurmuştur. Seibel 1995 Ingerslew HS 2001 Pelinck MJ.2007

Doğal siklus uygulamalar Avantajları çoğul gebelik ve OHSS riskinin %0 olmasıdır. Siklus iptal oranları %28.9 (Prematür LH piki ve spontan ovulasyona bağlı) Ingerslew HS et al.,2001

Doğal siklus uygulamalar 1800 doğal siklus IVF uygulamasında; Siklus başına gebelik oranları %7.2  ET başına gebelik oranları %15.8  Pelinck MJ Hum Reprod 2007

Soft protokol uygulamaları CC + HMG + Antagonist CC + recFSH + Antagonist

Soft protokol Uygulama M O Antag. 0.25 mg/ gün Antagonist hCG CC + rec FSH ya da HMG (3,5,7 veya 4,6,8 veya CC’den sonra folikül14 mm, ulaştığında hCG gününe kadar antagonist Engel JB. Hum Reprod 2002

Soft protokol CC + Ant/ HMG-recFSH + Antagonist 107 IVF hastası Klomifen (CC)(2-7/g) HMG recFSH 6.günden itibaren 0.25 mg/gün antagonist.. Engel JB. Hum Reprod 2002

CC + Ant/ HMG-recFSH + Antagonist Engel JB. Hum Reprod 2002

Soft protokol CC + Ant/ HMG-recFSH + Antagonist Total gebelik oranları Metafaz II oosit sayıları Transfer edilen embryo sayıları 4 grup arasında benzer. Prematür LH surge; %21 (LH>10 IU/L , Pg>1 ng/ml) Sonuç: CC ve gonadotropin kullanımı yararlı olmakla birlikte CC kullanılan sikluslarda prematur LH piki açısından antagonist 0.5 mg/gün önerilmektedir. Engel JB. Hum Reprod 2002

Friendly IVF CC + HMG- CC+recFSH/tek doz antagonist CC+hMG/ant CC+recFSH/ant Gonadotropin dozu 19.8 +/- 8.7 17.0 +/- 8.9 Stimulasyon günü 6.5 +/- 2.0 5.8 +/- 1.9 Prematür LH % 0 % 0 “Take-home” (%) %30 %30 Engel JB.Reprod Biomed Online. 2003

Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu 40 IVF siklus-male faktör CC 100 mg/gün. hMG 150 IU/gün (4-6-8) Antagonist 2.5 mg / the leading follicle 14 mm. Kalan 0.5 mg, daha sonra gerekirse kullanılmış.. Sonuçlar: Prematür LH yok. Gebelik oranı %40 Devam eden gebelik %35 Yorum : CC + hMG + antagonist, male faktör olgularda daha ekonomik ve etkili bir protokoldür. Hwang et al.Hum Reprod. 2003

Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu Antagonist ile CC+hMG kombinasyonunun oosit kalitesi ve endometrium üzerine olan etkileri değerlendirilmiş. 120 male faktör infertil olguda CC/hMG/antagonist and long protokol kıyaslanmış. Sonuçlar: Antagonist grubunda elde edilen oosit sayısı daha az. 11.1 +/- 4.0 vs. 17.3 +/- 5.8, p < 0.001); Metafaz II, metafaz I Antagonist grupta, serum estradiol düzeyi daha düşük (2600.58 +/- 1189.11 vs. 3293.46 +/- 1221.49 pg/ml, p = 0.006), Endometrial kalınlık benzer. The implantasyon oranı benzer(19.2% vs. 17.7%) Gebelik oranı benzer (41.7% vs. 40.0%). Yorum: CC + hMG + Antagonist protokolün oosit ve endometrium üzerine olan etkileri long protokole benzerdir. Lin Yh.Gynecol Endocrinol. 2006

Antagonist ile CC ve hMG kombinasyonu-High Responder Olgularda- Bir önceki siklusta gebe kalamayan ya da OHSS nedeni ile coasting uygulanan 50 hasta seçilmiş. CC 100 mg/gün (2-7/g). hMG 150 IU/gün (4-6-8)/0.25 mg/gün antagonist Pik serum estradiol, coasting ihtiyacı ve süresi, OHSS sıklığı karşılaştırılmış. Coasting ihtiyacı %8. OHSS sıklığı CC/hMG/Antagonist kombinasyonunda daha düşük. Yorum: High responder olgularda CC/hMG/Antagonist kombinasyonu alternatif olabilir. Lin YH.J Assist Reprod Genet. 2007

Soft protokol Birbirlerine ekonomik üstünlükleri olmadığı gibi antagonist tek ya da multipl doz protokollerinin de sonuçları aynıdır.

Minimal ovarian stimulasyon (Modifiye natural siklus) Folikül≥14 mm, antagonist + gonadotropin….hCG gününe kadar.. Pelinck MJ et al.,2006

Minimal ovarian siklus Uygulama M O Antagonist 0.25 mg/ gün Antagonist 100-150 IU/gün gonadoropin hCG Folikül 14 mm ulaştığında RecFSH, HMG 100-150 IU/gün antagonist ile birlikte hCG gününe Kadar uygulanır.. Pelinck MJ. Hum Reprod 2006

Minimal ovarian stimulasyon Toplam 336 IVF hastası 884 siklus Ongoing pregnancy rate/cycle %8.3 Cumulative pregnancy rate %20.8 Pelinck MJ. Hum Reprod 2006

Minimal ovarian stimulasyon Tubal faktör Endometriozis Servikal faktör Unexplained infertilite Arasında sonuçlar açısından fark yok Pelinck MJ. Hum Reprod 2006

Minimal ovarian stimulasyon Çalışmaların çoğunda oosit sayısının azlığı ya da male faktör gibi nedenler ile ICSI uygulanmıştır. Konv. IVF uygulanan bir pilot çalışmada ise oranlar; Ongoing PR/cycle Tubal faktör %14 Unexplained %14.3 Male faktör %10.7 Pelinck MJ. Hum Reprod 2005

Minimal ovarian stimulasyon Stimulasyon süresi kısa Maliyeti tartışılıyor !! Çoğul gebelik ve OHSS riski az “Friendly” protokol Poor responder olgularda oosit sayısı az olduğu için bu olgularda alternatif olabilir. Pelinck MJ. Hum Reprod 2005

Mild stimulasyon

Mild stimulasyon protokolu Baart EB. Fauser BCJM , Hum Reprod 2007

Long agonist-day 2 ve 5 FSH ile antagonist kıyaslaması Grup A Long Agonist Grup B Day 2 FSH/antagonist Grup C Day 5 FSH/antagonist Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

Long agonist-day 2/ 5 FSH + antagonist(mild) kıyaslaması Grup A Grup B Grup C Stim. Süresi/gün 11 9 8 Total doz 1650 1350 1200 Oosit elde edilmesi %84 %73 %63 Kaliteli embr. Oranı %29 %37 %61 Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

agonist day 2 FSH+Ant day 5 FSH+Ant Hasta sayısı 45 48 49 >10 mm fol. 10 8 8 >15 mm fol 5 5 4 Tot. oosit 9 8 7 Tot. Embriyo 4 4 3 Tot. Fertil.(%) 50 54 68 Geb.oranı(%) 22 20 20 Devam eden geb. Oranı(%) 18 17 16 Long agonist-day 2/ 5 FSH + antagonist(mild) kıyaslaması Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003 A:long protokol B:day 2 FSH stim. C:Mild stim C: Mild stim. Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

Long agonist-day 2 ve 5 FSH ile antagonist kıyaslaması Yorum: Agonist-long protokol uygulamalarında az oosit elde edilmesi kötü prognozu gösterirken mild stimulasyonda relatif olarak daha az olan oosit sayısı kohortun en iyi foliküllerinden seçildiği için iyi prognoz olarak kabul edilebilir. Hohmann FP, Fauser CJM. J Clin End Metab 2003

Mild-Konvansiyonal IVF kıyaslamaları Tedavi süresi 2 hafta 4 hafta Yan etki Çok az Çok fazla Elde edilen oosit Az Fazla Gebelik oranı/siklus %18 %30 Gebelik oranı/ET %40 %40 Hojgaard A. Hum Reprod 2001

Mild-Konvansiyonel IVF kıyaslamaları Mild Konvansiyonal Siklus iptal oranları %40 %20 Mild stim.da siklus iptal oranları neden yüksek; Spontan ovulasyon (%14) Fertilizasyon failure oranı  %21 Hojgaard A. Hum Reprod 2001

Mild stimulasyon Siklus başına gebelik oranları konvansiyonel IVF’e göre düşük. Ancak kriyopreserve embryo transferleri dahil edildiğinde toplam gebelik oranları benzer. Thuri et al. Hum Reprod 2004

Mild ovarian stimulasyon psikolojik etki Downregulasyon yapılmadığı için; Depresyon Baş ağrısı Sırt ve kas ağrıları mild stimulasyonda daha düşük Klerk C. Hum Reprod 2006

Mild stimulasyonda prediktif faktörler 38 yaş altı, BMI;18- 28, 174 IVF hastası 5.gün 150 IU FSH başlanmış Bir ya da 2 folikül gelişenlerde siklus iptal edilmiş. Verberg et al. Hum Reprod 2007

Mild stimulasyonda prediktif faktörler Yeterli yanıt veren 135 hasta, yetersiz yanıt veren 30 hastanın sonuçları kıyaslandığında; Yeterli Yetersiz Total FSH dozu 1200 800 Stim. Süresi 5.5 8.0 Antagonist uyg.gün 1.4 3.7 Verberg et al. Hum Reprod 2007

Mild stimulasyonda prediktif faktörler Siklus iptalini predikte eden faktörler; Ovarian yaşlanma (3 folikül <12mm) BMI (27>) Verberg et al. Hum Reprod 2007

Mild ovarian stimulasyon – aneuploidy oranı 38 yaş altı toplam 67 hasta Grup mild stim.+ GnRH ant Grup Long protokol E.B.Baart. Fauser BCJM, Hum Reprod 2007

Mild ovarian stimulasyon – aneuploidy rate Grup 1 Grup 2 Oosit 459 484 Embriyo 260 271 Normal morfolojili embryo oranı mild stim. grubunda konv. IVF’e göre daha yüksek; E.B.Baart, Fauser CJM. Hum Reprod 2007 %39’e %28

Mild Stim./Konv. IVF Cost-efectivity 404 IVF hastası Mild stim. 12 ayda ort.siklus sayısı daha fazla olmasına rağmen maliyet konv. IVF’e göre daha düşük. Polinder et al.,Hum Reprod 2008

Mild stimulasyon-Avantajları- Stim. süresi daha kısa Gonadotropin mik.az Kısa dönem komplikasyonlar düşük Uzun dönem sağlık sorunları ile ilgili endişeler az Maliyeti düşük Polinder et al.,Hum Reprod 2008

Mild stimulasyon-Dezavantajları- Elde edilen oosit sayısı  Kriyopreservasyon için embriyo  Polinder et al.,Hum Reprod 2008

Tam bilinmeyenler!! Toplam canlı doğum oranları Oosit ve fertilizasyon oranları Embriyo kalitesi Endometrial reseptivity Luteal destek gereksinimi Polinder et al.,Hum Reprod 2008

Sonuç Mild stimulasyonda Oosit ve fertilizasyon oranları Embriyo kalitesi Endometrial reseptivity gibi konuların açıklığa kavuşturulabilmesi için kapsamlı çalışmalara ihtiyaç vardır