PCOS’ta Ovulasyon İndüksiyonunda Birinci Basamak Tedaviler Dr. Ercan BAŞTU İ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Reprodüktif Endokrinoloji ve İnfertilite Bilim Dalı

(ACOG, 2002) 1. Weight loss: If BMI >30 kg/m2 2. Clomiphene citrate (CC). 3. CC + corticosteroids if DHES > 2ug/ml 4. CC + Metformin 5. Low dose FSH injection 6. Low dose FSH injection + Metformin 7. Ovarian drilling

Hayat tarzı değişikliği ( Diet, egzersiz, farmakolojik tedavi ve bariatrik cerrahi ) Klomifen sitrat (CC) Insulin duyarlaştırıcı ajanlar ( Metformin) Aromataz inhibitörleri ( Letrozol) Gonadotropinler Laparoskopik overyan drilling (LOD)

PCOS’lu kadınların %35-50’si obezdir.

Obezitenin Fertilite Üzerine Olumsuz Etkileri Erken menarş Oligo-amenore, düzensiz sikluslar Kronik anovulasyon Abortus risk artışı ART sonrası düşük gebelik oluşumu Gebelikte morbidite artımı

Kilo Verme PCOS’ lu obez kadınlarda 6 aylık dönemde % 5-10 kilo verme üreme fonksiyonlarını %55-90 oranında düzeltir.

Minimum %5 kilo vermesini sağlamak Obesite tedavileri; Davranış terapileri Yaşam stili değişiklikleri (diyet ve egzersiz) Farmakolojik tedavi Bariatrik cerrahi Minimum %5 kilo vermesini sağlamak 500 Kcal/eksik, karbonhidrattan fakir diyet. Egzersizin tek başına etkisi de bilinmiyor. Orlistat Sibutramine Rimonabant Kilo kaybının uzun süreli kalmasını sağlayan tek yöntem.

Altı hf süre ile egzersiz ve hipokalorik diyet, tek başına ve CC ile ovulasyon olasılığını artırmada etkin bulunmuştur Kilo verme ucuz, yan etkisi olmayan, etkili bir yöntem olup PCOS’lu anovulatuar infertilitesi olan obez kadınlarda FIRST LINE tedavi seçeneği olabilir. Six weeks of structured exercise training and hypocaloric diet increases the probability of ovulation after clomiphene citrate in overweight and obese patients with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Palomba S, Hum Reprod. 2010

Klomifen Sitrat 1962’den beri minimal yan etki triphenylethylene derivative dihydrogen citrate salt (clomiphene citrate) İki stereoisomer: zu-clomiphene (38%) and en-clomiphene (62%)

Klomifen Sitrat ile Ovülasyon İndüksiyonu Oral yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır Estrojen reseptörlerine bağlanır: reseptörlere bağlı kalır ve yeniden doldurulmayı engelleyerek reseptör sayısını azaltır.

Klomifen Sitrat Etki mekanizması : Gerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşme GnRH sekresyonunun aktivasyonu GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle FSH ve LH’da yükselme

Klomifen Sitrat Uterus, serviks ve vajene antiestrojen etki Servikal mukus ve endometriuma antiestrojenik etkisi klinik etkinliğine zarar vermez?? Teratojenitesi yoktur

Endikasyon Oligoovulasyon veya anovulasyona bağlı infertilite primer endikasyonudur Normogonadotropic, normoprolactinemic, euthyroid women (WHO class 2). Bu grup polikistik over sendromlu olguları kapsar.

Amaç Ovulasyonun gebelikle sonuçlanması Düşük abortus oranı olması Çoğul gebeliği önlemek

Tedaviye Başlama ve Dozaj Gebeliklerin çoğu ilk 6 ovulatuar sikluste olur Yaklaşık %50’si 50 mg doz ile oluşur Diğer %25’i 100 mg ile oluşur

Tedaviye Başlama ve Dozaj meta-analizde 50 mg dozla %46 ovulasyon bildirilirken, %21’de 100 mg ile, %8’de ise 150 mg ile ovulasyon sağlanmıştır. Homburg R. 2005. Human Reproduction.

Homburg R, Human Reprod 2005

Klomifen Sitrat ile Ovülasyon İndüksiyonu KLOMİFEN SİTRAT UYGULAMA GÜNLERİ ovulasyon FSH WINDOW 5 gün 50-150 mg/gün 5. gün 9. gün Kullanım: Adetin 5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde başlanır. Hastaların % 50’sinde 50 mg ile ovulasyon sağlanır. Ovulasyon olmazsa doz arttırılır.(150 mg ‘ a kadar) Son dozdan 5 gün sonra başlayarak bir hafta süreyle koitus önerilir.

İzlem Yöntemi Ovulasyon tespit edilmiş ise daha sonra da aynı günlerde olma olasılığı yüksektir LH piki son CC dozundan 5-12 gün sonra oluşabilir Çifte son CC tabletinden 5 gün sonra başlayarak bir hf süre ile günaşırı koitus önerilir

Ovulasyon Ovulasyon oranları: Yaş, Vücut kitle indeksi Serbest androjen indeksi arttıkça azalır.

CC ile Ovulasyon İndüksiyonuna Cevabı Belirleyen Faktörler Parametre p değeri AUC* Univariate analiz FAI(T*100/SHBG) <0.0001 0.76 BMI(kg/m2) <0.0001 0.70 Ortalama ovarian vol 0.0001 0.67 Hyperandr(yüksek T ve/veya AD) 0.0007 0.64 Oligomenore veya amenore 0.0005 0.62 Ortalama follikül 0.1 0.58 Kanama intervali 0.42 0.53 LH(IU/L) 0.5 0.52 Multivariate analiz ** Prediction model for CRA 0.82 FAI, BMI, siklus hikayesi, ortalama ovaryen volüm Imanı et al. 1998; J Clin Endocrinol Metab 83:2361

Gebelik Şansını Belirleyen Bazal Faktörler PCOS trial, (Rausch et al., 2007 J Clin Endocrinol Metab.) baseline free androgen index (FAI), baseline proinsulin level, body mass index (BMI) duration of attempting conception were significant predictors of ovulation, conception, pregnancy and live birth,

CC ile Ovulasyon İndüksiyonu Sonrası Canlı Doğum Oranı

OKS Kullanımı Androjen LH Estradiol OC/CC grup Kontrol grup P Ovulasyon (No) 17/24 (71%) 2/24 (8 %) 0.001 Ovulatuar siklus (No) 40/62 (64.5%) 3/27 (11%) 0.001 Endometrium (mm) 9.4 ± 2.4 7.1 ± 2 NS Gebelik oranı (No) 13/24 ( 54%) 1/24 ( 4%) 0.001 Androjen LH Estradiol Branigan FE. 2003 Am J Obstet Gynecol. 188:1424

Dexamethazon Hiperandrojenik kadınlarda DHEAS CC+Dexamethason 0.5 mg/yatmadan önce Adrenal androjen sekresyonu İştah Kilo alımı CC cevabı Daly et al., 1984

The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) CC kullanımı 12 siklüsten daha az kullanım ile sınırlanmalıdır PCOS ta kümülatif olarak %80 ovulasyon ve %30 - 40 gebelik beklenir .

Aromataz İnhibitörleri

Aromataz İnhibitörleri Letrozole (Femara), anastrozole (arimidex) potent aromataz inhibitörleridir. Siklusun 3-7. günleri arası letrozole 2.5-5 mg/gün kullanılır Mitwally and Casper, 2001 Al-Omari et al., 2004

Aromataz İnhibitörleri • CC ye rezistan olgularda etkili olabilir (Mitwally et al. 2001) • Endometrıuma olumsuz etkisi izlenmemekte (Cortinez et al. F&S 2005) •Benzer abortus, ektopik gebelik oranları ve daha düşük çoğul gebelik oranları görülmektedir (Mitwally et al. Am J Obstet Gynecol 2005)

Aromataz inhibitörleri (AI) ovulasyon indüksiyonunda CC ile yarışabilecek tedavi seçeneğidir. Randomize ve non randomize çalışmalara göre aromataz inhibitörleri PCOS ta ovulasyon indüksiyonunda rol oynayabilir Aromatase inhibitors for female infertility: a systematic review of the literature. Polyzos NP, .Reprod Biomed Online. 2009

Letrozol

Ovulation induction in polycystic ovary syndrome Ovulation induction in polycystic ovary syndrome. Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada. J Obstet Gynaecol Can. 2010 Öneriler: Weight loss, exercise, and lifestyle modifications should be the first-line option for these women. Clomiphene citrate has been proven effective in ovulation induction for women with PCOS and should be considered the first-line therapy. Patients should be informed that there is an increased risk of multiple pregnancy with ovulation induction using clomiphene citrate. (I-A)

Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group* March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece Basamak 1 Klomifen sitrat 2 LOD & Gonadotropin 3 IVF

Teşekkürler…