Doç. Dr. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen SİNDİRİM SİSTEMİNİ ETKİLEYEN İLAÇLAR Doç. Dr. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen

Mide Ekzokrin Fonksiyonu Mukus Paryetal (oksintik) H+, Cl-(Asit) Esas h. (Pepsinojen) G hücreleri (Gastrin) Pepsinojen Pepsin (aktif) Asit

Gastrik sekresyonların fizyolojik ve farmakolojik regülasyonu

Paryetal Hücreler H20 + C02  H+ (proton) + HC03 – KAH (Karbonik anhidraz) Apikal yüz; H+K+a bağımlı ATPaz Bazolateral yüz; interstisyel sıvıdan ve kapillerlerden Cl- alıp HCO3- veren mekanizma Kana HC03- verildigi için postprandial geçici alkaloz, kan pH sında artış

Mide Salgısının Düzenlenmesi Sefalik (Vagus) Gastrik (Mideye giriş) İntestinal kaynaklı sinirsel ve hormonal uyaranlarla

MİDE ASİD SALGISININ NÖROHUMORAL KONTROLÜ Nöral Faktörler: Sempatik, Parasempatik Bombezinerjik ve peptiderjik nöronlar Enterik ss nöronları-intrinsik nöronlar-mide çeperinde Mukozada mukozal pleksus (Meissner pleksusu) GIS salgılama ve absorbsiyon Düz kaslarda Myenterik pleksus (Auerbach pleksusu) Motor fonksiyon

Hormonal Faktörler: Parakrin Faktörler: GASTRİN Asit salgılanmasına yol açan önemli hormon Mide antrum mukozası G hücreler Besin yenilmesi, Midenin gerilmesi, Beyin, mide dışı stim., Amino asitler (fa, tr). Gastrin CCK2 (kolesistokinin) res lerini etkileyerek paryetal h lerden H+, histaminositlerden histamin, Parakrin (SS) h.lerini etkileyerek parakrin faktörler salgılatır. Parakrin Faktörler: Histamin ve Somatostatin

Mide Salgısı Üzerine İnhibitör Etki Yapan Hormonlar Sekretin Somatostatin Nörotensin

Gastrin Ach Histamin Somatostatin Fosfoinozitid hidrolizi IP3 ve DAG Asit salgısı artar Adenilil siklaz sAMP Gi Adenilil siklaz inhibisyonu Asit salgısi azalır

Mide Asit Salgısının Miktarı 150 mmol/lt H+ kons. Diğer vücut sıvılarından 3.000.000 kat 2500ml asitli sıvı/gün Bazal asit salgılama hızı 3mmol/saat Maksimum uyarıda 20-40 mmol/saat

Mide Asit Salgısının Fonksiyonları Pepsin’in aktive edilmesi, (Proteinlerin parsiyel sindirimi) Barsak hormonları aracılığıyla pankreas dış salgısı ve safra akışının artışı, Bakteri ve mikroorganizmaların öldürülmesi.

PEPTİK ÜLSER Mide Ülseri Duodenum ülseri Patogenez, klinik seyir ve tedaviye cevap farklıdır Asit ve pepsin ile temas eden yerlerde Muscularıs mucosa’ya kadar inmeyen yüzeyel doku kaybı-Mukoza Erozyonu Ortak yönleri Spontan nedbeleşme Sık nüks Herzaman ağrı vb belirti vermez

Ülserin belirtileri Epigastrik bölgede (karnın üst kısmı) kemirme ve yanma şeklinde ağrı, Öğün aralarında ağrı, yemek yenince ve antasitlerle ve kusunca geçebilir, Gece uykudan uyandırabilir, İstahsızlık, kilo kaybı.

PEPTİK ÜLSER OLUŞUMUNDA ROL OYNAYAN MEKANİZMALAR Helicobacter Pylori infeksiyonu, Artmış HCl sekresyonu, Aside karşı yetersiz kalan mukozal defans mekanizmaları, Zedeleyici etkenlere karşı direnç/ Zedeleyici etkenler arasındaki denge bozulursa

Zedeleyici Etkenler HCl Pepsin ve peptik etkinlik Refluks (Duodenumdan geri peristaltizm sonucu mideye safra girmesi) Stazis NSAİİ, glukokortikoidler (PG sentezinin inhibisyonu) Kahve, çay, kafein, kolalı içecekler, sigara, Nikotin; PG sentez inh., vazokonstriktor TBX sentezi

Mukoza direncini oluşturan faktörler Mukus tabakası Gastroduodenal h.’lerden HCO3 –Nötralize edici PG (Asit salgısını frenleyici, sitoprotektif) Mukus+PG Elektronegatif permeabilite bariyeri Mukoza kan akımının yeterli olması Rejenerasyon yeteneği

Duodenum Ülseri Duodenum bulbusunda Mukozada ülser, çevresinde inflamatuvar değişiklikler HP, NSAİİ, Zollinger-Ellison sendromu Stres ülseri; kronik hastalıklar, akut ağır stres, glukokortikoid ilaç kullanımı Sigara, alkol HP, DÜ’nde en sık görülen etkendir Kronik gastrite, mide kanserine ve MALT (mukozayla ilişkili lenfoid tümöre) neden olur

Tedavide neler yapmalıyız? Ne tür ilaçlar kullanabiliriz?

PEPTİK ÜLSER TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 1. Asid salgısını azaltan ilaçlar 2. Antasid ilaçlar 3. Mukozada koruyucu tabaka oluşturan ilaçlar 4. Sitoprotektif ilaçlar (Prostoglandin analogları) 5. H. Pylori eradikasyonunda kullanılan antibiyotikler

ASİD SALGISINI AZALTAN İLAÇLAR Proton pompası inhibitörleri H2 reseptör antagonistleri Antimuskarinik ilaçlar Somatostatin analogları (Oktreotid) Gastrin reseptör antagonistleri (Proglumid)

PROTON (H+, K+-ATPaz) POMPASI İNHİBİTÖRLERİ Gastrik asid sekresyonunun en efektif inhibitörleridir. Pridin veya benzimidazol analoglarıdır. Zayıf baz özellikte ve “Ön-ilaç” yapısındadırlar. Asid ortamda tiofilik sulfenamid veya sulfenik asid bileşiklerine dönüştürülürler Aktive edilen form proton pompasının sistein-sulfidril grupları ile kovalent bağ oluşturur. Sonuç olarak pompa molekülü irreversibl olarak inhibe edilir.

PROTON (H+, K+-ATPaz) POMPASI İNHİBİTÖRLERİ Klinik kullanımda olan proton pompa inhibitörleri: Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Esomeprazol

PPİ FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Düşük pH’da stabil değillerdir. Barsakta-açılan kaplamalı (enteric-coated) kapsül veya tablet şeklinde formüle edilmişlerdir. Genel olarak karaciğerde metabolize edilir. Plazma yarılanma ömrü 1-2 saat olmakla birlikte etki süresi uzundur. İlaçlar yemek öncesi veya yemek arasında alınmalıdır. Asid-supresyonu yapan ilaçlarla birlikte kullanılmaz.

YAN ETKİLERİ VE İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Yan etkileri genel olarak sık değildir. Bulantı, kusma, karın ağrısı Diyare veya konstipasyon Myopati, artralji, baş ağrısı, ciltte döküntü,atopik gastrit Kronik tedavi vit. B12 eksikliği yapabilir. Hipergastrinemi hastaların %5-10’da görülebilir. GİS’deki bakteri sayısını artırabilirler. Sitokrom P450 enzimlerini inhibe eder ve birlikte kullanılan bazı ilaçların yıkımını azaltabilir. Benzodiazepinler Varfarin Fenitoin

TERAPÖTİK KULLANIMLARI Gastrik ve duodenal ülserler (HP, selim) Gastro-özofageal refluks (refluks özofajiti) Zollinger-Ellison sendromu NSAI ilaç ilişkili ülserlerin önlenmesinde Aşırı asit salgılanması ile ilişkili dispepsilerde

HİSTAMİN H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ H2 reseptörler üzerinde histaminin kompetitif antagonistleridir. Histaminin midedeki asid salgılatıcı etkisini bloke ederler. Yapıca histamine benzerler. Bu grupta yer alan ilaçlar: Simetidin Ranitidin Famotidin Nizatidin HİSTAMİNERJİK H2 RESEPTÖR BLOKÖRLERİNİN KİMYASAL YAPISI

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Stimüle edilmiş asid sekresyonu ile birlikte bazal ve nokturnal asid sekresyonunu da efektif şekilde bloke ederler. Nokturnal asid sekresyonunu (bazal parietal hücre aktivitesini gösterir) efektif olarak bloke edebilmeleri klinik olarak çok önemlidir.

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Oral yoldan absorbsiyonu iyidir. Serum konsantrasyonu 1-3 saat içinde pik düzeye ulaşır. %10-35 oranında karaciğerde metabolize edilir. Böbrekler yoluyla itrah edilir. Kreatinin klerensi azalmış hastalarda doz azaltılmalıdır. Oral, i.v. veya i.m. yoldan kullanılabilir.

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN TERAPÖTİK KULLANIMLARI Peptik ülser Zollinger-Ellison sendromu ve diğer aşırı salgılanma durumları (Sistemik mastoidoz, bazofilik lösemi). Asid-aspirasyon sendromu (Mendelson sendromu) Gastroözofageal refluks hastalığı Stres ülseri ve kanama Karsinoid sendrom Simetidin’in “antiandrojenik” etkisi nedeniyle over veya adrenal korteks kaynaklı androjenlerin aşırı salgılanmasına bağlı hirsutizmin tedavisinde.

H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİNİN YAN ETKİLERİ Diyare veya konstipasyon Baş ağrısı, uyuşukluk, yorgunluk, kas ağrısı Konfüzyon, deliryum, halüsinasyon Erkekde jinekomasti Kadında galaktore Trombositopeni

- İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Etkinlikleri artar Daha çok simetidin kullanımında ortaya çıkan etkileşimlerdir. Simetidin Varfarin Fenitoin Benzodiazepinler (diazepam ve klordiazepoksid) Trisiklik antidepresanlar Teofilin Karbamazepin Metronidazol Kalsiyum kanal blokörleri Morfin Kafein Propranolol Sitokrom p450 - Etkinlikleri artar

H2 reseptör antagonistlerinin farmakolojik özelliklerinin kıyaslanması SİMETİDİN RANİTİDİN FAMOTİDİN NİZATİDİN Biyoyararlanım % 80 50 40 > 90 Rölatif potensi 1 5-10 32 5-10 Plazma yarılanma ömrü(s) 1.5-2.3 1.6-2.4 2.5-4 1.1-1.6 Etki süresi (s) 6 8 12 8 Sitokrom P450 aktivitesi 1 0.1 0 0 üzerine rölatif etkisi

ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR Parietal hücreler üzerindeki muskarinik M3 ve histaminositler ve G hücreleri üzerindeki muskarinik M1 reseptörlerini bloke eden ilaçlardır. Asid ve pepsin salgısını azaltırlar. Midenin boşalma süresini uzatırlar ve antispazmolitik etkileri (ağrıyı azaltır) bulunur. Pirenzepin ve telenzepin gibi M1 reseptörlerini spesifik olarak bloke eden “gastroselektif” ilaçlar klinik üstünlükleri bulunmadığı için günümüzde çok fazla kullanılmazlar.

SOMATOSTATİN ANALOGLARI (Oktreotid) Gastrik asid salgılanmasını azaltırlar Mukus artırır G hücresi ST (-) Histaminosit SS hücresi ST (-) Paryetal hücre ST (-)

ANTASİD İLAÇLAR Mide asidini nötralize eden, lokal etkili ilaçlardır. “Rebound asid salgılanmasına” neden olurlar. Önlemek için mide pH’ı 3-5 arasında tutulmalıdır. Astrenjan (protein çöktürücü etki) ve Demulsent (ülser yüzeyine yapışma) etkileri vardır. Ülser nedbeleşmesini hızlandırmak, ağrısını gidermek ve nüksü önlemek amacıyla kullanılırlar Kullanılan metalin türüne ve sistemik etkilerinin varlığına göre sınıflandırılırlar.

ANTASİD İLAÇLARIN SINIFLANDIRILMASI Lokal Etkili Antasidler Aluminyum Bileşikleri Magnezyum Bileşikleri Kalsiyum Bileşikleri Sitemik Etkili Antasidler Sodyum Bikarbonat

ALUMİNYUM BİLEŞİKLERİ Asid bağlama kapasiteleri ve hızları en düşük olan zayıf antasidlerdir. Al(OH)3 + 3 HCl AlCl3 + 3 H2O AlCl3 , besinlerdeki fosfatı bağlayarak absorbsiyonunu engeller (Hipofosfatemi). Böbrek yetmezliğinde gelişebilen “Hiperfosfatemi” ve “nefrolitiyazis” tedavisinde kullanılırlar. Konstipasyon yapabilirler.

MAGNEZYUM BİLEŞİKLERİ Asid bağlama kapasiteleri ve hızları daha fazladır. Şiddetli diyare yapıcı etkileri bulunur. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hipermagnezemi ve buna bağlı SSS’de yan etkiler (çizgili kas felci, depresyon, koma). Çeşitli Magnezyum Bileşikleri: Magnezyum oksid ve hidroksid Magnezyum karbonat Magnezyum fosfat Magnezyum trisilikat Magaldrat Hidrotalsit

KALSİYUM BİLEŞİKLERİ Antasid olarak sadece “kalsiyum karbonat” kullanılır. En ucuz antasid ilaçtır. Etkisi çabuk başlar ve uzun sürer. Konstipasyon yapar. En fazla “rebound asid salgılanmasına” yol açan antasidtir. Lokal etkili antasidler içinde en fazla absorbe edilen. Hiperkalsemi, hiperkalsiüri yapabilir.

SODYUM BİKARBONAT Etkisi en çabuk başlayan, çabuk gelişen fakat kısa süren bir antasiddir. Sistemik etkilerinin bulunması en önemli sakıncasıdır (metabolik alkaloz ve Na+ yüklenmesi) Halen diğer antasidlere ufak dozlarda eklenerek kombine şekilde kullanılır. Sodyum bikarbonat yerine Sodyum sitrat da kullanılabilir.

ANTİASİTLERİN TERAPÖTİK KULLANIMLARI Peptik ülser Gastro-özofageal refluks Zollinger – Ellison sendromu Stres ülser (akut erozyonlu gastrit) Ülser kaynaklı mide-duedonum kanamalarında Asid-aspirasyon (Mendelson) sendromunun proflaksisi Kronik böbrek yetmezliğinde gelişen hiperfosfateminin tedavisinde

ANTASİDLERİN YAN ETKİLERİ (1) En sık görülen konstipasyon (Al, Ca) veya diyaredir (Mg) Rebound asid salgılanması Sistemik yan etkiler Alkaloz, Sodyum yüklenmesi, Hipofosfatemiye bağlı osteomalazi Diyaliz hastalarında görülen diyaliz demansı Böbrek yetmezliği olanlarda SSS’de depresyon ve kas felci

ANTASİDLERİN YAN ETKİLERİ (2) Süt-alkali (Burnett sendromu) sendromu Teratojenik etki potansiyeli (Al ve Mg bileşikleri) Birlikte kullanıldıklarında bazı ilaçların mideden absorbsiyonunu azaltırlar: Tetrasiklinler Fluorokinolonlar Varfarin Demir bileşikleri Kinidin Digoksin Klorpromazin İzoniazid

P.Ülser Tedavisinde Amaç Asit salgılanmasını bloke etmek Ortamdaki asidi nötralize etmek Koruyucu tabaka oluşturmak H.Pylori’yi ortadan kaldırmak

ST Anti- kolin. H2 res. blok. ST Anti- kolin. PPİ Antasid ST

MUKOZADA KORUYUCU TABAKA OLUŞTURAN İLAÇLAR Sukralfat Kolloidal Bizmut Bileşikleri Karbenoksolon Sodyum

SUKRALFAT (Aluminyum Sukroz Sulfat) Nekrotik ülser tabakasına bağlanarak asid, pepsin ve safraya karşı koruyucu bir tabaka oluşturur. Safra asitlerini absorbe eder Endojen prostoglandin sentezini stimüle eder Daha çok dudenal ülser tedavisinde efektif Aktif hale geçebilmesi için düşük pH gerekir Yemeklerden 1 saat önce ve gece yatarken

KOLLOİDAL BİZMUT BİLEŞİKLERİ Peptik ülser yüzeyindeki proteinli eksuda ile birleşerek koruyucu tabaka oluşturur. Remisyon daha uzun sürer. Bakterisid etkisi bulunur. Yan etkisi: Nörotoksik bir maddedir, ensefalopati yapabilir Feçesi ve dili siyaha boyar. Böbrek yetmezliğinde ve gebelerde kullanılmaz

KARBENOKSOLON SODYUM P.ülser tedavisinde kullanılabilir İntestinal mukusun sekresyon ve viskositesini Mineralokortikoid benzeri yan etkiler HT Sıvı retansiyonu Hipokalemi

PROSTAGLANDİN ANALOGLARI:

PROSTAGLANDİN ANALOGLARI: MİSOPROSTOL Parietal hücreler üzerindeki EP3 reseptörlerine bağlanır “Sitoprotektif” etkisi mevcuttur Bazal, nokturnal ve uyarılmış asid salgılanmasını inhibe ederler. NSAI ilaçların neden olduğu gastrik-mukozal hasarı önlemek için kullanılırlar.

MİSOPROSTOL PGE1 analoğudur. NSAI ilaç kullanan hastalarda kullanılır. Günde 4x200 mg dozunda kullanılır. En önemli yan etkisi diyaredir. Gebelikte kontrendikedir.

Helicobacter Pylorii ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ Gram negatif bir basildir. Gastrit Mide ve duedonum ülserleri Gastrik adenokarsinoma Gastrik B-hücreli lenfoma

Helicobacter Pylorii ENFEKSİYONUNUN TEDAVİSİ Çabuk rezistans kazandığı için tek antibiyotikle tedavi önerilmez. Genel olarak uygulanan 14 günlük üçlü tedavidir. H. Pylorii enfeksiyonunun tedavisinden sonra ülser nüksleri çok azalmıştır.

H. Pylorii eradikasyonu için tedavi alternatifleri Üçlü tedavi alternatifleri: Aşağıda verilen antibiyotiklerden ikisi Amoksisilin günde 2 kez 1 g Klaritromisin günde 2 kez 500 mg Metronidazol günde 2 kez 400 mg PPI : Omeprazol 2 x 20 mg/gün veya Lansoprazol 2 x 30 mg/gün veya Pantoprazol 2 x 40 mg/gün

H. Pylorii eradikasyonu için tedavi alternatifleri Dörtlü tedavi alternatifleri: Bir PPI (günde 2 kez) Tetrasiklin HCl 2x 500mg/gün Metronidazol 3 x 500 mg/gün Bismut subsalisilat veya subsitrat günde 4 defa

HPnin saptanmasından sonra 2 hafta süre ile 1- Proton pompa inhibitörü (Lansoprazol, Omeprazol) (Sabah, akşam) 2- Amoksisilin 1 gr tablet (Sabah-Akşam) 3- Klaritromisin 500mg Tablet (Sabah-Akşam) Daha sonra genellikle tekdoz (günde 1 defa) sadece Lansoprozol ( yada Omeprazol ) ile 1 yada 2 ay tedaviye devam edilir. Bu tedaviden sonra çoğunlukla 6 ay kadar H2 reseptör Blokerleri ( Famotidin,Ranitidin v.s.) ile idame tedavisi verilebilir.

Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.