Antilökotrienlerin astımdaki rolü nedir? Prof Dr Berrin Ceyhan Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları ABD,İSTANBUL

Bir astım ilacından beklentiler nelerdir? 1)Semptomların iyileştirilmesi 2)Fonksiyonların düzeltilmesi, irreversibl değişikliklerin engellenmesi 3)Eksaserbasyonların engellenmesi 4)Mortalitenin engellenmesi 5)Güvenilirlik, az yan etki 6)Kullanım kolaylığı 7)Ekonomik yükü

ASTIM PATOGENEZİ Mediatörler SubepithelialfibrosisHipertrofi/hiperplazi Yeni damarlar hiperplazi Eosinofil Mast hücre Allerjen Th2 hücre Nötrofil Makrofaj/ Dendritik hücre Vasodilatasyon Plasma kaçağı Mukus hipersekresyon Mukus tıkaç Bronkokonstriks. Kolinerjik refleks Epitelyal dökülme Sensoriyal sinir aktivasyonu Sinir aktivasyonu

SerotoninAdenosin Nitric oxid SuperoxidPeroxynitrit PGE 2 PGI 2 PGF 2  PGD 2 TxA 2 LTD 4 HPETEsdi-HETESLipoxinsPAF AChSPNKANPKCGRPVIPGalNPY Endothelin Bradikinin KallidinC5aC3a IL-1ßIL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-10IL-11IL-12IL-13IL-15IL-16IL-17IL-18IL-25 TNF-  GM-CSFSCF IFN-  OncostatinLIF IL-8RANTESEotaxin-1Eotaxin-2Eotaxin-3 MIP-1  MCP-1MCP-2MCP-3MCP-4MDC SDF-1  /ß TARC PDGFFGFTGF-ßEGFVEGFBMPIGF Tryptaz KimazhNEMMP-2MMP-9 ASTIMDAKİ MEDİATÖRLER Histamin

KORTİKOİDLER Kortikoidlerin hücresel etkileri Eosinofil T-lenfosit Mast hücre Makrofaj Dendritik hücreler  Sayı (apoptosis)  Sitokinler  Sayı  Sitokinler  Sayı İnflamatuar hücreler Epitelyal hücreler Endotelyal hücre Havayolu düz kası Mukus bezi  Sitokinler  Mediatörler  Kaçak  ß 2 -Reseptör  Mukus sekresyonu Yapısal hücreler  Sitokinler

PERSİSTAN ASTIMDA İNHALE KORTİKOSTEROİDLERİN YERİ  Morbidite (  semptomlar, eksaserbasyonlar)  Morbidite (  semptomlar, eksaserbasyonlar)  Yaşam kalitesi  Yaşam kalitesi  Mortalite  Mortalite Hava yolu fonksiyon bozulması  Hava yolu fonksiyon bozulması 

Tedaviden önce ASTIMDA HAVA YOLU İNFLAMASYONUNA İNHALE STEROİDLERİN ETKİSİ Epitelyal dökülme Eos Inhale kortikosteroid (budesonide 1200 µg/gün x 3 ay)

Balgam eosinofil (%) Plasebo Montelukast NS p<0.05 İLAÇLARIN BALGAM EOSiNOFİLLERİ ÜZERİNE ETKİSİ Pizzichini E et al: ERJ 1999 Antilökotrien Balgam eosinofil (%) Plasebo Budesonid (400µg/day) p<0.01 Jatakanon A et al: Thorax 1999 Inhale steroid

40 orta astımlıda 4 hf 2x100 mcg FP ile 10mg Montelukast cross-over karşılaştırması Kannies F et al ERJ, 2002

Yüksek doz inhale steroid ve prednison kullanan hastalarda 4 hafta montelukast ve placebo sonrası yanıt Jayaram L et al ERJ 2005

36 atopik astımlı hastada 8 haftalık FP 2x100mcg ve 10mg Montelukast karşılaştırıldığında, Bronş biyopsilerinde CD25+T hücre, eosinofil sayıları aynı iken FP grubunda mast hücre sayısı daha az ve serumda ECP daha düşük bulunmuş Overbeek SE et al Clin Exp Allergy 2004 Anti-inflamatuar etki ANTİİNFLAMATUAR ETKİ/BRONŞ BİYOPSİSİ

O’Sullivan S et al Am J Respir Crit Care Med astımlı vakada 8 haftalık cross-over çalışmada bronş biyopsi örneklerinde Başlangıç FP FP+M

Hafif atopik astımlılarda allerjen inhalasyonuna yanıt Leigh R, Am J Respir Crit Care Med 2002;1212.

ETKİNLİK KİM DAHA ETKİLİ???

Bleecker G et al. J Allergy Clin Immunol 2000 * p < vs. zafirlukast SabahAkşam PEF (L/min) değerinde artış FP 100µgx2 *** Zafirlukast 20mgx2 INHALE STEROİD ve ANTİLÖKOTRİEN n=451, 12 hf FEV 1, beta-agonist, gündüz ve gece sempyomları daha iyi

Sabah PEF (L/min) Plasebo Zafirlukast (20mgx2) 12 haftalık hafif astımlı 338 hastada Busse WW et al: JACI 2001 INHALE STEROİD VE ANTİLÖKOTRİEN Zirve akım değişimi Eksaserbasyon sayısıEksaserbasyonlar FP (100µgx2) p< *

Busse WW et al: JACI 2001

PEF ortalama değişim (L/min) FP100  gx2 Zafirlukast 20 mgx Sabah PEF Akşam PEF *** Zirve akım Kim KT et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2000 ANTILÖKOTRİEN ve INHALE STEROİD Global skor Aktivite kısıtlılığı Astım Semtomları Emosyonel fonksiyon Çevresel eksposure Yaşam kalitesinde değişim *** Yaşam kalitesi n=437, 6 hf P<0.001

FP 100µgx2 Zafirlukast 20 mg x2 * p=0.035 vs zafirlukast * Çalışmada kalma olasılığı Çalışma haftaları Kim KT et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2000 ANTİLÖKOTRİEN ve İNHALE KORTİKOSTEROİD ASTIM KONTROLU

Meta-analiz: Antilökotrien ve inhale kortikosteroid Ducharme FM: BMJ Montelukast Zafirlukast Eksaserbasyon relativ riski (oral steroid kullanımı gereken) 13 çalışma(1 çocukta))  FEV 1 : Δ170 mL  FEV 1 : Δ170 mL  PEF: Δ 19mL/min  PEF: Δ 19mL/min  Gece semptomları  Gece semptomları  Gündüz semptomları  Gündüz semptomları  ß 2 -Agonist kullanımı  ß 2 -Agonist kullanımı  Ayrılma (2.5x)  Ayrılma (2.5x) Güvenilirlik benzer Güvenilirlik benzer BDP 400 mcg eşit doz

İlave tedavi

ASTIMDA İLAVE TEDAVİ Yüksek doz inhale steroid +inhale uzun etkili beta agonist + teofilin + antilökotrien Kontrol altına alınamazsa Düşük doz inhale steroid (400 µg/gün veya az)

p<0.06 Montelukast Plasebo Simons FER et al: J Pediatrics 2001 FEV 1 (% change) FEV p<0.01 Montelukast Plasebo ß-Agonist (puffs/gün)) ß-agonist kullanımı ÇOCUKLARDA ANTİLÖKOTRİEN İLAVESİ (6-14yr): n=279. 4hf Budesonide 200µgX2

PEF (L/min) Sabah Akşam Plasebo Montelukast Semptomlar ve ß 2 -Agonist kullanımında fark yok cevap verenler (  15%  PEF) Placebo: 7 Montelukast: 4 11 aspirin sens. hastada bu yanıt yok n=72, 2hf ROYAL BROMPTON HOSPITAL ANTILÖKOTRİEN ÇALIŞMASI İnhale steroide ilave tedavi Robinson D et al: Lancet 2001

Nelson H S. J Allergy Clin Immunol Zaman(günler) Başlangıca göre Sabah PEF (L/min) değişimi Montelukast 10 mg + FP 100  gx2 Uzun etkili beta agonit veya antilökotrien ilavesi p<0.02 Salmeterol 50  gx2 + FP 100  gx2 n=222 n= hf FEV1 semptom skor Beta agonist/gün FP+SM grubunda iyi

Eksaserbasyon Hasta sayısı 2% 6% 14 Nelson H et al. J Allergy Clin Immunol 2000 Uzun etkili beta agonit veya antilökotrien ilavesi ** FP + montelukastFP + salmeterol P<0.03 N=447, 12 hf

Fish JE; Chest 2001;120: hf ICS+ Montelukast /Salmeterol n=472n=476 PEFR Gündüz semptom Beta agonist/gün Gece semptom Salmeterol grubunda anlamlı daha iyi Sabah ve akşam PEFR değişimi (L/dk)

Semptom skorları ve beta agonist ihtiyacı formoterol grubunda montelukasta göre daha iyi Ceylan ve ark, Respiration, 2004;71:594 2x400 mcg BUD+ 10 mg Montelukast / 2x12 mcg formoterol 12 hf

N=21, 6hf BUD 400 +plasebo BUD400+Zafirlukast 40mg/gün FEV1 Serum anti oksidan aktivite ECP aynı BHR(metakolin) ve semptom skor değişmiş (p<0.022) Çakmak,Gemicioğlu ve ark Tohoku J Exp Med. 2004

49 yeni tanılı hafif - orta astımlı hasta 6hf 1200 mcg BUD veya BUD 400+2x20 mg zafirlukast PEFR, semptom skor, beta-agonist/gün fark yok Perng D_W et al Chest 2004;125: İNHALE STEROİD DOZU ARTIRIMI ? ANTİLÖKOTRİEN İLAVESİ? ANTİLÖKOTRİEN İLAVESİ?

Price DB Thorax 2003 N= hafta Montelukast+BUD 800 mcg veya BUD1600mcg PEFR Semptom skor Beta agonist /gün Gece semptomu Eksaserbasyon Yaşam kalitesi Fark yok

META-ANALİZ: ANTİLÖKOTRİENİN İLAVE TEDAVİDEKİ YERİ Ducharme FM: BMJ 2002 Antilökotrien plasebo Antilökotrien ICS

Cochrane Database System 2005; arasındaki 587 çalışmadan 27’si(25 erişkin, 2 çocuk) incelenmiş Semptomatik hastalarda inhale steroide AL ilavesi sistemik steroid gerektiren eksaserbasyon riskini istatistiksel anlamsız azaltmış 3 çalışma ICS+AL=ICS doz artımı ? Steroid azaltıcı etki –21 mcg/gün, ancak kötü astım kontrolu ile hasta ilaç değiştiriyor

YORUM: İnhale steroide antilökotrien ilavesi astım kontrolünde hafif bir iyileşme sağlamaktadır ve inhale steroidin doz artırımı kadar etkili midir şu anda söylenemez. İnhale steroid ile kontroldeki hastada steroid azaltıcı etki yok

GÜVENİRLİK

5-12 yaş 1041 çocuk BUD2x200mcg ile plasebodan ilk yıl 1.1 cm eksik uzama ve daha sonra aynı hızla uzama var, Kemik densitede fark yok CAMP study NEJM 2000;343:1054.

Beklenen boy (cm) Ölçülen erişkin boy(cm) Ort ölçülen = cm Ort beklenen = cm Kızlar Erkekler İnhale budesonid ile 3-13 yıl tedavi edilen 142 çocukta erişkin boy tedavi öncesi boy ile ilişkili Agertoft L & Pedersen S: NEJM 2000 INHALE BUDESONID ve BÜYÜME

van Staa TP et al: J Bone Miner Res 2003 Kızlar % Erkekler Yaş % ORAL STEROİDLER ve KIRIK SIKLIĞI Oral steroid Controls İngiltere GP datası 4 rejim: OR all # = 1.32 (95%CI ); humerus = 2.0 Ortalama tedavi süresi = 6.4 gün Total sayı: 22,

16341 kırık vakası ort yaş:79 ve %79’u kadın Hubbard RB et al Am J Respir Crit Care Med 2002;166. İnhale steroid ile kırık riski var mı?

GÜVENİRLİK 1)Astım kontrolu bozuk hastada oral steroid ihtiyacı artar--- Kırık riski o zaman artar 2) Eşit dozlardaki inhale steroid(<400 mcg BUD) ile yan etki azdır ile yan etki azdır 2)Churg-Strauss sendromu (steroid kesilmesi?) 60-64/milyon hasta yıl montelukast ve zafirlukast GPRD 6-18/milyon hasta yıl **CSS relapsı bildirilmiş Solans R Thorax 2002;57.

Egzersiz sonrası FEV 1 de düşme (%) Montelukast 10 mg Placebo Vidal C et al: Ann Allergy Asthma & Immunol 2001 Budesonid 2x400 mcg min KULLANIM: EGZERSİZ ASTIMI

Cys-lökotrien (pg/mL)) ASPİRİNE HASSAS ASTIMDA EKSALE SİSTENİL LÖKOTRİENLER * ** * Kontrol Aspirin-toleran Aspirin-hassas + steroid Eksale solunum kondensatı Antzak A et al: AJRCCM 2002

Genetik varyasyonlar yanıtı etkiler mi? LTC4 sentetaz genotipleri, zafirlukast2X20 mg yanıtı etkiliyor Sampson AP Thorax 2000;55 suppl:S28.

ASTIM TEDAVİSİNİN EKONOMİK YÖNÜ Cost for 1 year (€) 21€ 21€ 114€ 114€ 64€ 64€ BDP Budesonide FP (100μgx2) (100μg x2) (50μgx2) İNGİLTERE Verileri 1yıllık 464€ 464€Montelukast (10mg/gün) (10mg/gün)

4 çalışmada 1910 persistan astımlı hastada FP 2x100 +SM FP2X100 Montelukast p FEV L0.31L mPEFR 84.9L56.0L/dk36.1L/dk Eksas. RR Günlük gider/eksas 29 $ 128$154$ O ’Connor RD Ann Allergy Asthma Immunol 2004;581. SAĞLIK GİDERLERİ

O’Connor RD Pharmacoeconomics 2004;22.

Adjusted annual (US$) ICS + salmeterol ICS + montelukast İlaç giderleri Stempel DA et al: JACI 2002 p<0.001 Total sağlık harcamaları p<0.001 Astım giderleri p<0.001 Fazla hastahaneye yatış Fazla beta agonist kullanımı SAĞLIK GİDERLERİ

Stempel DA J Allergy Clin Immunol 2002;109: aylık izlemde; ICS+SM grubunda kısa etkili beta agonist %35 daha az, total sağlık harcaması %25 daha az ICS+M grubunda 2.5 katı fazla hastaneye yatış ve %63 daha fazla astım gideri

Antilökotrienlerin rolü (2004 GINA): Halen çalışmalar sürüyor Küçük ve değişken bronkodilatör etkisi var Öksürük, solunum fonksiyon testi parametreleri ve ekseserbasyonu azaltıyor İnhale steroidden daha az etkili

Halen inhale steroid alan hastada astım riski olmaksızın yer değiştirilemez (Evidence B) İlave tedavide uzun etkili beta agonistten’dan daha az etkili (Evidence A) Oral kullanılması avantajdır Bazı aspirin sensitiv hastalar iyi yanıt verebilirler

GİNA 2004

Bir astım ilacından beklentiler nelerdir? 1)Semptomların iyileştirilmesi ICS 1 AL1 2)Fonksiyonların düzeltilmesi ICS2 AL1 3) BHR ICS3 AL1 4) Havayolu inflamasyonu ICS4 AL1 5) Eksaserbasyonların engellenmesi ICS5 AL1,5 6) Güvenilirlik, yan etkiler ICS6 AL 1,5 7) Kullanım kolaylığı ICS6 AL2,5 8) Uzun süreli etki(disease modifying) ICS7 AL 2,5 9) Tüm hastalarda etkili ICS8 AL 2,5 Drazen J, Wenzel S Am J Respir Crit Care Med 158:1998

ÖZET İnhale steroidler antilökotrienlerden daha etkilidir İnhale steroidler antilökotrienlerden daha etkilidir Eşit dozlarda yan etki yok Eşit dozlarda yan etki yok İnflamasyonda belirgin düzelme yaratır İnflamasyonda belirgin düzelme yaratır Daha ekonomik Daha ekonomik