Konjestif Kalp Yetmezliğinde Yeni Yaklaşımlar

Nesrisitide(BNP) ANP(Atriyel natriüretrik faktör), BNP(Beyin natriüretik faktör, CNP (C tip natriüretik faktör) Atrium ve ventrikülden salınır Adrenal ve Böbrek üzerinde etkilidir Na atılımı ve diürez sağlar Vazodilatasyon RAAS’in endojen inhibitörüdür. Doz:?? 0.005-0.01micro g/kg/min

FUSION Çalışmasındaki hastaların NYHA sınıflamasına göre dağılımı

Önceki çalışmalara göre hastaların klinik ve lab bulguları ile 1 yıllık mortalite oranları.

Yeni Paradigma B-tip natriüretik peptid Kronik dekompanse Kalp Yetmezliği tedavisinde yararlı mıdır?

Remodelling oluşmasında Nörohormonal faktörlerin rolü,ve remodelling’in geri dönüşümünde etkili faktörler.

Nörohormonal faktörlerin kalp yetmezliğinde rolleri.

Çalışmanın Amacı(FUSION) Rehospitalizasyon riski yüksek olan KKY hastalarında, ayaktan tedavi kliniğinde 2 farklı dozda verilen Nesiritide’in güvenliğini ve tolerabilitesini araştırmak

Çalışmaya alma kriterleri FUSION NYHA Klasifikasyonuna göre class III-IV olan yetişkin hastalar Son 12 ay içinde en az 2 kez hastaneye yatışın olması,beraberinde bu yatışlardan en az birinin 30 günü aşması Uzun dönem oral KKY tedavisini optimum olarak alması 6-dk yürüme testinin <400 m olması

Çalışmaya almama kriterleri FUSION Sistolik KB:<90 mmHg Kalp transplantsayonu olan ve organ alıcı listesinde olması Son 30 gün içinde Biventriküler pacemaker ve ICD takılmış olması Aktif olarak dialize girmesi yada çalışma sırasında dialize girme riski olan hastalar Son 30 gün içinde Akut MI geçirmek

Risk Assessment Score (RAS) göre yüksek riskli hastalar ( >4) En az 4’ü bulunan hastalar yüksek riskli Son 30 gün içinde Kreatinin >2.0 mg/dl NYHA class 4 65yaş ve üstü Sustained VT öyküsü İskemik KKY DM öyküsü Ayaktan tedavi kliniğinde en az 6 ay İnotropik ilaç veya Nesiritide kullanmış olması

12 Hafta süresince IV Standart ve Nesiritide tedavi kullanım oranları

12 Hafta izlem sonucunda Tüm hastaların Klinik sonuçları

Tüm hasta gruplarında Mortalite oranları FUSION

Tüm hastalarda Mortalite/Hastaneye yatış oranları

Yüksek Risk grubunda Mortalite/Hastaneye yatış oranları

FUSION-Limitasyonlar Tartışmaya açık;kısa dönemli çalışma.Uzun dönem yararları?? Kronik medikal tedavi yeterli mi? Yakın dönemdeki ICD/Bi-V PM takılan hastalarının alınmamış olması Heterojen hasta populasyonu Hospitalize edilen Nesiritide grubunda inotropları kullanılması

FUSION-Cevapsız Sorular Gerçek doz nedir? İdeal doz-sıklığı nedir? Optimum tedavi süresi? 12 hafta? 16 hafta? Hangi hastalarda en iyi cevap alındı? Nesiritide infüzyon tedavisinin belirteci BNP olabilir mi? Uzun süreli BNP düzeyi üzerinde Nesiritide nasıl etkili? BNP düzeyinde değişiklik prognozu yansıtabilir mi? Nesiritide tedavisine diğer ilaçlar eklenebilir mi?

FUSION Özet Kronik dekompanse KY tedavisinde ayaktan tedavide Nesiritide’in ek olarak kullanılması güvenlidir ve iyi tolare edilmiştir Nesiritide alanlarda hastaneye yatış oranı standart tedavi alanlardan daha düşüktür. Yüksek risk grubundaki hastalarda Mortalite/Hospitalizasyon oranı Nesiritide alan grupta daha iyidir. Nörohormonal ve EKO bulgularına göre remodelling üzerinde önemli etkiler vardır FUSION pilot çalışmadır ve ileri çalışmalar gereklidir

Natriüretik Faktörler Antiremodeling etkilerini nasıl oluşturur? 1- Kardio-renal aks üzerinde indirekt etkilidir. 2- Direkt etkileri, intrasellüler ortam üzerine etkileri ile oluşur

Uzun dönem sc BNP verilmesi,Kardiak yükü arttırmadan kardiak fonksiyonlarda artış sağlar.

SC BNP, KKY hastalarında natriürez ve diürezi arttırır, plazma volumu azalsa bile etkisi 3.günde de devam eder.

Diüretiklerden farklı olarak,BNP KKY hastalarında RAAS inhibe ederek plazma renin ve aldosteron düzeylerini azaltır.

ANP Akut MI esnasında Aldosteron ve Endotelin mekanizmasını inhibe ederek kalp yetmezliği oranını azaltır

ANP, Akut MI’dan 1 ay sonra sol ventrikül remodelling’i önemli oranda engeller

BNP, MI sonrası Sol ventrikül kitle indeksi artış oranını azaltır.

BNP MI sonrası 5 günde fibrizis önemli oranda azaltır.

Bu araştırmanın uzantısı olarak Mayo Klinikte devam eden çalışma

Sol ventrikül remodelling’de etkili olabilecek 3 adet peptid.

Levosimendan A New Dual-Acting, Non-Arrhythmogenic Drug in Decompensated Congestive Heart Failure [Drug Ther Perspect 17(20):1-5, 2001. © 2001 Adis International Limited]

Levosimendan Yeni dual etkili, Non-Aritmojenik ilaç Dekompanse Konjestif Kalp Yetmezliği Akut dekompanse kalp yetmezliğinde iv kullanılan Kalsiyum sensizitör ilaç Terapotik dozlarda oksijen gereksinimini arttırmadan moyakardial aktiviteyi arttırır,koroner ve sistemik vazodilatasyon yapar.

KKY’nin kötüleşmesi veya ölüm riskini ↓ Dekompanse KKY’de dobutamin ve plasebo grubu ile karşılaştırıldığında: 1- Doza bağımlı olarak myokardial aktiviteyi arttırır. 2- Kardiak myofilamentlerin kalsiyuma sensitivitesini arttırır. 3- Levosimendan, troponin C ve aktin- myozin çapraz bağlarının kinetiğini,myokardın ATP tüketimini arttırmadan stabilize eder.

8-24 µg/kg IV Myokardın O2 tüketimini artırmadan ve myokardın substratların kullanımını değiştirmeden kardiak output, kalp hızı ve stroke volumde belirgin artış sağlar venöz, arterial and koroner vasodilatasyon Proaritmik etkisi yoktur Levosimendan belirgin olarak KKY’nin kötüleşmesi veya ölüm insidansını azaltır, kardiak indeksi arttırır

Dobutaminden daha iyidir. Acute MI sonrasında da etkilidir, ilk 24 saatte kalp yetmezliğinin ilerlemesini ve ölümü azaltır. Stabil KKY’de yararlı olabilir. Levosimendan post-operatif dönemde plaseboya göre 15 ve 60. dakikadaki kardiak outputu belirgin oranda arttırır Kaptopril, ß-Blocker, felodipine, digoxin, warfarin, isosorbide mononitrate, carvedilol, alkol (ethanol) or itraconazole ile belirgin farmakokinetik etkileşmesi yoktur

KLİNİK YARARLARI Myokardın oksijen tüketimi artırmadan kardiak kontraktiliteyi artırır ve vazodilatasyona neden olur Dekompanse KKY’li hastalarda kalp yetmezliğinin ilerlemesi ve ölüm oranını azaltır Bugüne kadar aritmojenik etkisini gösteren kanıt yoktur.

POTANSİYEL LİMİTASYONLAR Vazodilator etkisi bazı yan etkilere neden olur (başağrısı, hipotansiyon) Sadece intravenöz kullanılır Sınırlı klinik tecrübe

AYIRTEDİCİ ÖZELLİKLERİ Dekompanse konjestif kalp yetmezliği (CHF) hastalarında kardiak kontraktiliteyi artırmak için kullanılan ilaçlar ile karşılaştırıldığında özellikler;

Feature Levosimendan Milrinone Dobutamine Class Calcium sensitiser Phosphodiesterase inhibitor Catecholamine Increases intracellular calcium concentrations? No Yes Increases cardiac contractility? Vasodilator? Coronary and systemic Peripheral Mild peripheral Increase myocardial oxygen demand? Arrhythmogenic potential No evidence of arrhythmogenesis to date Ventricular (12.1%) and supraventricular arrhythmias (3.8%) Ventricular ectopic activity (5%); less arrhythmogenic than milrinone Available formulations IVa IV, PO IV Drug interactions No clinically important interactions reported Few clinically important interactions Can be given with ß-blockers? Adverse events Headache, hypotension Ventricular irregularities, hypotension, headache Tachycardia and increased SBP on overdosage

Device Therapy-Terminology CRT: cardiac resynchronization therapy ICDs: implantable cardioverter-defibrillators LVADs: left ventricular assist devices NYHA: New York Heart Association QOL: improved quality of life Bi-V: Biventriculer pacing

Trial Purpose Patient Population Results Conclusion MUSTIC[1] (Multisite Stimulation in Cardio- myopathies) Single-blind, randomized, controlled crossover study designed to assess whether multisite biventricular pacing improves hemodynamics and well-being by reducing ventricular asynchrony NYHA class III EF <35% QRS 150 ms Normal sinus rhythm After 3 months of inactive or active pacing, CRT: Increased six-min distance by 23% (P<0.001) Improved QOL by 32% (P<0.001) Increased peak O2 uptake by 8% (P<0.03) Reduced hospitalization rate by two-thirds (P<0.05) Atriobiventricular pacing significantly improves exercise tolerance and quality of life in patients with intraventricular conduction delays

Trial Purpose Patient Population Results Long-Term MUSTIC 2] Conclusion Long-Term MUSTIC 2] To determine whether the initial benefits of CRT observed at the initial crossover phase are sustained at 12 months NYHA class III EF 150 ms Normal sinus rhythm Compared with baseline, at 12-months, CRT: Increased six-min distance by 20% (P=0.0001) Improved QOL by 36% (P=0.0001) Increased peak O2 uptake by 11% (P=NS) Had seven times fewer hospitalizations The clinical benefits of CRT were sigificantly maintained over a 12-month follow-up period

MIRACLE[3] (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation) Trial Purpose Patient Population Results Conclusion MIRACLE[3] (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation) To evaluate the clinical benefits of CRT in patients with heart failure who have an intraventricular conduction delay NYHA class III/IV Sinus rhythm QRS duration 130 ms EF 35% 6-month follow-up: Over control, CRT showed significant benefit in: Six-min walk distance (39m vs 10m, P=0.005) QOL (-19 vs -10, P=0.001) NYHA* (52% vs. 32%, P<0.001) CRT results in significant clinical improvement in patients who have moderate-to-severe heart failure and an intraventricular conduction delay

Trial Purpose Results CONTAK CD Patient Population Conclusion Prospective, randomized, controlled, multicenter, double-blind trial to evaluate the safety and effectiveness in using CRT and ICD therapy to improve functional class and slow the progression of heart failure NYHA class II-IV QRS >120ms LVEF 35% Indicated for an ICD Normal sinus rhythm The primary composite endpoint found that CRT patients had a 21% slowing in HF progression. CRT was associated with reductions in: Death (23%) Hospitalization (13%) Worsening of HF Class (26%) Incidence of VT/VF (9%) Combination of CRT and ICD is feasible and safe and may provide benefit (progression, structure) in a broader patient population

MIRACLE ICD[4] (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation ICD) Trial Purpose Patient Population Results Conclusion MIRACLE ICD[4] (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation ICD) Randomized, double-blind, parallel-controlled trial designed to evaluate the efficacy and safety of combined CRT and ICD therapy in patients with moderate to severe systolic heart failure, ventricular dyssynchronzy, and an indication for an ICD NYHA class III-IV QRS Duration ≥ 130 ms LVEF ≤ 35% Indication for ICD 6-month follow-up: Control vs CRT QOL: -11 vs -17; P =. 01 NYHA: 0 vs -1; P = .006 6-min walk distance (m): 52 vs 54.5; P = .32 Peak VO2 (mL/kg/min): 0.1 vs 1.1; P = .04 Exercise duration (sec): -11 vs 55.5; P < .001 CRT + ICD improved: Quality of life Functional NYHA status Exercise capacity Improvements occurred without compromising ICD function

PATH-CHF II (Pacing Therapies for Congestive Heart Failure) Trial Purpose Patient Population Results Conclusion PATH-CHF II (Pacing Therapies for Congestive Heart Failure) To evaluate the acute benefit of CRT, the chronic benefit with and without an ICD, and the benefit in patients with QRS duration > 150ms compared with those with intervals of 120-150ms VO2 max <18 mL/kg/min EF 30% Dilated cardiomyopathy QRS 120ms Over control, CRT showed benefit in: Six-min walk distance (386 m vs. 342 m, P=0.001) Peak VO2 (14.3 ml/kg/min vs. 12.5 ml/kg/min, P=0.001) QOL (29.5 vs. 48.8, P=0.001) NYHA Improvement (2.4 vs. 3.3, P=.001) CRT improves exercise capacity, QOL, and NYHA class, and patients with the longest QRS intervals derive the greatest benefit

Trial Purpose Results Patient Population Conclusion COMPANION (Comparison of Medical Therapy, Pacing, and Defibrillation in Chronic Heart Failure) Parallel, randomized, open-label, 3-arm study undertaken to study the composite of all-cause mortality and all-cause hospitalization in heart failure patients treated with CRT with and without ICD capabilities NYHA class III-IV QRS 120 PR interval > 150 ms LVEF 35% Left ventricular end-diastolic dimension 60 mm Preliminary 12-Month Results. Compared to OPT: CRT reduced combined all-cause mortality and all-cause hospitalization by 18.6% (P = .015) CRT-D reduced combined all-cause mortality and all-cause hospitalization by 19.3% (P = .005) CRT-D reduced all-cause mortality by 43.4% (P = .002) CRT and CRT-D both significantly reduce the composite of all-cause death and all-cause hospitalizations, as well as the composite of all-cause death and heart failure hospitalizations. Final data will be published shortly.

Kalp yetmezliğinde New York Kalp Birliği Fonksiyonel Sınıflaması: Class I: Olağan fiziksel aktiviteyle semptom yok Class II: Sıradan fiziksel aktivitelerle semptom var, fiziksel aktivitede hafif kısıtlama var Class III: Olağan fiziksel aktiviteden daha hafif aktivitelerle semptom var. Fiziksel aktivitede önemli kısıtlanma var Class IV: İstirahatte bile semptomlar var.

ACC/AHA kılavuzuna göre kalp yetersizliğinin evreleri: Evre A. Kalp yetersizliği gelişme riski olan hastalar (HT, DM gibi)– Kalpte yapısal değişiklik yok Evre B. Yapısal kalp hastalığı gelişmiş ama semptom olmayan hastalar Evre C. Yapısal kalp hastalığı olan ve KY’e ait semptomları olan hastalar Evre D. Maksimum medikal tedaviye rağmen istirahatte belirgin kalp yetersizliği semptomları bulunan ve özel tedavi yaklaşımlarına ihtiyaç duyan hastalar