LİPİDLERİN YAPISAL VE İŞLEVSEL ÖZELLİKLERİ XV Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜTF Biyokimya AD 2006

Eikozanoidlerin biyosentezi Eikozanoidler, araşidonattan sentezlenirler. Spesifik bir fosfolipaz, eikozanoid sentezi için, hormonal veya diğer uyarılara yanıt olarak membran fosfolipidlerinden araşidonatı serbestleştirir.

Steroidler, membran fosfolipidlerinden araşidonatın serbestleşmesini inhibe ederek eikozanoid sentezini önlerler.

Sinyal üreten bir bileşiğin (büyüme faktörü ya da sitokin) plazma zarının dış yüzeyinde yerleşmiş özgül reseptörü ile etkileşmesi eikozanoid sentezini başlatır.

Zar fosfolipidlerinden araşidonik asit salınması için fosfolipaz A2 yolu ve fosfolipaz C yolu olmak üzere iki yol vardır.

Bazı hücreler fosfolipaz A2 yolunu, bazıları ise fosfolipaz C yolunu kullanır.

Araşidonattan eikozanoid sentezi için üç yol vardır: -Siklooksijenaz yolunda prostaglandinler ve tromboksanlar oluşur. -Lipoksijenaz yolunda lökotrienler, hidrosieikozatetraenoik asitler (HETE) ve lipoksinler oluşur. -Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda epoksitler ve dioller oluşur.

Hücrelerin çoğu bir temel ürün yapar Hücrelerin çoğu bir temel ürün yapar. Örneğin endotel hücrelerinde öncelikle prostaglandin, nötrofil lökositlerde lipoksijenaz ürünleri sentezlenir. Trombositler hem siklooksijenaz hem de lipoksijenaz ürünü yaparlar.

Siklooksijenaz yolu 1-serisinden prostaglandinlerin öncülü eikozatrienoik asit, 2-serisinden prostaglandinlerin öncülü araşidonik asit, 3-serisinden prostaglandinlerin öncülü eikozapentaenoik asittir. Memeli hücreleri tarafından yapılan prostaglandinlerin çoğu araşidonik asitten sentezlenen 2-serisindendir (PGE2, PGI2, TXA2 ve diğerleri).

Siklooksijenaz yolunda prostaglandin sentezi için, zardan serbestleştirilen araşidonik asit, siklooksijenaz (COX) [PGH sentaz (PGHS)] enzimi etkisiyle prostaglandin endoperoksit üzerinden PGH2’ye dönüştürülür.

COX, endoplazmik retikulumda ve çekirdek zarında zara bağlı bir enzimdir. Yapısal (COX-1) ve uyarılan (COX-2) olmak üzere iki şekli vardır. Aspirin, COX-2 inhibisyonu yaparak antiinflamatuvar etki, COX-1 inhibisyonu yaparak gastrointesinal hasar oluşturur.

Çeşitli nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar, COX-2’yi inhibe ederek etki gösterirler. Glukokortikoidler, COX-2 sentezini bloke ederler.

PGH2, başka bir zara bağlı enzime geçer PGH2, başka bir zara bağlı enzime geçer. Bu enzim de onu hücre tarafından yapılan prostaglandin ürününe dönüştürür.

Endotel hücresinden salınan temel ürün PGI2 iken, trombositlerden salınan temel ürün TXA2’dir.

PGE2, inflamasyonda rol oynamaktadır.

Lipoksijenaz yolu Lipoksijenazlar çözünebilen enzimlerdir. Ancak 5-lipoksijenaz, aktive olunca bir zara tutunur. 5-lipoksijenaz, nötrofillerde; 12-lipoksijenaz trombositlerde; 15-lipoksijenaz eozinofillerde boldur.

Lipoksijenazlar, bir karbona bir tek oksijen molekülünün eklenmesini katalizleyerek bir çift bağ oluşturur ve bir hidroperoksi grup yaratırlar.

Lipoksijenazların etkisiyle araşidonik asitten oluşan hidroperoksieikozatetraenoik asitler (HPETE), çok kısa ömürlüdür.

Lipoksijenazların etkisiyle araşidonik asitten oluşan hidroperoksieikozatetraenoik asitler (HPETE), ya lökotrienlere ya lipoksinlere dönüşür ya da karşılık gelen HETE’lere indirgenirler.

Lökotrienler, lökositlerde araşidonik asitten 5-lipoksijenaz etkisiyle oluşan 5-HPETE’ten oluşurlar.

Lökotrien sentezinde görevli 5-lipoksijenaz inhibitörleri astım tedavisinde kullanılırlar. Zileuton bunlardan biridir.

Lipoksinler, 15- ve 5-lipoksijenaz etkisiyle araşidonik asidin ardışık oksidasyonu sonucu oluşurlar.

Lipoksin A, nötrofillerde süperoksit anyon oluşumunu uyarır, kemotaksise neden olur.

Sitokrom P450 epoksijenaz yolu Sitokrom P450 epoksijenaz yolunda araşidonik asitten oluşan ana ürünler epoksitlerdir (EET). Epoksitler, vazoaktiftirler ve böbrek fonksiyonları üzerine etkilidirler.