HEPATİT VİRUSLARI VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA MEKANİZMALARI Prof. Dr. Ömer POYRAZ

VİRAL HEPATİTLER Çeşitli viruslar tarafından oluşturulur Karaciğerin sistemik hastalıklarıdır Asemptomatik, akut, kronik, öldürücü fulminan olabilir Siroz ve karaciğer kanserine yol açabilir Dünya nüfusunun çoğunluğu karşılaşır Önemli halk sağlığı sorunudur

HEPATİT VİRUSLARI Primer olarak karaciğeri etkilerler Hedef organları karaciğerdir Heterojen bir gruptur Morfolojileri, vucuda giriş yolları, patogenezleri farklıdır Hangi yolla vücuda girerse girsin kan yoluyla karaciğere ulaşırlar Hepatit tablosuna yol açarlar Diğer bazı viruslar komplikasyon olarak hepatit oluşturur

HEPATİT VİRUSLARI İlk tanımlanan hepatit virüsleri Hepatit A ve Hepatit B virüsleridir. Bu evirüslerin dışında bulunan ve hepatit oluşturan virüslere başlangıçta etkeni bilinmediği için non A ve non B hepatit virüsleri denilmiştir. İlerleyen yıllarda non A ve non B hepatit etkeni olarak Hepatit C ve Hapatiti E virüsleri bulunmuştur. Daha sonra hepatit F, Hepatit G, TTV ve SEN virüslerinin varlığından bahsedilmiştir. Hepatit F virüsünün gerçek bir hepatit virüsü olmadığı anlaşılmıştır. Diğer virüsler üzerindeki çalışmalar devam etmektedir.

Viral Hepatitler – Tarihsel Bakış Enterik yolla geçiş “İnfeksiyoz” (Fekal oral bulaşan) A E Viral hepatitler NANB Parenteral yolla geçiş “Serum” (Kan yoluyla bulaşan) B D C F, G, TTV SEN Virusu 2

HEPATİT A VİRUSU A tipi hepatit, salgın sarılık, salgın hepatit hastalığının etkenidir 1973 yılında Feinstone enfekte kişilerin dışkılarında virüsü elektron mikroskopu ile göstermiştir. 1975 yılında Provost isimli araştırıcı virusun tüm özelliklerini belirlemiştir

Sınıflandırılması Picornaviridae ailesi içinde yer alır İlk önce Picornaviridae ailesinin enterovirus cinsi içerisinde sınıflandırılmıştır Daha sonra enterovirüslerden farklı olduğu görülmüştür Nukleotid ve amino asit dizileri farklı Hücre kültüründe zor ürer Sitopatik etki göstermez Isı ve kimyasallara dirençli Tek serotipi mevcut Picornavirdae ailesinde Hepatovirus adında ayrı bir cins oluşturularak bu cins içinde sınıflandırılmıştır

Morfolojik Özellikleri 27-30 nm çapında İkozahedral simetrili Küresel görünümde Zarfsız Düzlemsel tek iplikcikli RNA’ya sahip RNA’nın bir ucunda Genomik Viral Protein (VPG) yer alır.

Antijenik Özellikleri ve Genotipleri Farklı genotipleri bulunur Tek bir serotipi vardır İnsandan 4 farklı genotip izole edilmiştir Maymunda 3 farklı genotip izole edilmiştir En az 20 Hepatit A suşu var Bunlar Avustralya, Costa Rica, New York, Kalifornia, Kuzey Afrika, Almanya, Çin suşları……olarak adlandırılır.

Doğal Replikasyon Özellikleri Mide asiditesine ve pH’sına dayanıklıdır Genelde periportal hepatositlerde replike olurlar Diğer dokularda daha az replikasyon gösterirler Reseptöre bağlı endositoz mekanizmasıyla hücre içine girer Hepatositlerin itoplazmasında replike olurlar Veziküller içinde safraya salınır

Deneysel Replikasyon Özellikleri Marmoset maymuları ve şempazeler, goriller ve şebekler duyarlıdır Civciv embryosu, Afrika yeşil maymun böbrek hücre kültürü, insan diploid akciğer hücre kültüründe üretilebilir Yavaş üreme, CPE yapmama, çok sayıda hücre enfeksiyonu, hücrelerde persistan kalma özellikleri bulunur

Konak Dağılımı En önemli rezervuarı insandır Marmosetlerde, şempanzelerde, gorillerde, şebeklerde enfeksiyon yapabilir Hayvanlardaki enfeksiyonlar sonucunda da antikor oluştururlar Bu yüzden hayvanlar hepatit A virüsü için rezervuar olabilirler

Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları Isıya daha dayanıklıdır Kurumuş formları oda ısısında haftalarca canlı kalabilir Kaynatma ile 5 dakikada ölür Otoklavda 15-20 dakikada ölür 600C’ye 10-12 saat dayanıklı -200C’de yıllarca canlı kalır Klora duyarlı Tatlı su, kaynak suyu, deniz suyunda, istirdyede aylarca canlı kalabilir

Vücuda Giriş Yolları Dışkıda bol miktarda virus bulunur Klinik bulgulardan 2-3 hafta öncesinden 1-2 hafta sonrasına kadar dışkı ile dışarı atılır Bulaşmaları Besinler ve su yolu Kişiden kişiye direkt indirekt temas Parenteral yol Prenatal yol Cinsel ilişki Tükrük ve nazofaringeal sekresyonlar En önemli bulaş yolu su ve gıdalarla olan bulaştır

Patogenez Ağız yoluyla vücuda girer Başlangıçta boğaz mukozasında az miktarda çoğalır Yutulmayla mide ve barsaklara ulaşır Bağırsaklardan kana karışarak kan ile karaciğere ulaşır Karaciğerede bol miktarda replike olur Karaciğerde bol miktarda üreyen virüs safra yoluyla barsaklara ulaşır Dışkıyla bol miktarda dışarı atılır

Klinik Formları Kuluçka süresi ortalama 4 haftadır Genelde 3 klinik form oluşur Belirtisiz form : Yalnızca antikor pozitifliği ile anlaşılır. Hiçbir belirti görülmez. Subklinik form : Antikor pozitifliği ve transaminaz yüksekliği görülür, fakat klinik bulgu saptanmaz. Klinik Form : Antikor pozitifliği, transaminaz yüksekliği, klinik bulgular vardır.

Semptomlar Halsizlik, yorgunluk, iştahsızlık Ateş, karın ağrısı, bulantı, kusma Sarılık, koyu renkli idrar, açık rekli dışkı İshal veya kabızlık Miyalji, artralji, kaşıntı Sigaraya ve bazı yiyeceklere tiksinti Hepatomegali, splenomegali Semptomlar yaşla paralel olarak artış gösterir

Hepatit A Enfeksiyonunda Klinik Görünüm

Prognoz Genellikle kendiliğinden iyileşir Kronikleşme görülmez Klinik iyileşme 1-8 hafta Biyokimyasal iyileşme 3-16 hafta Histolojik iyileşme 6-18 hafta Nadiren komplikasyonlara yol açar

Komplikasyonları Fulminan hepatit Kolestaz Üst gastrointestinal kanama Trombositopenik purpura Guillan Barr sendromu Kırmızı hücre hiperplazisi Otoimmun hemolitik anemi Akut böbrek yetmezliği Akut pankreatid Diabetes mellitus

Fulminan Hepatit Genelde sık görülmez Karaciğerin ağır enfeksiyonu ve nekrozu ile karakterize tablodur Genellikle ölümle sonuçlanır. Görülme sıklığı %0.1-%0.2 Yaşla birlikte artar 45 yaş üzeri kişilerde % 2 dolayındadır Kronik karaciğer hastalarında daha sık görülür

Laboratuvar Tanısı Genellikle serolojik yöntemlerle olur Dışkıda antijen araştırılabilir Hücre kültüründe virus üretilebilir Virüs üretimesi ve antijen araştırılması genellikle rutin tanıda kullanılmaz Serolojik incelemede ELISA deneyi kullanılır ELISA deneyi ile HAV IgG ve IgM antikorları araştırılır

Hepatit A Enfeksiyonu Tipik Serolojik Seyir Anti HAV IgG Titre ALT Klinik bulgular ve sarılık Krc enzimlerinde yükselme Kanda virus Titre ALT Dışkıda virus anti-HAV IgM 1 2 3 4 5 6 12 24 Temas sonrası aylar 9

Tedavi Komplikasyonsuz olgular Komplikasyonlu olgular Genelde hastaneye yatırılmaz Aşırı fiziksel aktivitelerden kaçınma Yağlı yiyecek ve içeceklerden kaçınma Komplikasyonlu olgular Hastaneye yatırılarak takip edilir Destek tedavisi uygulanır

Epidemiyoloji Virus dışkı ile atılıp ağız yoluyla bulaşır Enfeksiyonun yaygınlığı sosyoekonomik düzey ve alt yapı ile yakından ilgilidir Gelişmiş ülkelerde prevalans düşük, enfeksiyon geçirme yaşı daha yüksektir Geri kalmış ülkelerde prevalans yüksek, enfeksiyon geçirme yaşı daha düşüktür Çocukluk döneminde belirtisiz seyreder Bu yüzden seropozitiflerde sarılık öyküsü % 5’tir Yurdumuzda prevalans % 80 -90 dolayındadır. Ülkemizde enfeksiyonların büyük çoğunluğu çocukluk döneminde geçirilmektedir.

Korunma Bulaşım yollarının engellenmesi Alt yapı yetersizliğinin giderilmesi Hijyenik yaşama kurallarına uyma El yıkama alışanlığının kazandırılması Gıda işlerinde çalışanlşarın kontrolü Aşı uygulaması ve pasif immünizasyon

Hepatit A Aşıları Üç tip aşı bulunmaktadır Tek serotipi vardır İnaktif aşılar Attenüe aşılar Kombine aşılar Tek serotipi vardır Genelde % 100 bağışıklık oluşturur Bağışıklık süresi tam bilinmemektedir En az 10-15 yıl olduğu düşünülmektedir

İnaktif Aşılar Hücre kültüründe üretilen virus formalinle inaktive edilir Çeşitli adjuvanlarla güçlendirilir Viral partiküller ve kapsit antijenleri içerir Genelde 6 ay ara ile iki doz önerilir 0,1 ve 12. aylarda da yapılabilir Daha çabuk bağışıklık oluşturur

Attenüe Aşılar Hücre kültüründe çok sayıda pasaj ile elde edilir Oral uygulandığında yeterli antikor oluşturmaz Enjeksiyon yolu tercih edilir Tek doz uygulama, maliyet düşüklüğü, uzun bağışıklık süresi avantajları var İmmun globulinlerle yapıldığında aşının etkinliği azalır Arada en az 3 ay olması gerekir

Kombine Aşılar Hepatit A ve B kombinasyonu yapılır İyi tolere edilir Uygulanması kolaydır Maliyeti daha düşüktür

Aşı Yapılması Önerilen Gruplar Tüm bebeklerin aşılanması tartışmalıdır Genelde seronegatif kişilere uygulanır Endemik bölgelerde yaşayan yetişkinler Gelişmekte olan ülkelere seyahat edecekler Kronik karaciğer hastalığı olanlar Hemofili hastaları Uyuşturucu kullananlar Zihinsel özürlüler Kanalizasyon işçileri Homoseksüeller

HEPATİT B VİRUSU B tipi hepatit, serum hepatiti, uzun kuluçka süreli hepatit olarak adlandırılan hastalığın etkenidir. Blumberg isimli araştırıcı ilk defa 1967’de Avustralyalı bir hasta serumundaAvustralya antijeni olarak adlandırdığı (HBsAg)’yi tanımlamıştır Dane isimli araştırıcı ise 1970 yılında tam virus partikülünü tanımlamıştır Hepadnaviridae ailesinde yer alır Diğer virüslerden farklı olarak kanda tam ve eksik virus partikülleri halinde bulunur

Tam Virus Partikülleri 42 nm çapındadır Küresel görünümdedir En dışta yüzey antijeni olan HBsAg kılıfı bulunur HBsAg kılıfının altında HBcAg kor antijeni bulunur. En iç kısımda ise DNA’dan oluşan genomik yapı yer alır İç kısımda internal örtülü antijen olan HBeAg yer alır. Virüse ait DNA polimeraz, protein kinaz enzimleri bulunur

Eksik Virus Partikülleri Nukleokapsit içermeyen yüzey antijenleri yani HBsAg’lerdir Kanda bol miktarda bulunurlar Küresel ve ipliksi yapıda olabilirler Hastalık yapma yeteneği bulunmaz Vücuda girdiğinde antikor oluştururlar Serumda saptanan HBsAg’lerin çoğu eksik partiküllerdir

elektron mikroskoptaki görünümleri Tam ve eksik virus partiküllerinin elektron mikroskoptaki görünümleri

Antijenik Özellikleri HBsAg’de gruba özgül a ve tipe özgül d/y, w/r determinantları bulunur Adw,ayw, adr, ayr antijenik tipleri var w’nun w1,w2,w3,w4 alt determinantları Bağışıklığı a determinantına karşı oluşan antikorlar sağlar Alt tipler enfeksiyon kaynağını belirlemede önemli

Genomik Yapısı Kısa ve uzun zincirlerden oluşur Dört önemli gen bölgesi bulunur S,C,P ve X gen bölgeleri S geni HBsAg’yi kodlar Pre S1 ve pre S2 bölgeleri C geni HBcAg’yi kodlar P geni DNA polimerazı kodlar X geni kapsit preoteinlerini kodlar

Fiziksel ve Kimyasal Etkenlere Duyarlılıkları Yüksek ısıya dayanıklıdır 600C’de 10 saat Kaynatılmayla 1 dakika Otoklavda 15-20 dakikada ölürler % 70 etil alkol ile muamelede 2-3 dakika Sodyum klorid ile muamelede10 dakikada ölürler 30-320C 6 ay , -200C yıllarca canlı kalabilir

HBV Genotipleri Yedi genotipi bulunur Genotip A,B,C,D,E,F,G Gentip A : Kuzey Avrupa Genotip B,C :Asya Genotip D : Akdeniz ülkeleri Genotip E : Afrika Genotip F : Orta Amerika Genotip G : Yeterli veri yoktur Ülkemizde genotip D sık görülür

Bulaş Yolları Kan ve kan ürünleri nakli Kontamine cerrahi malzemeler ve enjektörler Cinsel ilişki Kan ve vücut sıvıları ile temas Kanla kontamine olan eşyaların ortak kullanımı ile bulaşır

Patogenez Hangi yolla vücuda girerse girsin virus kan dolaşımına karışır Kandaki serum albuminlerine bağlanır Oluşan kompleks virusu karaciğere taşır Karaciğer hücrelerinde bol miktarda replike olur Tam ve eksik partikülleri oluşur Kan yoluyla vücuda yayılım gösterir Tükrük, sperma, vaginal salgılar, anne sütü gibi vücut salgılarında bulunur Virüs en yoğun kanda bulunur

Değişik Vücut Sıvılarında HBV Konsantrasyonu Yüksek Orta Düşük Kan Sperma İdrar Serum Vaginal salgı Dışkı Yara eksudası Tükrük Ter Göz yaşı Anne sütü 1 1 1

Replikasyon Özellikleri Enfeksiyondan 3 gün sonra karaciğerde replikasyon başlar Semptomların ortaya çıkışı 2-6 ay sonra olur Süre kişinin direncine, alınan virus sayısına, giriş yoluna bağlıdır CPE oluşturmadığı için semptomlar geç gelişir Oluşan hasar hepatositlerin immun yıkımına bağlıdır Yeterli immun yanıt gelişmezse sitoliz ve karaciğer harabiyeti olmaz Bu durumda taşıyıcılık söz konusu olur

Virusa Karşı Oluşan İmmun Yanıt Hücresel immünite ve yangı enfeksiyonun sonlanmasında önemlidir Klinik belirtili akut enfeksiyonlar çabuk iyileşir Karaciğer parankim dokusu kendini yeniler Hafif seyirli olgularda kronikleşme fazladır T hücre yetersizliği olanlarda inatçı enfeksiyon oluşumu sık görülür Vücutta antijen antikor birleşimi immun kompleks oluşumuna yol açar. Oluşan bu immun kompleksler ekstra hepatik bulgulara yol açar Vaskulit, artralji, döküntü, böbrek problemleri gibi ekstra hepatik tablolar ortaya çıkar

Klinik Bulgular Hepatit B virüsü ile enfekte kişilerde asemptomatik enfeksiyondan fulminan hepatite kadar varabilen semptomlar görülür Virus ile temas edenlerin % 20’sinde akut enfeksiyon gelişir % 80’inde klinik bulgu görülmez Bu tür kişiler taramalarda antikor pozitifliği ile saptanır

Akut Enfeksiyonlarda Sepmptomlar Bulantı, kusma, abdominal ağrı Sarılık, koyu renkli idrar, açık renkli dışkı Karaciğer enzimlerinde yükselme Karaciğerde büyüme görülür. Klinik bulgulu akut enfeksiyonlarda daha çabuk iyileşme olur

Kronik Enfeksiyonlar HBsAg’nin 6 aydan uzun sürmesi kronikleşmeyi veya sağlıklı taşıyıcılığı gösterir Hafif başlangıçlı vakalar daha yüksek oranda kronikleşir İmmun sistemi yetersiz olanlarda ve bebeklerde sık görülür Kronikleşme durumu : Yenidoğanlarda % 90 Bebeklerde % 50 Çocuklarda % 20 Erişkinlerde % 5 dolayındadır. Kronikleşen olgularda herhangi bir klinik bulgu ve karaciğer enzimlerinde yükselme gözlenmezse sağlıklı taşıyıcılık söz konusu olur Sağlıklı taşıyıcılık ve kronik hepatit ayrımı karaciğerin histolojik yapısı ile anlaşılır Karaciğerde oluşan fibrozise göre sınıflandırma yapılır

KRONİK HEPATİTTE KARACİĞERİN HİSTOLOJİK EVRELERİ AKTİVİTE DERECESİ FİBROZİS DURUMU 0 Fibrozis Yok (Normal Doku) 1 Portal Fibrozis 2 Periportal Fibrozis 3 Septal Fibrozis 4 Siroz

HBV enfeksiyonunda yaşa bağlı seyir 100 100 80 Kronik infeksiyon (%) 80 60 60 Kronik İnfeksiyon Semptomatic infesiyon (%) 40 Kronik infeksiyon (%) 40 20 20 Semptomatik infeksiyon Doğum 1-6 hafta 7-12 ay 1-4 yaşlar Büyük çocuk yetişkin İnfeksiyon yaşı 34

Kronik Enfeksiyonlarda Prognoz HBsAg negatifleşmesi % 1-2 oranındadır Zaman içerisinde siroz ve kanser gelişimi olabilir Ekstra hepatik tutulum görülebilir

Laboratuvar Tanısı Hepatit B ile enfekte kişilerde akut enfeksiyon, sağlıklı taşıyıcılık, kronik enfeksiyon olması tanıyı zorlaştırır Biyokimyasal, serolojik, moleküler ve histolojik yöntemlerle tanı konur Biyokimyasal olarak karaciğer enzimlerinde ve bilirubin seviyesinde yükselme gözlenir Serolojik olarak hepatit B göstergeleri araştırılır Kronik enfeksiyonlar ve tedavinin takibinde moleküler yöntemlerden yararlanılır Karaciğer tablosunun incelenmesinde biyopsi dokusunda yapılan histolojik yöntemler daha geçerlidir

Virusa Ait Serolojik Göstergeler HBsAg Anti HBc total Anti HBcIgM Anti HBs HBeAg Anti HBe HBV DNA

HBsAg İlk bakılması gereken göstergedir Virusa ait yüzey antijenidir Akut enfeksiyonlarda ilk beliren antijendir Semptomlardan 1-2 hafta öncesinde saptanabilecek düzeye ulaşır 2-12 hafta pozitiflik devam eder 6 ayı geçen pozitiflik kronikleşmeye işaret eder

Anti HBc Total Hepatit B kor antijenine karşı oluşan antikordur Genelde IgG’lerden oluşur Klinik bulgularla birlikte pozitifleşir Ömür boyu pozitiflik devam eder Bu antikorun pozitifliği kişinin tam virus partikülü ile karşılaştığını gösterir Akut enfeksiyolarda, kronik enfeksiyonlarda ve taşıyıcılarda pozitiftir

Anti HBc IgM Hepatit B kor antijenine karşı oluşan IgM sınıfı antikordur. Klinik bulgularla birlikte pozitifleşir 6-24 ay içinde negatifleşir Akut ve yeni geçirilmiş enfeksiyonu gösterir

HBeAg Virusun özünde yer alan internal antijendir Erimiş halde kanda bulunur HBsAg ile birlikte pozitifleşir HBsAg’den daha önce negatifleşir Kanda yüksek düzeyde virus olduğunu gösterir Kişinin bulaştırıcılığın yüksek olduğunu gösterir

Anti HBe HBe antijenine karşı oluşan antikordur HBsAg kaybolmadan ve HBeAg negatifleştikten sonra oluşur Viral replikasyonun azaldığını gösterir Bulaştırıcılığın azaldığına işaret eder

Anti HBs HBsAg’ye karşı oluşan antikordur HBsAg negatifleştikten 2-3 ay sonra pozitifleşir Ömür boyu kalıcıdır Geçirilmiş enfeksiyonu gösterir Aşılanan kişilerde de pozitiftir Tek başına anti HBs pozitifliği her zaman enfeksiyon geçirildiği anlamına gelmez Kişinin hepatit B enfeksiyonuna karşı bağışık olduğunu gösterir

HBV DNA Virus varlığının en iyi göstergesidir Aktif replikasyonun takibini sağlar HBeAg’den daha güvenlidir Tedavinin izlenmesinde önemlidir Viral yükün belirlenmesini sağlar

Akut HBV Enfeksiyonunda Tipik Serolojik Seyir Semptom HBeAg anti-HBe Total anti-HBc Titre anti-HBs HBsAg anti-HBc IgM 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Temas sonrası haftalar 30

HBV Kronik Enfeksiyonunda Tipik Serolojik Seyir Akut (6 ay) Kronik (yıllar) HBeAg anti-HBe HBsAg Total anti-HBc Titre anti-HBc IgM 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Years Temas sonrası haftalar 31

Sağlıklı HBV Taşıyıcılarında Serolojşik Seyir

Normal Dışı Serolojik Profil Tek başına HBsAg pozitifliği Tek başına anti HBs pozitifliği HBsAg anti HBs birlikte pozitifliği HBeAg anti HBe birlikte pozitifliği HBeAg anti HBe negatifliği Kronik enfeksiyonlarda HBsAg negatifliği Anti HBc negatifliği

Nedenleri Teknisyen hatası Kitten kaynaklanan hata Yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik Sınır değere yakınlık Ölçülebilen değerlerin altında Mutasyonlara bağlı antijenik değişim Antijen antikor kompleksi oluşumu

Tedavi Yaklaşımı Akut Enfeksiyon Kronik Enfeksiyon İstirahat ve aşırı aktivitelerden kaçınma Yiyeceklere dikkat Gerektiğinde destek tedavisi Kronik Enfeksiyon Genelde interferon kullanımı Antiviral ilaç kullanımı HBeAg anti HBe dönüşümü % 40-45

İnterferon Tedavisinde Cevabı Etkileyen Faktörler Faktörler Olumlu Olumsuz ALT düzeyi Yüksek Hafif yüksek, normal HBV-DNA düzeyi Düşük Yüksek Hasta yaşı Yetişkin Çocuk Enfeksiyon süresi Kısa Uzun Cinsiyet Kadın Erkek Seksüel ilgi Heteroseksüel Homoseksüel Histopatoloji Kronik Aktif Hepatit Kronik Persistan Hepatit Tedavi süresi > 4 ay < 3 ay İmmun Sistem Normal Baskılanmış

Korunma ve Kontrol Genel önlemler Aktif immünizasyon Pasif immünizasyon

Genel Önlemler Enfekte kan ve kan ürünlerinin naklinin engellenmesi Kontamine materyalin kullanılmaması Kan ile deri ve mukozal temasın engellenmesi Cinsel yolla bulaşın engellenmesi Taşıyıcı anneden bebeğe geçişin engellenmesi Virusla karşılaşıldığında gerekli önlemin alınması

Virusla Temas Sonrası Alınacak Önlemler Temas bölgesi derhal bol sabunlu su ile yıkanmalı Sıkma, emme, kanatmaya çalışma şeklinde travmatize edilmemelidir Mümküse hemen hastanın ve temas edenin serolojik göstergeleri incelenmelidir Temas eden negatif ise aşı uygulaması yapılır Hasta negatif ise başka önlem alınmaz Hasta pozitifse temas edenin hepatit göstergelerine göre önlem alınır

Temas Eden Kişi HBV Yönünden Negatif En geç 72 saat içinde immun globulin uygulanır Aynı zamanda HBV aşısı yapılır Aşı şeması tamamlanır

Temas Eden Kişide HBsAg veya anti HBs Pozitif HBsAg pozitifse başka önlem alınmaz Anti HBs pozitifse düzeyine bakılır Düzey düşükse aşılama yapılır

Hastanın ve Temas Edenin Serolojik Durumu Bilinmiyor Hemen aşı yapılır Serolojik göstergeler araştırılır Hasta pozitif ise immunglobulin yapılır Temas eden pozitif ise önlem alınmaz Negatif ise aşı şeması tamamlanır

Aktif Bağışıklama Aşı uygulaması ile elde edilir Plazma aşısı ve rekombinant aşı vardır Genellikle 3 doz uygulanır 0.1. ve 6. aylarda yapılır 0.1.2.12. aylarda da yapılabilir En az 5 yıl koruyuculuk sağlar Aşılananların % 95’inde bağışıklık oluşur Sigara kullananlarda, aşırı şişman olanlarda, immun sistemi zayıf olanlarda bağışıklık oluşmayabilir

Plazma Aşıları HBsAg pozitiflerden elde edilir HBsAg’ler ayrıştırılır İnaktive edilir Günümüzde kullanılmamaktadır

Rekombinant Aşılar Gen teknolojisiyle elde edilir S geni maya hücrelerine rekombine edilir Bu mayalar besiyerinde bol miktarda üretilir Maya hücreleri parçalanır HBsAg kısmı ayrıştırılarak saflaştırlır Bu şekilde aşı hazırlanır

Pasif Bağışıklama Hepatit B immunglobulinler(HBIG) ile yapılır Anti HBs pozitif kişilerden elde edilir Hepatit B ile temas edenlere ilk 48 saat içinde yapılır Aktif bağışıklamaya zaman kazanılır HBV ile temas eden kişilere ve HBV’li anneden doğan bebeklere yapılır

Aşı Uygulanması Gerekli Olanlar Tüm yeni doğanlar 10 yaş civarına kadar çocuklar Risk altındaki kişiler Sağlık personeli Hemodiyaliz hastaları Sürekli transfüzyon yapılanlar HBV taşıyıcısı kişi ile aynı evi paylaşanlar Damar içi uyuşturucu kullananlar Homoseksüeller Genelev kadınları Endemik bölgelere uzun süreli seyahata çıkanlar

Epidemiyoloji Tek rezervuarı insandır Bulaş yollarına dikkat etmeyen toplumlarda prevalans yükselmektedir Enfeksiyonların yarısında bulaş yolu belirlenememektedir Bulaş yolu belirlenemeyenlerde bulaş farkında olmadan yaralanmalara ve kanla temasa bağlı olmaktadır

Epidemiyoloji Toplumda genelde sağlıklı hepatit B taşıyıcıları tarafından yayılır Genel toplumda sağlıklı taşıyıcılık % 5-7 arasındadır Geçirilmiş enfeksiyon genel toplumda % 12-20 düzeyindedir Geçirilmiş enfeksiyon risk gruplarında % 70-80 civarındadır Dünyada 400 milyon kronik HBV’li hasta bulunmaktadır Dünyada her yıl hepatit B enfeksiyonuna bağlı olarak 1-2 milyon insan ölmektedir

Dünyada HBV Yaygınlığı Düşük Orta Yüksek HBsAg pozitifliği < % 2 % 2–10 > % 10 Anti HBs pozitifliği % 5–10 % 20-60 % 70-90 Enfeksiyonun alındığı yaş Erişkin Yenidoğan Yenidoğan Çocuk, erişkin Erken çocukluk Başlıca bulaş yolu Cinsel Horizantal Perinatal, perkutan horizantal

HEPATİT C VİRUSU 1988 yılında HBV’li hasta kanı ile enfekte şempanzelerde gösterilmiştir 1989 yılında Choo ve ark. virusu tanımlamışlardır Flaviviridae ailesinin Hepacivirus cinsi içinde sınflandırılmıştır

Morfolojik Özellikleri 40-50 nm çapında küresel görünümdedir Tek iplikcikli RNA’ya sahiptir Dikensi çıkıntılar bulunan zarflı yapısı vardır Pozitif polariteli RNA genomuna sahiptir Hücre kültüründe üreyememektedir Serumda düşük konsantrasyonda bulunur

HCV Genomik Yapısı Yapısal olmayan protein kodlayan bölge kapsid zarf Proteaz/helikaz RNA’ya bağımlı RNA polimeraz c22 33c c-100 5’ 3’ core E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 Yapısal protein Kodlayan bölge Yapısal olmayan protein kodlayan bölge 7 7 7

HCV Genotipleri Nukleotid ve aminoasit dizilerinde farklılıklara bakılarak genotiplere ayrılır Bu sayede 6 genotip 50’den fazla subtipe sahiptir Genotipler rakamlarla (genotip1…6) gösterilir Subtipler harflerle (genotip 1b,2a..vs) gösterilir Dünyada genotip 1,2,3 yaygındır Genotip 1b daha ağır seyirli enfeksiyon oluşturmaktadır Ülkemizde genotip 1b daha sık görülmektedir

Bulaş Yolları Genelde HBV’ye benzer Kan ve kan ürünleri nakli Aile içi yakın temas Cinsel ilişki Anneden bebeğe geçiş şekillerinde bulaşır

Patogenez Vücuda giren virus kan yoluyla karaciğere ulaşır Karaciğer hücrelerinde replike olur Patogenez tam anlaşılamamıştır Doku hasarı ve immünolojik mekanizmalarla olur İmmun sistemi bozuk olanlarda siroz daha sıktır Oluşan antikorlar enfeksiyonu engelleyemez Reenfeksiyonlar olabilir

Klinik Bulgular Kuluçka süresi 4-20 haftadır Genelde hepatit B’ye benzer Daha uzun süreli enfeksiyon oluşturur Subklinik enfeksiyonlar daha yaygındır Genelde hafif semptomlu ve anikterik seyirlidir Aminotransferazlar dalgalı iniş çıkış yapar Daha düşük düzeyde pik yapar Kronikleşme, nüks ve siroz daha sıktır

Laboratuvar Tanısı Serolojik, biyokimyasal ve moleküler yöntemler kullanılır Aminotransferaz düzeyleri, anti HCV ve HCV RNA araştırılır Antijen olarak rekombinan genom parçacıkları kullanılır

Hepatit C Serolojik Göstergeleri HCV antioru İlk bakılması gereken göstergedir Akut enfeksiyon tanısında yeterli değildir Klinik bulgulardan 4 hafta sonra pozitifleşir Geçirilmiş ve kronik enfeksiyonlarda pozitiftir HCV RNA Akut enfeksiyonların belirlenmesinde ve Antiviral tedavinin takibinde önemlidir

Anti - HCV ELISA Testleri I.Kuşak ELISA Testleri : NS4 bölgesindeki C-100-3 antijenlerini taşır. Duyarlılığı az yalancı pozitifliği yüksek II.Kuşak ELISA Testleri : İlaveten C22 ve C33 antijenlerini içerir III.Kuşak ELISA Testleri : İlaveten NS5 bölgesi antijenlerini de içerir 33c c-100 c22 5’ 3’ core E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 7 7 7

Hepatit C Virus Enfeksiyonu Tipik Serolojik Seyir anti-HCV semptomlar Titre ALT Normal 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 aylar yıllar Temas sonrası süre 10 10 10

Tedavisi Genelde inerferon alfa kullanılır Tedaviye yanıt daha düşüktür Tedavi kesildiğinde relaps sık görülür İnterferon ve antiviral ilaç kombinasyonu da sık kullanılır İnterferon ve ribavirin kombinasyonu daha etkilidir

Epidemiyoloji Bulaşım yolu genelde parenteraldir HCV pozitifliklerinin yarısı transfüzyona bağlıdır Cinsel ilişki ve yakın temasla da bulaşır Risk grupları HBV’deki gibidir Genel toplumda % 1 oranında görülür Hemodiyaliz hastalarında % 40-50 Genelev kadınlarında % 3 dolayıdadır Dünyada 170-180 milyon kişi HCV ile enfektedir

Korunma ve Kontrol Koruyucu aşısı henüz yoktur Klılıf proteinlerini kodlayan E1 ve E 2 bölgeleri çok değişkendir Mutasyonlar daha sık görülür İmmunglobulin uygulaması da etkili değildir Bu yüzden bulaşmanın engellenmesi hastalıktan korunmada oldukça önemlidir

HCV Bulaşmasında Risk Faktörleri Enfekte donörlerden kan ve organ nakli yapılması Kontamine enjektörlerle yapılan enjeksiyonlar Hemodiyaliz İğne batması ve kesici aletle yaralanma HCV’li kişilerle seksüel veya yakın temas HCV pozitif anneden doğum

Kontamine İğne Batmasında Enfeksiyon Gelişim Riski Oranları Hepatit B % 30 Hepatit C % 3 HIV % 0.3

HEPATİT D VİRUSU (HDV) 1977 yılında Rizzeto ve ark.bulmuştur HBV taşıyıcılarında bulunmuştur Eksik bir virustur Çoğalmaları için HBV’ye ihtiyaçları bulunur Bu yüzden yalnızca HBV ile enfekte kişilerde enfeksiyon yapar

Morfolojik Özellikleri 35-40 nm çapındadır Küresel görünümdedir En içte RNA’ya sahiptir Etrafında Delta antijeni bulunur En dış kısımda HBsAg’den oluşan kılıf bulunur

Replikasyon Özellikleri Replikasyon yalnızca karaciğerde olur Virüs hepatositlerin nukleusunda replike olur Sitoplazmada HBsAg ile kaplanır Kan dolaşımına salınır

Patogenez Bulaşım HBV’ye benzer İnkübasyon süresi 2-12 haftadır Parenteral, kan ve ürünleri nakli Cinsel ilişki, yakın temas İnkübasyon süresi 2-12 haftadır 3 şekilde enfeksiyon oluşturur Keoenfeksiyon : HBV ile HDV aynı anda alınır Süperenfeksiyon : Kronik HBV’lilerde HDV sonradan alınır Kronik Enfeksiyon : HBV ile birlikte HDV’nin de kronikleşmesi

Klinik Bulgular Klinik yönden HBV’ye benzer HBV klinik tablosu daha da ağırlaşır Koenfeksiyonlar genellikle iyileşir Süper enfeksiyonlar daha ağır seyirlidir Kronikleşme daha sık görülür Kronik olgularda siroz olasılığı daha yüksektir

Laboratuvar Tanısı Genelde serolojik göstergeler ile olur Total HDV ve HDV IgM antikorları araştırlır Enfeksiyonun oluşum şekline göre serolojik seyir farklıdır

HBV-HDV Koenfeksiyonu Tipik Serolojik Seyir Semptom ALT Yükselmesi Titre anti-HBs anti-HDV IgM HDV RNA HBsAg Total anti-HDV Temas sonrası süre 22 22 22

HBV - HDV Süperenfeksiyonu Tipik Serolojik Seyir Sarılık Semptomlar Total anti-HDV ALT Titre HDV RNA HBsAg anti-HDV IgM Temas sonrası süre 23 23 23

Epidemiyoloji ve Korunma Genelde HBV enfeksiyonuna benzer HBsAg taşıyıcılarında % 5-10 oranında görülür Genellikle kan ve kan ürünleri nakli yapılanlarda, damar içi uyuşturucu kullananlarda sık görülür HBV’ye karşı korunma HDV’ye karşı da korunmayı sağlamış olur.

HDV Enfeksiyonunun Toplumdaki Yaygınlığı Asemptomatik Kronik HBV taşıyıcısı HBV enfeksiyonu Çok düşük endemisite % 0 - % 2 % 5 - 10 Düşük endemisite % 3 - 9 % 10 - 25 Orta endemisite % 10 - 19 % 30 - 60 Yüksek endemisite % 20 > % 60

HEPATİT E VİRUSU (HEV) İlk defa 1983 yılında dışkıda virus benzeri partiküller gösterilmiştir 1990 yılında rekombinant DNA teknolojisi ile klonlanmıştır Bu sayede genetik yapısı ve özellikleri belirlenmiştir

Morfolojik Özellikleri 32-34 nm çapındadır Zarfsız yapıya sahiptir Yüzeyinde girinti ve çıkıntılar mevcuttur İkozahedral simetrilidir Tek sarmallı pozitif polariteli RNA’ya sahiptir Caliciviruslara benzer Tam olarak sınıflandırılamamıştır

Patogenez Genellikle ağız yoluyla bulaşır Su ve gıdalarla bulaşır Kişiden kişiye de bulaşabilir Hepatit A’ya benzer mekanizmayla hastalık oluşturur Karaciğerde replike olur Safra yoluyla dışkıya ulaşır Dışkı ile dış ortama atılır

Klinik Bulgular İnkübasyon süresi 2-12 haftadır Klinik Formlar Asemptomatik hepatit Anikterik hepatit İkterik hepatit Fulminan hepatit Diğer hepatitlere benzer klinik tablo oluşur Mortalite genelde düşüktür (% 0.07-0.6) Gebelerde ağır seyreder, mortalite % 20 civarındadır Kronikleşme, siroz, kanser riski bulunmaz

Laboratuvar Tanısı Dışkıda virus gösterilebilir Kanda antikor tayini yapılır HEV IgG ve IgM antikorları araştırılır Antijen olarak rekombinan antijenler ve sentetik peptidler kullanılır Yüksek titrede IgG yeni geçirilmiş enfeksiyonu gösterir Anti HEV IgG ömür boyu kalıcı değildir Serumda, safrada, dışkıda HEV RNA araştırlabilir

Hepatit E Virus Enfeksiyonu Tipik Serolojik Seyir semptomlar anti-HEV IgG ALT Titre anti-HEV IgM Dışkıda virus 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Temas sonrası süre 28 28 28

Epidemiyoloji Fekal oral yol ile bulaşır Yaygınlığı sosyoekonomik düzey ile ilişkilidir Dışkıda virus sayısı hepatit A’ya göre daha az sayıdadır Enfeksiyonlar hepatit A’ya göre daha ileri yaşlarda geçirilir Dünyada anti HEV prevalansı % 6-7 dolayındadır Akut viral hepatitlerin % 4’ünden sorumludur

Korunma ve Kontrol Koruyucu aşısı henüz yoktur Fekal oral yol ile bulaşımın engellenmesi önemlidir Reenfeksiyonlar oluşabilir İmmunglobulin uygulaması enfeksiyonu engellemez

HEPATİT F VİRUSU (HFV) ? 1994 yılında Deka ve ark. Fransız hastanın dışkısında tanımlamışlardır Hastanın dışkısıyla maymunları enfekte etmişlerdir İnsan ve hayvan dışkısında virusu gözlemlemişlerdir Sonradan bu virusun gerçek bir hepatit virusu olmadığı anlaşılmıştır Viral partiküllere sağlam kişilerin dışkısında da rastlamışlardır Bunların patojen olmayan adenovirus benzeri etken olduğu anlaşılmıştır Virusun hepatit virusları içindeki yeri boş kalmıştır

HEPATİT G VİRUSU (HGV) 1967 yılında Deinhart hepatitli hasta serumunda GB etkenini belirlemiştir 1995 yılında Abbot laboratuvarı genomik yapısına göre GBV-A ve GBV-B’yi tanımlamışlardır Batı Afrika’da GBV-C bulunmuştur 1996’da Linnen kronik hepatitli hastalarda HGV’yi bulmuştur HGV ve GBV-C’nin benzer olduğu anlaşılmıştır Virus HGV / GBV-C olarak adlandırılmıştır Genelde HGV olarak kullanılmaktadır

Morfolojik Özellikleri Zarflı, ikozahedral simetrili Pozitif polariteli RNA’ya sahip Flaviviridae ailesinde sınıflandırılmıştır Genomu HCV’ye benzer, fakat çok değişken değildir Major genotipleri bulunmaz Genetik varyasyonları rastlantısaldır

Patogenez Genellikle kan yoluyla vücuda girer Vertikal, seksüel, ev içi temas, damlacık enfeksiyonu ile de bulaşabilir HCV ve HBV pozitiflerde yüksek oranda bulunur Bulaşım HBV ve HCV’ye benzer

Klinik Bulgular Asemptomatik ya da hafif klinik seyirlidir Karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme yapmaz İnkübasyon süresi 2-4 haftadır 6-8 hafta süren transaminaz yüksekliği ve uzun viremi dönemi bulunur Sarılık nadirdir Karaciğer dışı bulgulara rastlanmaz Kronik hepatit, siroz, kanser oluşturmaz Fulminan hepatit oluşturması tartışmalıdır

Laboratuvar Tanısı Moleküler yöntemlerle tanı konulur Basit serolojik yöntemler henüz geliştirilememiştir ELISA ile E2 proteinlerine karşı oluşan antikorlar araştırılabilir Viremi temizlendikten sonra oluşur İyileşmenin göstergesidir

Epidemiyoloji Genel populasyonda % 1-3 oranındadır Risk gruplarında % 30’a ulaşır Kan ve kan ürünü alanlar, damar içi uyuşturucu kullananlar, çoklu kan transfüzyonu yapılanlar, hemodiyaliz hastaları risk grubudur

T T VİRUS 1997 yılında tanımlanmıştır Japonya’da transfüzyon sonrası hepatit gelişen hasta kanından izole edilmiştir İsminin baş harfleri TT olan hastadan elde edilmiştir Transfüzyon transmitted anlamında da kullanılır

Morfolojik Özellikleri 30-50 nm büyüklüğünde Zarfsız, ikozahedral simetrili Tek sarmallı DNA’ya sahip Genomu çok değişkendir Çok sayıda genotipi mevcut Tam olarak sınıflandırılamamıştır Circoviridae ailesine ait olabileceği düşünülmekte

Patogenez İnkübasyon süresi ortalama 6 haftadır Karaciğer, kemik iliği ve akciğer dokusunda çoğalabilir Karaciğerde çoğalan virus safra yoluyla barsaklara ulaşır Dışkıyla atılım da söz konusudur Tek başına karaciğer hasarına neden olmadığı düşünülmektedir Hepatit virusu olup olmadığı şüphelidir

Epidemiyoloji Sağlıklı donörlerde yüksek oranda TTV-DNA olumluluğu bildirilmiştir Parenteral, fekal oral ve vertikal yollarla bulaşır Transfüzyon sonrası gelişmesi hepatit virusu olabileceğini düşündürür

SEN VİRUSU 1999 yılında İtalya’dan bildirilmiştir İsminin baş harfleri SEN olan bir hastadan elde edilmiştir Paranteral yolla bulaştığı bildirilmektedir Virusun henüz intrahepatik replikasyonu gösterilememiştir SEN virusu tesbit edilenlerin hepsinde hepatit gelişmediği görülmüştür Hepatit virusu olup olmadığı yönünde kuşkular varddır

SONUÇ Viral hepatitler tüm dünyanın en önemli sağlık problemlerinden biridir Moleküler biyoloji ve diğer tekniklerinin gelişimine paralel olarak viral hepatit tanısında yeni ufuklar açılmaktadır Klasik doğruların zaman içinde değişime uğradığı görülmektedir Nedeni belirlenemeyen hepatit tablolarından sorumlu yeni viruslar ortaya konmaktadır Bilinmeyen hepatit virüslerinin de tanımlanmasıyla zaman içinde hepatit viruslarının sayısının daha da artacağı düşünülmektedir