Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıkları Prof. Dr. Ahmet AYDIN İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Metabolizma ve Beslenme Bilim Dalı www.beslenmebulteni.com

Genler enzimleri yaparlar, enzimler ise biyokimyasal reaksiyonları hızlandırırlar Ön madde Ürün Koenzim

İnsan hayatının herhangi bir evresinde bazı genler değişime (mutasyon) uğrayabilir. Mutasyonların bir bölümü canlıların sağlığını bozmaz; hatta evrim sürecinin oluşu ve genetik farklılığın sağlanması için bu mutasyonların varlığı bir zorunluluktur. Mutasyonların bir bölümü ise hafiften ağıra kadar birçok yapı ve fonksiyon bozukluğuna yol açar.

Genetik hastalıkların sınıflaması Kromozomal hastalıklar Poligenik multifaktöriyel hastalıklar Monogenik hastalıklar (kalıtsal metabolizma hastalıkları)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının fizyopatolojisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

Yenidoğanda akut olarak başlayan kalıtsal metabolizma hastalıklarının sınıflaması Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Akut ve/veya kronik 2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı 3) Büyük (kompleks) molekül hastalığı Kronik

1) Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Amino asidopatiler (MSUD, tirozinemi, nonketotik hiperglisinemi) Organik asidemiler (piruvik, izovalerik, metilmalonik asidemiler, biotinidaz yetersizliği) Üre siklusu defektleri (OTC yetersizliği, sitrullinemi vb) Şeker entoleransı (galaktozemi, früktozemi vb)

Entoksikasyon tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular kusma dispne letarji koma karaciğer yetersizliği Humoral bozukluklar asidoz, ketoz, hiperammonemi vb.

2) Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Glükoneogenez defektleri (G-6-Paz, PC, F-1, 6-diP, PEP karboksikinaz yetersizlikleri) Glikojenoliz defektleri (GSD III, GSD V, ve GSD VI) Glikojenez defektleri (GSD 0, GSD IV) Laktik asidemiler (PDH yetersizliği, elektron-transfer zinciri hastalıkları) Yağ asidi oksiasyonu defektleri (MCAD, SCAD yetersizlikleri vb)

Enerji yetersizliği tipi küçük molekül hastalığı Klinik bulgular Hipotoni Miyopati (kardiyomiyopati) Tartı alamama Malformasyonlar Ani çocuk ölümü Laboratuvar bulguları hipoglisemi, laktik asidemi, karnitin yetersizliği

Yenidoğan döneminde görülen akut kalıtsal metabolizma hastalıklarının klinik bulguları

Kalıtsal metabolizma hastalıklarında akut neonatal semptomlar Merkez sinir sistemi - Letarji, emmeme - İrritabilite Hipertoni (sık) Hipotoni (nadir) - Konvülsion – Koma Gastrointistinal Tartı alamama Kusma - İshal Kardiovasküler - Apne - Takipne - Solunum sıkıntısı Karaciğer bozuklukları - Sarılık - Hepatomegali - Yaygın damar içi pıhtılaşma

Hipoglisemi ile seyreden metabolik hastalıklar

Hipogliseminin eşlik ettiği metabolik hastalıklar

Yenidoğan döneminde konvülsiyon ile seyreden hastalıklar

Piridoksine (B6 vit) cevap veren konvülsiyonlar (erken ve geç cevap) Piridoksale cevap veren konvülsiyonlar (B6 vitaminine cevap yok) Folinik aside cevap veren konvülsiyonlar Glükoz transport proteini 1 (GLUT 1) defekti (BOS glükozu ve laktatı düşük)

Non-ketotik hiperglisinemi (BOS/kan glisin oranı) Sülfit oksidaz yetersizliği (ürik asit düşüklüğü) Peroksisomal hastalıklar (dismorfizm, çok uzun zincirli yağ asidi artışı)

Metabolik karaciğer hastalıkları

Tirozinemi (alfa-feto protein ve süksinil aseton yüksekliği) Galaktozemi (İdrarda redüktan madde, Beutler testi) Früktozemi (idrarda redüktan madde, früktoz içeren gıdaların alınması ile semptomlar) Alfa-1-antitripsin yetersizliği (protein elektroforezi) Neonatal hemokromatozis (serum demiri ve ferritin artışı)

Yenidoğan döneminde akut olarak ortaya çıkan kalıtsal metabolizma hastalıklarının (KMH) semptom ve belirtileri nonspesifik olup kolaylıkla kardiyopulmoner, gastrointestinal ve merkez sinir sistemi hastalıkları ve neonatal sepsis izlenimini verebilir. Her hasta yenidoğanda aksi kanıtlanıncaya kadar kalıtsal bir metabolizma hastalığının var olabileceği düşünülmelidir!

Kalıtsal metabolizma hastalığı olasılığını artıran faktörler Ailede daha önce açıklanamayan yenidoğan ölümleri öyküsünün olması Ortada belirli bir neden yok iken bebeğin tartı alamaması ve genel durumunun bozulması Akraba evliliği

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının teşhisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri Renk: siyah(alkaptonüri), kırmızı (porfiri, hemoglobinüri, miyoglobinüri) Koku: Akçaağaç şurubu idrar hastalığı (çemen), izovalerik asidemi (terli ayak) Demir (3) klorür testi (fenilalanin, tirozin, homogentisik asit, histidin aspirin ve diğer bazı ilaçlar) Keton - İndirgeyici madde (glükoz, galaktoz, früktoz)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit idrar testleri II Ketoasitler (dinitrofenilhidrazin –DNPH- testi) Sülfitler (siyanid-nitroprussid testi) Tirozin ve fenolik asitler (Millon testi) Metilmalonik, etilmalonik ve malonik asitler (p-nitroanilin testi) Heparan ve dermatan sulfat (setiltrimetilamonyum veya toludin mavisi testi) - pH, sediment (kristaller)

İdrar rengi Homogentisik asidüri (alkaptonüri) (siyah) Triptofan malabsorpsiyonu (mavi) Miyoglobinüri, porfiri (pembe-kırmızı) Porfiüri (porto şarabı) Ürik asidopati (sarı-portakal)

İdrar kokusu Glütarik asidemi tip II (terli ayak) Fenilketonüri (küf ya da ölü fare) Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı (yanmış şeker, çemen) İzovalerik asidemi (terli ayak) Beta metililglisinüri (kedi sidiği) Metionin malabsorpsiyonu (bira) Trimetilaminüri (kokmuş balık) Tirozinemi (küf) Şerbetçiotu kokulu idrar hastalığı (şerbetçiotu) Hiperammonemiler (amonyak) Hawkinsinüri (yüzme havuzu, klor)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında basit kan testleri Glükoz Kan gazları (anyon açığı) Beta-hidroksi bütirik asit/Asetoasetik asit Laktik asit/piruvik asit Amonyak Elektrolitler Ürik asit

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler I Aminoasit kromotografisi (idrar, kan) Şeker kromotografisi (idrar, kan) Mukopolisakkarid elektroforezi (idrar) Kantitatif amino asit tayini Organik asitler (GC-MS) Amino asitler/ organik asitler (Tandem-MS)

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tanısında kompleks testler II Karnitin (plazma, idrar, total ve serbest) Çok uzun zincirli yağ asitleri, serbest yağ asitleri Orotik asit (idrar) Galaktoz-1-fosfat üridil transferaz (Beutler testi) Enzim çalışmaları DNA çalışmaları

Biyokimyasal ve enzimatik çalışmalar için acil toplanan örneklerin alınma ve transport edilmeden önce saklanma esasları Örnek türü Miktar/ortam İdrar Plazma Tam kan BOS Deri Diğer dokular Guthrie kartı 5-10 mL (-20 C) 5 mL (-20 C) (heparinli tüp) 5 mL (-20 C) (EDTA'lı tüp) 1 mL (-20 C) 2-4 mm3 (+4 C) 2-4 mm3 (-70 C) ya da sıvı nitrogende dondurulacak 4-6 damla filtre kağıdına emdirilecek

Metabolik tarama testleri

Metabolik tarama testleri Herhangi bir metabolik hastalığın henüz belirtileri ortaya çıkmadan saptayan yöntemlere metabolik tarama testleri adı verilir. 1:20,000' den daha sık görülen ve tedavisi olan her hastalık, tarama programına alınmalıdır. Tarama testleri basit, ucuz ve güvenilir olmalıdır.

Günümüzde tarama programına alınması gereken üç hastalık 1. Fenilketonüri (Türkiyede’ki sıklığı 1:4000) 2. Konjenital hipotiroidi (Türkiyede’ki sıklığı 1:3000) 3. Biotinidaz yetersizliği:(Türkiyede’ki sıklığı 1:10,000)

Örneğin alınma tekniği Ayağın plantar yüzü, lateral kısımları en uygun bölgedir. Kan alınacak bölge hafifçe ısıtılmalıdır. Topuk lanset ile 2-2,4 mm derinlikte delinmelidir.

Örnek alındıktan sonra kartlar yatay pozisyonda en az 3 saat kurutulmalıdır. Örnekler zarfa, birbirine temas etmeyecek şekilde zarfa yerleştirilmelidir. Örnekler en kısa zaman içinde tarama merkezlerine gönderilir.

UYGUN ALINMIŞ ÖRNEK

İYİ DOLDURULMAMIŞ HALKALAR

COK AZ KAN UYGULANMASINA BAĞLI YETERSİZ SATURASYON

APLİKASYON SIRASINDA FAZLA BASTIRMAYA BAĞLI YAYILMA

Tarama testi için gerekli örnekler ne zaman alınmalı? Her yenidoğandan (yaşına, beslenme durumuna ve beslenme şekline bakılmaksızın) hastaneden taburcu olmadan hemen önce kan örneği alınmalıdır. Metabolik tarama amaçlı kan örneği almak için en ideal zaman bebek proteinli besinler almaya başladıktan sonraki 24-72 saatlik süredir. İlk 24 saat içinde örnek alındıysa bebek 1-2 haftalık olunca test tekrarlanmalı (metabolit birikimi). (EN GEÇ 2 HAFTA)

Dikkat edilecek diğer noktalar Eksitus olan bebeklerden de tarama için kan alınmalı. Antibiyotik tedavisi alanlarda ilaç kesildikten sonra test tekrarlanmalı. Total parenteral beslenme, FK ve bazı aminoasit metabolizma bozuklukları için yalancı pozitiflik oluşturulabilir. Proteinsiz beslenme de yalancı negatiflik yapar.

Tandem MS Kan örneklerinde iki grup tarama ile otuzun üzerinde kalıtsal metabolik hastalık taranır. 1- Amino asitler: Amino asitlerden birinin yükselmesi aminoasit veya üre siklus defektini gösterir. 2- Açil karnitinler: Yirmiden fazla kalıtsal hastalığı gösterir.

Tandem-MS ile taraması yapılabilen amino asit hastalıkları   Fenilketonüri Tirozinemi Homosistinüri Hipermetioninemi Akçaağaç şurubu kokulu idrar hastalığı Noketotik hiperglisinemi

Tandem-MS/Üre siklusu defektleri Sitrüllinemi Arjininosüksinik asidüri Glutamat artışına dayalı olarak ornitin transkarbamilaz eksikliği ve diğer üre siklusu enzim defektleri

Tandem-MS/Yağ asidi oksidasyon bozuklukları Kısa zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği Orta zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği Çok uzun zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği Uzun zincirli 3-hidroksi açil CoA dehidrogenaz eksikliği Uzun zincirli 2,4-dienoil CoA redüktaz eksikliği Multipl açil CoA dehidrogenaz eksikliği Karnitin palmitoiltransferaz I eksikliği Karnitin palmitoiltransferaz II eksikliği

Tandem-MS/Organik asidemiler Metilmalonik asidemi Propiyonik asidemi İzovalerik asidemi Glutarik asidemi tip I 3-hidroksi-3-metil glutaril CoA liyaz eksikliği 3-metil krotonil CoA karboksilaz eksikliği Beta-ketotiolaz eksikliği

Tandem MS Tandem MS’te taranan saptanan yükselmeler klasik testler ile (Kantitatif amino asit, organik asit vb) doğrulanmalıdır. Tandem MS klasik testler ile (kantitatif amino asit, organik asit vb) saptanan her metaboliti tespit edemeyebilir.

Hangi bebeklere tandem-MS uygulanıyor? Ailede metabolik hastalık öyküsü Açıklanamayan bebek ölümü (%30’u metabolik hastalık) Metabolik hastalıklı çocuğu olan gebelere prenatal tanı amaçlı yapılabilir. Tarama amaçlı yapılabilir.

Prenatal tanı

Eğer ailede bir metabolik hastalık kuşkusu varsa, gebelik sırasında bu hastalığın tanısını koymak mümkün olabilir. Bunun için amniyon sıvısı hücrelerinin ya da koryon villüslerinin incelenmesi gerekir. Bu incelemeler sonucu saptanan hastalığın etkin bir tedavisi yoksa gebelik sonlandırılır.

Prenatal tanı yöntemleri Amniyosentez gebeliğin yaklaşık 16-17. haftasından itibaren yapılır. Amniyon sıvısı ve hücreleri incelenir ve enzim tayini yapılır. Koryon villüs biyopsisi gebeliğin 9-12. haftalarından itibaren sonuç verebilir. Ayrıca fetal organlardan (karaciğer, lökosit vb.) alınan örnekler de prenatal tanıya yardımcı olur. Ultrasonografi tekniği ile birçok malformasyon gebelik sırasında ortaya konulabilir.

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tedavisi

Yaygın kanının aksine kalıtsal metabolizma hastalıklarının önemli bir bölümünün tedâvisi mümkündür. Tedavide üç hedef çok önemlidir; 1. Merkez sinir sisteminin bütünlüğünün korunması 2. Normal fiziksel gelişimin sağlanması ve 3. Biyokimyasal parametrelerin düzeltilmesi. Bu hedeflere ulaşabilmek için tanının mümkün olduğu kadar erken konularak tedaviye bir an önce başlanması şarttır.

Kalıtsal metabolizma hastalıklarının tedavisi GEN DEFEKTİ Enzim defekti Ön madde Ürün Toksik madde- lerin birikimi Ürün yetersizliği

Metabolizma hastalıklarında tedavi I 1. Toksik bileşiklerin uzaklaşırılması a. Mekanik uzaklaştırma (hemodiyaliz, periton diyalizi, plazmaferez, kan değişimi). b. Diyetteki toksik bileşiklerin azaltılması ya da tamamen çıkartılması (özel diyet ürünleri). c. Kandaki toksik bileşiklerin ilâçlarla uzaklaştırılması (sodyum benzoat NTBC) 2. Eksik ürünün verilmesi 3. Enzim aktivitesinin vitaminler ile arttırılması

Mega vitamin tedavisi Vitamin Hastalık B6 vitamini Piridoksal-5-P Folik asit Folinik asit B12 vitamini B2 vitamini B1 vitamini Biotin C vitamini Nöbetler MTHFR polimorfizmi Metilmalonik asidüri Glütarik asidemi, PDH MSUD Propionik asidemi, biyotinidaz yetersiz. Yenidoğanın geçici tirozinemisi

Metabolizma hastalıklarında tedavi I 4. Enzimoterapi (Gaucher, Fabry, Pompe, Scheie, Maroteaux-Lamy, ADA eksikliği) 5. Hasta hücrenin genetik yapısı normal hücre ile değiştirilmesi ya da defektif genin düzeltilmesi a. Organ ya da doku transplantasyonu b. Kemik iliği nakli c. Somatik gen tedavisi

Akut hastalık tedavisi Sıvı ve elektrolit tedavisi %10 Dekstroz içinde %0.2 NaCl, 150 mL/kg/gün (beyin ödemini önlemek için Na>140 mEq/L olarak tutulmalı) Metabolik asidozun düzeltilmesi (Bikarbonat 15 mEq/L üzerinde tutulmalı)

Hipoglisemi: Tedavi Akut %10'luk dekstroz: 2.5 mL/kg/doz İV. Glukagon: 500-1000 mg İM. Prednizon: 1-2 mg/ kg/gün İV İdame Yenidoğan: 5-8 mg/kg/dak Büyük çocuklar: 3-5 mg/kg/dak >15 mg/kg/dak ise hiperinsülinizm düşünülmeli Laktat yükselirse (PDH yetersizliği) glükoz azaltılır.

Yenidoğan döneminde görülen metabolik hastalıkların ayırıcı tanısı