Farmakoloji Sinir Sistemi Farmakolojisi ………… Nöroleptik İlaçlar 1

(nöroleptikler)‏ Bu gruba birden fazla isim verilmiştir: Antipsikotikler nöroleptikler antişizofrenikler major trankilizanlar 2

(nöroleptikler)‏ Psikozlarda etkili olan ilaçlardır. Psikoz: birden fazla mental hastalık durumudur. Düşünsel, algısal, kavram ve düşüncede karışıklık, duyumsamada yanılmalar, olmayan şeyler dokunmak, görmek, koklamak vb.) Nöroleptikler: Şizofrenide, Şizoafektif hastalıkta, Deluzyonda (olmayan şeylerin oldugunu görmek, hallusinasyonlar), depresyon ve mani 'de kullanılırlar. 3

. ( Bu hastalara nobel ödülü verilebilir mi? )

AKIL OYUNLARI ... ( Dr. John Nash ; Nobel ödülü; 1994)

Psikotik hastalıklar Psikotik hastalıklarda gerçek çevreden kopuş vardır Düşünce, algı ve duygularda gerçekten uzaklaşma vardır. (Olmayanı var zannetme)‏ Düşünce, duygu, algı'da sanrılar (olmayan koku, olmayan ses/işitme, olmayan tehlike)‏ 6

. Şizofreni, Genellikle ergenlik dönemi ve gençlikte ortaya çıkar (13-25 yaş arasında); erkeklerde daha fazla görülür. Gerçeklikten kopma, sanrılar vardır. Agresiflik olabilir. Şizofreninin alttipleri vardır. Akut şizofreni: pozitif semptomları vardır (hallusinasyonlari, düşünce bozuklugu). İlaca yanıt verirler, radikal tedavi şansı azdır. Kronik şizofreni: negatif semptomları vardır (afektif (duygusal, algısal) küntleşme, konuşma fakirliği); ilaca yanıt yetersizdir. Genellikle beyinde nöral kayıplar sözkonusudur. 7

. Şizofreni, Mekanizması: Mezolimbik hiperdopaminerjik; Limbik sistemdeki Dopaminerjik aktivitenin önemli (D2 alttipi) Mezolimbik hiperdopaminerjik; mezokortikal hipodopaminerjik durum.. Mesolimbik ve mezokortikal dopaminerjik reseptörlerin rolü önemlidir. Bu dopaminerjik reseptörler, tipik nöroleptikler ile bloke edilirler). Dopamin’e ek olarak, 5-HT'nin rolü vardır. 5-HT2 reseptör alttipi atipik nöroleptikler ile daha fazla bloke olur (ornek: klozapin, olanzapin, risperidon) 8

. Nöroleptikler, Radikal tedavi yapmazlar Bağımlılık ve Öfori yapmazlar Tolerans gelişmez Agresifligi azaltırlar (afektif aldırmazlık oluştururlar)‏ Şartlı refleksleri azaltırlar Sedasyondan bağımsız olarak heyecanı azaltır Katalepsi yapar. (kaslarda katılık, hareketsizlik, vucudun hareketsiz kalmasına varan koordinasyon bozuklugu) 9

. Etki mekanizması : Dopaminerjik reseptörler blokajı yaparlar. Mezolimbik ve mezokortikal D2 reseptör blokajı yaparlar. 5-HT2 reseptör blokajı, GABA ve glutamat rol oynayabilir. Bulbusta; CTZ (chemoreceptor trigger zone) üzerinden antiemetik etkide artış olur. Bulantı kusmayı engeller. 10

Nöroleptiklerin Yan etkileri Akut nörolojik etkiler: parkinsonizm, akut distoni, akatisia Kronik nörolojik etkiler: tardif diskinezi, (yüz, dil ve el kol gibi ekstremitelere istemsiz hareketler), tardif distoni (kaslarda düzensiz hareketler, kasılmalar). Endokrin; amenorrhoea, galaktore, infertilite. Adrenerjik; histaminerjik, muskarinik R., alfa-adrenocopterler, Histamin R. Antikolinerjik: Ağız kuruluğu, konstipasyon, uriner retansiyon, bulanık görme, Antihistaminik: sedasyon Antiadrenerjik: hipotansiyon, artimiler Digerleri 11

Nöroleptik ilaçlar : SINIFLANDIRMA Fenotiyazinler Yapıca fenotiyazinlere benzeyenler Butirofenonlar Diğer nöroleptik ilaçlar (atipik)‏ 12

Kimyasal yapı ve sınıflandırma 1. Fenotiyazinler Alifatik fenotiyazinler Promazin; Klorpromazin; Asepromazin, Levomepromazin Piperazinli f. Perfenazin; Flufenazin; Trifluperazin, Proklorperazin, asetofenazin, karfenazin Piperidinli f. Tiyoriazin (TR.de mustahzarı yoktur) 2. Yapıca fenotiyazinlere benzeyenler 3. Butirofenonlar 4. Diğer (atipik) nöroleptikler 13

Fenotiyazin Klorpromazin (alifatik fenotiyazin) Flufenazin (piperazinli fenotiyazin) Tioridazin (piperidinli fenotiyazin)

Kimyasal yapı ve sınıflandırma 1. Fenotiyazinler 2. Yapıca fenotiyazinlere benzeyenler Zuklopentiksol, Flupentiksol Loksapin, Klorprotiksen 3. Butirofenonlar Haloperidol Benperidol Trifluperidol 4. Diğer (atipik) nöroleptikler 15

Kimyasal yapı ve sınıflandırma 1. Fenotiyazinlar 2. Yapıca fenotiyazinlere benzeyenler 3. Butirofenonlar 4. Diğer (atipik) nöroleptikler Pimozid Zotepin Sulpirid sertindol Klozapin aripiprazol Risperidon Olanzapin Amisulpirid Ketiapin 16

Klorpromazin Yeni antihistaminik geliştirme çabalarının sonucunda 1950lerde keşfedilmiştir. Sedatif etki görülür, Sedasyona karşı tolerans gelişir fakat antipsikotik etkisine karşı tolerans gelişmez. CTZ uzerinde güçlü etkilidir, antiemetik etkili, bulantı kusmayı ortadan kaldırır. Hipotermi yapar. 17

Klorpromazin Otizm’de, tehlikeli saldırgan davranışlı psikozlarda kullanılır. Oral ve i.m. Uygulanır. Karaciger ve Kemik iligine toksik etki edebilir. En fazla fotosensitazasyon yapan fenotiyazindir. 18

Diğer alifatik fenotiyazinler Diger alifatik fenotiyazinler, farmakolojik profil olarak klorpromazine benzer. Bunlar: Promazin Asepromazin Levomepromazin triflupromazin 19

Flufenazin hidroklorur Piperazinli fenotiyazinlerin prototipidir. Guclu antiemetik ve antivertigo etkilidir. Ekstrapiramidal sistemi daha fazla etkiler (istemsiz kas hareketleri VE Parkinson benzeri semptomlar oluşturur). Ciltaltı, oral ve i.m verilebilir. Dekanoat ve enantat esterleri ( bitkisel yag içinde) enjeksiyonluk preparatı DEPO olarak i.m. Uygulanır (2-6 haftalık aralar ile). 20

Flupentiksol Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar grubundandır. Şizofreni ve özellikle kendini çevreden soyutlamış (withdrawal) olguların tedavisinde, ve depresyon tedavisinde Tablet şeklinde oral kullanılır. Manik ve psikomotor hiperaktiviteli olgularda kontrindikedir. Flupentiksol dekanoat, depo preparatı şeklinde kullanılır. 21

Zuklopentiksol Yapıca fenotiyazinlere benzeyen ilaçlar grubundandır. Tablet ve parenteral şekilleri vardır. Ajite saldırgan ve duşmanca davranış gösteren hiperaktif olguların tedavisinde kullanılır. (flupentiksol’un aksine) Asetat ve dekanoat esterinde hazırlanan preparatları, depo preparatı şeklinde kullanılır. 22

Haloperidol Yapıca butirofenon grubundandır. Antipsikotik olarak sık kullanılılır. Fenotiyazinlere dirençli ve allerjik olgularda tercih edilir. Hipotansiyon sedasyon ve antikolinerjik etkisi azdır. Mide-barsaktan iyi absorbe edilir. Karacigerden ilk geçişte büyük oranda yıkılır. (fakat enteral yada parenteral uygulaması arasında çok fark yoktur). 23

Haloperidol Terapötik etkisi 4-6 gibi uzun zamanda görülür. Ekstrapiramidal etkileri belirgindir (parkinson benzeri etkiler). Akut ve kronik şizofrenide kullanılır. Haloperidol dekanoat preparatı depo etkilidir, i.m uygulanır. 24

Haloperidol Başlıca indikasyonları: Şizofreni, mani, eksitasyon ve saldırgan davranış tedavisi Yaşlılarda ajitasyon ve huzursuzluk tedavisi Ağır anksiyetede kısa süreli yardımcı tedavi Bulantı kusma ve inatçı hıçkırık tedavisi Mental retardasyonlu hiperkinetik olgularda, uzun süreli tedaviden sonra sonuç alınmaya başlanır. Fakat çevre ile iletişim bozuklugunda etkili olmaz. Pigmentasyon ve sedatif, hipotansif ve antikolinerjik yan tesirleri zayıftır. Hipoglisemi yapabilir. 25

Atipik nöroleptikler Klasik nöroleptik ilaçların, Ekstrapiramidal sistem ve otonomik ve sadatif etkiler gibi yan tesirleri azaltmak için yapılan çalışmalar sonucu geliştirilmiş ilaçlardır. İkinci kuşak nöroleptikler olarak da adlandırılır. Bunlar: Klozapin Olanzapin Risperidon Aripiprazol Amisulpirid Ketiapin Zotepin sertindol 26

Atipik nöroleptikler Etki mekanizma açısından; dopaminerjik etkinliği azaltılmış ve antiserotonerjik etkinlik artıırlşımş ilaçlardır (serotonin (5-HT2) reseptor blokörü). Atipik nöroleptik ilaçlarda Ekstrapiramidal yan etkiler azalmıştır. Klozapin, sizofreninin pozitif ve negatif semptomlarına karşı etkilidir. Kemik iligi depresyonu ve agranulositoz yapar, klozapin alanlarda kan sayımı yapılmalıdır. Risperidon, sizofreni yanısıra bipolar depresif hastalarda mani dönemindeki nöbetlerin tedavisinde etkilidir. 27

Atipik nöroleptikler Olanzapin, 5-HT2A reseptörüne yüksek affinitelidir. Muskarinik, alfa- adrenerjik (alfa1) ve histaminerjik (H1) reseptörleri bloke eder. Sizofreninin pozitif ve negatif semptomlarını düzeltir. Bipolar, akut ya da karma mani tedavisinde, Kanser kemoterapisindeki bulantı ve kusma tedavisinde ( özellikle beklentisel kusmalarda), Sizofreni ve manide ajitasyonun kontrol altına alınmasında kullanılır. Aripiprazol: Sizofreni ve mani tedavisinde kullanılır. Yan tesirleri daha azdır. Ketiapin: Klozapin benzeri etkilere sahiptir. Etki süresi kısadır. Mani akut nöbetlerinin tedavisinde kullanılır. Amisulpirid, zotepin ve sertindol diger atipik nöroleptiklerdir. 28

Atipik nöroleptikler sınıfına girmeyen diger nöroleptikler Pimozid: Yapısal olarak butirofenonlara, farmakolojik olarak fenotiyazinlere benzer. Fenotiyazinlere göre daha az sedasyon ve daha az ekstrapiramidal etkilidir. Psikozlarda, paranoid psikozlarda kullanılır. parenteral kullanılmaz. Ventrikuler aritmileri tetikleyebilir Sulpirid: Dopamin D2 reseptörlerine selektiftir. Adrenerjik, serotonerjik, histaminerjik kolinerjik reseptörleri etkilemez. Antipsikotik, antidepresan ve antiotistik etkinlik gösterir. Belirgin antiemetik ve antivertigo etkisi vardır. Hipertansiyonlularda, gebelerde ve renal yetmezlikli hastalarda kullanılmaz. 29

Nöroleptiklerin Yan etkileri 1 Ekstrapiramidal sistemde: Akatisia (yüz, el bacak ve beden kısımlarının sürekli tekrarlayan hareketleri olması, aşırı hareketlilik) Parkinsonism Tardif diskinezi 2 Sedasyon 3 Otonomik yan etkiler (alfa adrenerjik blokaj) 4 Genital/seksüel etkiler (ovulason, siklus ve ejakulasyonu engeller, priapism görülebilir). 5 Nöroendokrin etkiler (seks hormon salgısını engeller), 6 Kilo alma. 7 İlaç kesilmesi (rebound etki)‏ 30

Nöroleptiklerin Yan etkileri 8 Hepatotoksisite 9 Allerji 10 Hematolojik (lokosit yapımını azaltır) 11 Göz: kornea ve lens opaklıgı artar. 12 Toksik psikoz artışı. 13 Konvülziyona egilim 14 Kardiyotoksisite (aritmojenik etki) 15 Nöroleptik malign sendrom (hipertermi). 31

Nöroleptiklerin Yan etkileri 16 İnme (felç) 17 Teratojenik etki * İlaç etkileşimleri Genel anestezikler ile etkileşme; anestezik etkide artış olur. 32

Kullanıldığı yerler Akut psikotik reaksiyonlar Akut mani ve bipolar hastalık İlaç kesilmesine bağlı ajitasyon / deliryum Anksiyete (alternatifler var)‏ Şizoafektif bozukluk Paranoya, paranoid sendrom Major depresyon Otizm Bulantı kusma Ateş Nörolept anestezi ve anestezi Huntington kore; inatçı hıçkırıklar 33

ve.. 34