Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Nöroloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 27 Mart 2014 Perşembe

Çocuk Nöroloji Bölümü Olgu Sunumu 27/03/2014

Olgu 1: 9 yaşında, erkek Şikayet: Göz kapağında düşüklük Hikaye: Bir yıl önce başlayan her iki göz kapağında düşme şikayeti olmuş. Sabah kalktığında normal olup yorulunca düşüklük belirginleşiyormuş. Bir kez çift görme şikayeti olmuş. Öz geçmiş: Özellik yok Soy geçmiş: Özellik yok

Fizik muayene: Yukarı bakışta sağ göz kapağında belirgin düşme Yukarı bakışta bilateral kısıtlılık Kas gücü: Üst proksimal: 5/5 distal: 5/5 Alt proksimal: 5/5 distal: 5/5 Nörolojik muayenede ek özellik yok. Diğer sistem muayeneleri doğal.

Olgu 2: 14 yaşında, erkek Şikayet: Göz kapağında düşüklük Hikaye: Sağ göz kapağında daha belirgin olmak üzere her iki göz kapağında düşüklük mevcutmuş. Gün içinde giderek artıyormuş. Öz geçmiş: Özellik yok Soy geçmiş: Özellik yok

Fizik Muayene: Sağ gözde belirgin pitoz. Göz hareketleri her yöne kısıtlı Kas gücü: Üst proksimal: 5/5 distal: 5/5 Alt proksimal: 5/5 distal: 5/5 Yormakla kas gücü alt ekstremitede 4/5 olduğu görüldü. Nörolojik muayenede ek özellik yok. Diğer sistem muayeneleri doğal.

Olgu 3: 4 aylık, kız Şikayet: Göz kapaklarında düşüklük Hikaye: 2 aylıkken başlayan sabah normal olup akşama doğru göz kapaklarından düşüklük oluyormuş. Öz geçmiş: Term, 2890 gr, C/S, 30 gün küvöz bakımı Laringomalazi Soy geçmiş: Halasının çocuğunda göz kapağı düşüklüğü

Fizik Muayene: Başını tutma ve destekle oturma mevcut Bilateral her iki gözde pitozis DTR ler normoaktif Kas tonusu doğal Fizik muayenede ek özellik yok.

Olgu-4 1,5 yaş, kız Şikayet: Solunum güçlüğü Hikaye: Öncesinde sağlıklı olan hasta 8 aylıkken pnömoni nedeniyle yatırılmış, yoğun bakım ihtiyacı gelişmiş. Solunum bulguları düzeldikten sonra serviste arrest olmuş, resusitasyon uygulanmış. Kısa süreli yoğun bakım desteği almış. Taburcu olduktan sonra evde aniden solunum durması olmuş, hastanede izlenmiş. Öz geçmiş: Term, 3800 g, NSD ile doğmuş. Postnatal adaptasyon sorunu yok. İlk yatışına kadar gelişim basamakları yaşına uygun. Soy geçmiş: Akrabalık yok. İlk çocuk.

Fizik Muayene: Başını tutma ve destekle oturma mevcut Bilateral her iki gözde pitozis DTR ler normoaktif Hipoton Fizik muayenede ek özellik yok.

Ön tanılar?

Ptoz nedenleri Konjenital Edinsel Ekstraokuler kasların konjenital fibrozu Konjenital ptoz Konjenital miyastenik sendrom Horner sendromu 3. kraniyal sinir felci Edinsel Horner sendromu Göz kapağı enflamasyonu Mitokondriyal miyopati 3. kraniyal sinir felci Okulofaringeal distrofi Oftalmoplejik migren Orbital selülit Travma

Edinsel oftalmopleji nedenleri Beyinsapı Beyin sapı ensefaliti İntoksikasyon MS Leigh hastalığı Tümör Vasküler anomali Sinir Ailevi tekrarlayan kraniyal nöropatiler KİBAS Enfeksiyon Tolosa-Hunt sendromu Post-enfeksiyoz İdiopatik Miller-Fisher sendromu Guillan-Bare snd. Travma Vasküler anomali Nöromüsküler Bileşke Botulizm Miyasteni Kene paralizi Kas (Miyopatiler) Mitokondriyal miyopati Okulofarengeal distrofi Tiroid hastalığı Vitamin E eksikliği

Tetkikler: Olgu 1: Rutin biyokimya, kan sayımı normal sınırlarda Anti asetilkolin reseptör antikoru: Pozitif EMG: Sağ m.deltoideus ve m.orbicularis oculi kaslarında yapılan tekrarlayan uyarı çalışmalrında decremental yanıt alınmıştır. Toraks BT: Normal timusa ait yumuşak doku görünümü 6 ay IVIG tedavisi verildi. Yeterince fayda görmediği için endoskopik olarak timektomi yapıldı. Düşük doz piridostigmin kullanmakta.

Olgu 2: Kan sayımı, rutin biyokimya normal sınırlarda Anti asetilkolin reseptör antikoru: Negatif Anti musk antikoru: Negatif EMG: Abduktör pollicis brevis, bilateral ala nasi, bilateral orbukilaris okuli kaslarından kayıtlama ile 3-5 Hz ardışık uyarım sonucu dekrement yanıt gözlendi. Piridostigmin tedavisi başlandı. İzlemde enfeksiyon sonrası solunum bulguları gelişen hastaya sistemik tutulum olması nedeniyle IVIG tedavisi başlandı.

Olgu 3: Rutin biyokimya, kan sayımı normal sınırlarda B12 vit: 91 CPK: 29 Laktat: Tandem MS, idrarda organik asit analizi normal sınırlarda Kranial MR: normal sınırlarda Anti asetilkolin reseptör antikoru ve anti musk antikoru negatif EMG: Sağda m. abducens pollicis brevis, m.trapezius kasında yapılan 3 hz’lik ardışık sinir uyarımı sonrasında dekrement yanıt gözlendi.

Olgu 4: Rutin biyokimya, kan sayımı normal sınırlarda CPK: 15 U/L Laktat: 25 mg/dL Tandem MS, idrarda organik asit analizi normal sınırlarda Kranial MR: Her iki putamende T2 sinyal artışı mevcut. EMG: Sinir ileti çalışmaları normal. Dekrement yanıt alınamadı. Dışkıda botulizm toksini saptanmadı. Ekokardiyografi: Normal Holter EKG: Normal Kas biyopsisi: Lipid birikim miyopatisi Mitokondriyal miyopati tanısı konulan hastaya riboflavin ve koenzim Q 10 desteği başlandı. 1,5 yaşındaki muayenesinde pitoz dışında ek bulgusu yok.

Nöromüsküler Kavşak Hastalıkları Herediter Konjenital miyastenik sendromlar Presinaptik Sinaptik Postsinaptik** Otoimmun Lambert-Eaton miyastenik sendrom (sıklıkla paraneoplastik) Postsinaptik Miyastenia Gravis Seropozitif (anti-Ach veya anti-MuSK pozitif) Seronegatif

MİYASTENİ GRAVİS Hareketle artan kas güçsüzlüğü ile karakterize, öncelikle okülobulber kasları tutan, çoğunlukla postsinaptik yerleşimli nikotinik asetilkolin reseptörlerinin (AChR) hedef alındığı otoimmün kökenli bir hastalıktır. MGin insidansı 4-15/milyon/yıl, prevalansı ise 45-150/milyon arasında En sık ortaya çıkış yaşı kadınlarda 20-30 arası ve 50’nin üstü olmak üzere bimodal, erkeklerde ise 50’nin üstünde Tüm miyastenik hastaların %10-20’si çocukluk yaş grubundadır. 1 yaşın altında görülmesi beklenmez 1-10 yaşları arasında %4.3

KLİNİK: Hastalığın en önemli özelliği yorulmakla artan ve dinlenmekle en azından kısmen düzelen kas güçsüzlüğüdür. Remisyon ve alevlenmeler görülür. Remisyonlar birkaç günden birkaç yıla kadar sürebilir. Hastalığın başlangıcında en sık oküler belirtiler görülür. En sık olarak pitoz görülür. Çift görme eşlik eder. Bulber belirtiler; konuşma, yutma ve çiğneme güçlüğü, hastalığın en ağır halinde de solunum zorluğudur. Ekstremite kaslarındaki belirtiler yokuş-merdiven çıkarken zorlanma, kollarını yukarı kaldırma zorluğu ya da bir iki el parmağını bir süre kaldıramama şeklinde

Pitoz, unilateral veya bilateraldir Pitoz, unilateral veya bilateraldir. Bilateral olduğunda genelde asimetriktir.  Ekstraoküler kas tutulumu genellikle bilateral ve belli bir paterne uymaz. Güçsüz kasların dağılımının belli bir sinir innervasyonunu düşündürmesi, ya da beyinsapı hastalıklarında görülen internükleer oftalmopleji veya konjuge bakış kusuru tarzında olması olağan değildir. İç rektuslar sık etkilenen kaslardan Pupillalar tutulmaz

Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Ekstremite kaslarındaki güçsüzlük kollarda proksimal ve distal, bacaklarda ise proksimal kasların tutulması şeklinde En çok güçsüzlük bulunan kaslar triseps, el parmak ekstansörleri ve iliopsoastır. Deltoid ve hamstringler de sık tutulan kaslardandır. Kaslardaki güçsüzlüğü ortaya çıkarmak için bitkinliği ortaya çıkarıcı testler yaptırmak gerekebilir Bir süre yukarıya bakmak Kolları havada tutmak gibi Merdiven çıkartmak

Miyasteni Gravis’in Alt Tipleri Tutulan kaslara göre           Jeneralize           Oküler Başlangıç yaşına göre           Erken (40 veya 50 yaş öncesi)           Geç (40 veya 50 yaş sonrası) Antikora göre           Anti-AChR pozitif           Anti-MuSK pozitif           Seronegatif Timoma varlığına göre           Timomasız Timomalı  

Oküler/jeneralize MG Yaklaşık %10 unda hastalık oküler kaslara sınırlı kalır. İki yıl sadece oküler belirtilerle seyreden MG’in artık oküler dışı kaslarda belirti verme olasılığı azdır Oküler MG, jeneralize MG’e göre hafif sayılabilir. Oküler belirtiler olsun veya olmasın, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük olduğunda jeneralize MG’den sözedilir.

Erken başlangıçlı/geç başlangıçlı MG 40 veya 50 yaşından önce başlarsa erken, daha sonra başlarsa geç başlangıçlı 16-20 yaşlarından önce başlarsa juvenil MG denir. Anti-AChR pozitif/anti-MuSK pozitif/seronegatif MG Jeneralize MG’li hastaların %85 inde anti-AChR antikorları bulunur. Anti AChR negatif olanların yarısında anti Musk antikorları bulunur. Oküler MG’de jeneralizeye göre seronegatiflik oranı yüksektir.

Timomalı/timomasız MG MG’li hastaların %10-15’inde timoma bulunur. Timomalı hastalarda çoğunlukla anti-AChR antikoru pozitiftir. Miyasteni Gravis tanısı konduktan sonra timoma varlığı için mediasten bilgisiyarlı tomografisi çekilir.vKontrast madde MG’li hastayı kötüleştirebileceği için, özellikle bulber tutulumu olan hastalarda kontrast maddeden kaçınmak gerekir.

MG’de Tanı ve İncelemeler   Öykü (okülobulber güçsüzlük, fluktuasyon, remisyon) Antikolinesterazlara (parenteral veya oral) net olumlu cevap İncelemeler (tanıyı kesinleştiren veya destekleyen) Anti-AChR antikor tayini Anti-AChR antikoru negatifse, özellikle jeneralize olgularda anti-MuSK antikor tayini Ardışık sinir uyarımı ve/veya tek lif EMG 

EMG’de dekremental yanıt Miyasteni Gravis’li bir hastada tekrarlayan sinir uyarılarına dekremental cevap. İlk cevabın amplitüdü normal, dekrement 4. cevap’ta en düük. Sonra cevabın ampitüdü hafif yükseliyor.

Ptoz ve/veya Oftalmoparezi belirtileri olan Miyastenide Ayırıcı Tanı Oftalmoparezisiz ptozun olduğu hastalıklar/sendromlar Horner sendromu Blefarospazm Konjenital ptoz Ptozun ön planda, oftalmoparezinin geri planda olduğu hastalıklar/sendromlar Nöromüsküler tablolar Miyotonik distrofi Okülofarengeal distrofi Okülofarengodistal miyopati Konjenital miyopati Lambert-Eaton miyastenik sendromu Diğer: Graves oftalmopatisi Ptozla birlikte belirgin oftalmoparezinin olduğu hastalıklar/sendromlar Konjenital miyastenik sendrom Botulizm Mitokondriyal miyopati Miller-Fisher sendromu Guillain-Barré sendromu Diğer Diabetes mellitus 3. sinir parezisi İntrakranyal yer kaplayici lezyonlar (tümör, anevrizma)

Mitokondriyal Hastalıklarda Klinik Bulgular Endokrin Diyabetes Mellitus Tiroid disfonksiyou Hipoparatiroidi Gecikmiş puberte Boy kısalığı Gastroenteroloji Bulantı, kusma Kabızlık İshal Yağ malabsorbsiyonu Sinir sistemi Ataksi Santral apne İşitme kaybı Demans Hipotoni Mental retardayon Nöropati Oftalmopleji Optik atrofi Retinitis pigmentoza Migren Kalp Kardiyomiyopati İleti defektleri Böbrek Tübülopati İskelet Kası Egzersiz intoleransı Miyopati

TEDAVİ Antikolinesterazlar: Asetilkolinin yıkılmasını engelleyerek sinaptik aralıkta daha uzun süre kalmasını sağlar. En sık kullanılan piridostigmin bromid (Mestinon 60 mg) Etkisi 15-30 dakikada başlar, 1-2 saatte maksimuma erişir ve 3-4 saat sürer.  Başlangıçta günde 2-4 kez 60 mg’lık drajelerden verilir. Dozu hastalığın ağırlığına, günlük aktivite derecesine, kullanılan diğer ilaçlara bağlı olarak dinamik olarak değiştirilir.

TEDAVİ Timektomi Timomalı hastalarda mutlaka timomektomi yapılmalıdır. Timomasız Jeneralize MG’li genç hastada tedavinin temel basamaklarından biridir. Hastaların 2/3 ü fayda görmekte, timektomiden bir ya da birkaç yıl sonra faydası daha belirgin olabilir. Hastalığın erken dönemlerinde yapılan timektomiden yararlanma şansının daha yüksek olduğu düşünülmektedir. (10 yaş öncesinde yapılmıyor)

Diğer immünsüpressif ilaçlar Kortikosteroidler Hastaların büyük çoğunluğunu tamamen düzeltir. Bu düzelme 4-6 hafta içinde görülür. Tedavi başlangıcından bir hafta-10 gün sonra kas güçsüzlüğü geçici olarak artabilir. Diğer immünsüpressif ilaçlar İntravenöz immünglobulin (IVIg) ve plazmaferez

ERKEN BAŞLANGIÇLI JENERALİZE MG TEDAVİ 1. Uygun dozda AKE 2. Gerekirse IVIg veya plazmaferez 3. Gerekirse kortikosteroid 4. Optimal durumda timektomi 5. Timektomi sonrasında olabildiğince (en az bir yıl) beklemeye çalışılır, gerektiğinde aylık IVIg verilir ve çok gerekirse kortikosteroid başlanır 6. Kortikosteroid timektomiden önce veya sonra başlanmışsa zaman içinde yavaşça doz düşürülür ve hastanın durumuna göre düşük bir dozda sürekli tutulur veya kesilir 7. Kortikosteroidler düşük doza düşürülemiyorsa azathioprine eklenir 8. AKElar daima ihtiyaca göre verilir, hasta düzeldikçe azaltılır ve kesilir

Miyasteni’de kullanılmaması gereken ilaçlar Bazı antibiyotikler · Telitromisin · Aminoglikozitler (gentamisin, streptomisin, tobramisin, amikasin, kanamisin, neomisin ve diğerleri) · Linkomisin · Sulfonamid · Sulfametoksazol + trimetoprim · Tetrasiklin · Kloramfenikol · Polimiksin  Kinin Antiaritmik ve b-blokerler  Prokainamid, propranolol, lidokain ve diğerleri Bazı antiepileptikler (Fenitoin) Kürar ve türevleri Morfin ve diğer narkotik analjezikler Trankilizan ve barbitüratlar Lityum Magnezyumlu laksatifler ve antiasidler D-penisilamin Östrojen içeren preparatlar

Miyastenik Kriz Miyasteni Gravis hastalarında görülen, yaşamı tehdit eden, acil ve hızlı tedavi gerektiren bir klinik tablodur. Hastaların %12-16’sında tanıdan sonraki ilk 2 yıl içinde görülebilir. Asetilkolinesteraz inhibitörlerine geçici olarak cevapsız hale gelen hastalarda ani ve şiddetli yaygın güçsüzlük, pitoz, çift görme, yüz kaslarında güçsüzlük, yutmada zorlanma, solunum yetmezliği, ventilatör desteği gerekebilir. DTR kaybolmamıştır ancak azalmış yanıt alınır. Tetikeleyen olayların başında enfeksiyonlar, bazı ilaçlar, aşırı fizik aktivite, emosyonel stres, cerrahi girişim, travma, timoma gelir.

KONJENİTAL MİYASTENİK SENDROMLAR Konjenital miyastenik sendromlar, nöromüsküler kavşağın herediter bir grup hastalığı KMS’lar immünolojik olmadığından serumda antikor bulunmaz ve immünolojik tedaviye yanıt yoktur. Genellikle ilk yaş içinde oküler, bulber ve ekstremite kaslarında güçsüzlük ile kendini gösterir. Ardışık sinir uyarımı ve tek lif EMG bulguları MG’de görülenlere benzer. Tedavide piridostigmin önemli bir yer tutar, ancak piridostigmin ile kötüleşen KMS tipleri olduğunu bilmek gerekir.

Presinaptik, sinaptik veya postsinaptik bir patolojiye bağlı olabilir AChR eksikliği Kinetik anormallikler (yavaş kanal, hızlı kanal) Rapsin eksikliği DOK7 eksikliği Sinaptik  Son plak AChE eksikliği Presinaptik Kolin asetiltransferaz eksikliği

Defekt en sık postsinaptik Mutasyonların çoğu da AChR geni ε subünitesinde AChR eksikliği bebeklikte başlar, ön planda oftalmoparezi ile seyreder ve iyi prognozludur. Genellikle ilk 3 ay içinde çocuğun kısık sesle ağladığı ve iyi ememediği dikkati çeker, daha sonra pitoz farkedilir. Miyastenik yakınmalar çok silik olduğu halde aniden solunum krizine girildiği tablo kolin asetiltransferaz enzim eksikliğine bağlanmıştır. Bu hastalara proflaktik antikolinesteraz verilmeli.