“Gonadotropin-releasing hormone” analoglarının YÜT‘de kullanımı Dr. İsmail Çepni İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Reprodüktif Endokrinoloji Bilim Dalı Tüp Bebek Ünitesi

ÜREMEYE YARDIMCI TEDAVİ YÖNTEMLERİ(ÜYT) VÜCUT İÇİ DÖLLENME İUİ GİFT VÜCUT DIŞI DÖLLENME KON.IVF-ET MİKROMANÜPLASYON TEKNİKLERİ ( ICSI ) ZİFT assisted hatching Mikro TESE PGD

AMAÇ Tekiz gebelik ve sağlıklı bebek

Kaliteli gamet

Folikülogenez 60 gün 14 gün 14 gün 1mm. 4-6 mm. 20 mm. Gougeon, 1982

Folikülogenez Foliküler gelişimin başlangıcı gonadotropin etkisinde değildir. Foliküler gelişimde FSH etkisi dominanttır. Foliküler gelişim için minimal LH yeterlidir. Siklusun 7.gününden sonra multifoliküler gelişim potansiyeli kaybolur. LH fazlalığı folikülogenezi olumsuz etkiler.

Folikül gelişiminde FSH etkisi Seleksiyon ve dominant folikül gelişimi Granülosa hücrelerinde mitoz Östrojen sentezi (aromataz aktivasyonu) Regülatuar proteinlerle etkileşim Granülosa hücrelerinde FSH ve LH reseptör sentezi Korpus luteumda steroidogenez

FSH Foliküllerin toplanması, seçilmesi ve büyümesi için FSH gereklidir. Foliküler seçilmeyi tetiklemek ve foliküler büyümeyi devam ettirmek için eşik FSH değerinden daha fazla seviyede FSH a ihtiyaç vardır. 5 günlük FSH injeksiyonundan sonra, FSH plato çizer. Yarılanma ömrü uzundur (30-35 saat)

Folikül gelişiminde LH etkisi Ovulasyon öncesinde E2 artışı ile LH salınımı gerçekleşir Teka hücrelerinde steroidogenez Ovülasyonun tetiklenmesi Mayoz bölünmenin tamamlanması Korpus Luteumda steroidogenez Foliküllerin gelişmesinde, foliküler evreye göre katkısı vardır. Androjenik substrat sağlar. LH belli seviyenin üstünde (LH tavan etkisi) granülosa hücre proliferasyonunu önler ve atreziyi uyarır.

RECRUITMENT atrezi SELEKSİYON atrezi atrezi (1-4.gün) (5-7.gün) PRİMORDİAL FOLİKÜL GELİŞEN FOLİKÜLLER RECRUITMENT (1-4.gün) atrezi OVULASYONA ADAY FOLİKÜLLER SELEKSİYON (5-7.gün) atrezi DOMİNANT FOLİKÜL (8-12.gün) atrezi O V U L A S Y O N (13-15.gün)

LH Tavan Hipotezi PCOS LH’e fazla maruz kalma Atrezi Tavan (Celling) Eşik değer (Treshold) LH’e az maruz kalma Steroid yapımında azalma LH Tavan Hipotezi Hipoöstrojenik durum

LH Foliküllerin gelişmesinde, foliküler evreye göre katkısı vardır. Androjenik substrat sağlar. LH hücre büyümesini sağlar. LH belli seviyenin üstünde (LH tavan etkisi) granülosa hücre proliferasyonunu önler ve atreziyi uyarır.

GnRH Decapeptide Hipotalamus ta sentezlenir Portal sirkulasyon ile anterior hipofize ulaşır Yarılanma süresi 2-4 dakika Pulsatil olarak salınır

1950 ‘lerde izole edilme çalışmaları başladı GnRH,1971 yılında Guillemin ve Schally tarafından,ayrı ayrı,izole edilip yapısı tanımlanmış ve sentezlenmiştir.

Nobel Ödülü 1977 Andrew Schally Roger Guilleman

Değiştirilen aminoasit yeri GnRH Analogları Değiştirilen aminoasit yeri Etki 6 Agonist 6,10 3,6,10 Zayıf Antagonist 2,3,6,10 Antagonist 1,2,3,6,10 Potent Antagonist

Etki mekanızması Antagonist Agonist Reseptör blokajı Kompetitif inhibisyon Supresyon Hızlı geri dönüş İnisyal flare-up Reseptör down regülasyon Pitüiter desensitizasyon Yavaş geri dönüş

GnRH agonistlerinin devamlı uygulanması Başlangıçta LH ve FSH hipersekresyonu (flare-up), izleyen 10 gün içinde Reseptörlerde down regülasyon. "medical hypophysectomy" Serum LH ve FSH azalır, erken LH piki engellenir. Siklusun optimal kontrolü sağlanır.

GnRH Agonist & Antagonist

Yan etkiler Abdominal ağrı OHSS Injeksiyon yerinde ağrı Injeksiyon yerinde reaksiyon Baş ağrısı

Agonistlerin kullanım alanları Endometriyozis PCO Disfonksiyonel uterus kanaması Myom YÜT Ovulasyon sağlanmasında Over rezervinin araştırılmasında Hormon dependent maliğnitelerde ; meme , over, endometrium ve prostat

infertilite Ovulasyon uyarılması KOH protokolleri Ovulasyon tetiklemesi için (OHSS den koruma amaçlı)

Amaç Birden fazla folikül geliştirmek Prematür LH yükselmelerini önlemek Foliküler cevabı iyileştirmek Endometriumun reseptif duruma gelmesini sağlamak

İUİ, açıklanamayan infertilite veya erkek subfertilite vakalarında en sık uygulanan fertilizasyon yöntemlerinden biridir Randomize çalışmalara göre, İUİ başarısı, planlanmış ilişkiye göre 3 kat fazladır * İUİ + KOH, İUİ + spontan siklusler ile karşılaştırınca canlı doğum oranı artıyor (OR 2.0;%95GA,2.0 -3.5)** *Hughes 1997 **Verhulst 2006

3957 kadın kapsayan 43 araştırma çalışmaya dahil edildi Açıklanamayan subfertilite olguları (en az bir yıllık infertilite, herhangi ovulatuar veya tubal patoloji yok + normal semen analizi) Erkek subfertilite faktörü – sperm sayısı<20 mil, motil<%50, normal morfoloji<%14 L/S ile tanı konulmuş hafif endometriozis

Bu randomize kontrollü çalışmalarda 11 parametre karşılaştırıldı: 1. Antiösrojenler gonadotropinler ile 2. Antiöstrojenler/ gonadotropin + GnRHag ile 3. Antiöstrojenler/ gonadotropin + GnRHantagonist 4. Antiöstrojen/ aromataz inhibitörü ile

5. Gonadotropin, gonadotropinlere karşı (FSH; HMG karşı, uFSH; rFSH karşı) 6. Tek başına gonadotropin, gonadotropin+GnRHag karşı 7. Tek başına gonadotropin,gonadotropin+GnRHant karşı 8. Tek başına gonadotropin, gonadotropin + antiösrojenlere karşı

Sonuçların sınıflandırılması Primer sonuçlar: çift başına canlı doğum oranı, çift başına 12 haftaya kadar gebelik oranı, çift başına 12 haftaya kadar çoğul gebelik oranı Sekonder sonuçlar - çift başına ve gebelik başına abortus oranı, çift başına OHSS oranı, ektopik gebelik insidansı (çift başına ve gebelik başına)

Gonadotropin / gonadotropin + GnRHagonist Canlı doğum oranı - bilinmiyor Beş çalışmada bu karşılaştırma ele alınmıştır - gebelik oranında belirgin fark yok (OR 0.98, %95CI 0.60 to1.6) Çoğul gebelik oranı - gonadotr. ile gebelik başına %14, gonadotr. + GnRHa = %39 Düşük ve OHSS oranı - fark anlamlı değil Ektopik gebelik - bilinmiyor

PCOS PCOS lu olgularda GnRH nın Oİ na eklenmesi ile gebelik oranları artırılamamıştır. Oi öncesi LH seviyesinin GnRH ile azaltılması sonucu erken gebelik kayıpları azalmıştır. Ancak RKÇ yok. GnRH eklenmesi ile OHSS riski artmıştır.

Gonadotropinler / gonadotropinler + GnRHant Canlı doğum - tek bir çalışmaya göre* - fark anlamlı Gebelik oranı-beş çalışmaya göre** - anlamlı fark yok Çoğul gebelik - anlamlı fark yok (OR 0.67, %95CI 0.19 to 2.5) OHSS, abortus, ektopik gebelik - bilgi yok *Gomez 2005 ** Gomez 2005, Lambalk 2006, Ragni 2001, Scheiber 2003, Williams2004

antagonistler Son 15 yıldır Oİ de Rutin Oİ da kullanım için veriler yeterli değildir. Oİ de prematür LH pikini engeller. Sadece FSH kullanılan sikluslar ile karşılaştıran RKÇ lar gerekli.

Antagonist kullanarak hafta sonu IUI’ dan kaçınabilirmiyiz ? Tüm IUI’ ların ortalama % 8’ i hafta sonuna denk gelmektedir. Hafta sonu lab. çalışmayan, veya çalışmayan kurumlarda ANTAGONİST kullanarak IUI Pazartesiye ertelenebilir, bu başarı oranlarını düşürmez ( bu çıkarım için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır). Antoine JM 2004

İUİ uygulamalarında: Gonadotropinler antiöstrojenlere karşın daha etkin, çoğul gebelik oranında fark yok Aromataz inhibitörlerinin antiöstrojenlere belirgin avantajı yok (10 kat daha pahalı!) Gonadotropinlerin birbirlerine nazaran üstün etkileri yok (rFSH, uFSH, hMG) Gonadotropinlere GnRH agonist eklemek gebelik oranını arttırmıyor, pahalı ve çoğul gebeliği arttırıyor Gonadotropin + GnRH antagonist - yeterli prospektif çalışma yok Yüksek doz gonadotropin kullanımı multipl gebelik ve cost - effektivite açısından iyi değerlendirilmeli

ÜYT ilk zamanlarında prematür LH salınımının zararları görülüyordu (oosit ve embriyo kalitesi, sonuçta gebelik oranları olumsuz etkileniyordu özellikle siklus iptalleri % 20 ...

YÜT’DE Ovulasyon uyarılması ve IVF sikluslarında Avantaj: HCG yerine luteal faz desteğinde Avantaj: prematür LH salınımını engeller senkron foliküler gelişim sağlanır. Siklus yönetimi sağlanır, iptal oranı azalır.

Agonistler ve ÜYT Çok sayıda folikül gelişimi Senkronize maturasyon Erken LH piki, Androjen fazlalılığı Siklusun kolay yönetimi Siklus iptali

Agonistler ve ÜYT Siklus izlenmesinde USG ve hormon tetkiki daha az Elde edilen oosit sayısı artmıştır Oosit ve embriyo kalitesi iyileşmiştir. Siklus ve Embriyo transferi başına gebelik oranı artmıştır.

Agonist X Normal Sikluslar Daha fazla gonadotropin kullanılır (12.1 amp %95 CI: 11-14) Daha fazla oosit alınır (1.5/siklus %95 CI: 1.1-1.9) Klinik gebelik oranı artmıştır (1.8 %95 CI: 1.33-2.44) Gebelik/ET oranı artmıştır (1.4 %95 CI: 1.01-1.95) Kümülatif canlı doğum oranı artmıştır Düşük oranı azalmıştır

Agonist Siklusları Avantajları Başlamada kolaylık Prematür LH yükselmesinin engellenmesi Başlamada kolaylık Bazı çalışmalara göre GO/S artış

Agonistlerin dezavantajları Uzamış tedavi süresi Erken gebelik döneminde kullanım riski Gonadotropin kullanımında artış Overlerde kist oluşumu OHSS riskinde artış Desensitizasyon ve düzelme süresi uzun Luteal fazın desteklenmesi

Antagonist Siklusları Avantajlar -Başlamada kolaylık -Daha kısa sikluslar -Daha az gonadotropin -OHSS riski daha az -Tetikleme için GnRH agonistleri kullanılabilir, HCG’ye gerek yok Dezavantajlar -Maliyet

Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane Review Vol 14. No 5. 2007 640-649 Reproductive BioMedicine Online

GnRH-a ile uzun protokol kullanılarak yapılan hipofiz desentisizasyonu sonucu elde edilen IVF verileri, kısa ve çok kısa protokol ile elde edilen verilerden daha iyidir

GnRH antagonistleri daha basit ve kolay bir ovulasyon indüksiyonu sağlasa da, eldeki kanıta dayalı veriler, gebelik açısından agonistlerden daha az başarılı olduklarını göstermektedir

SONUÇ; IUI İÇİN GnRH a RUTİN KULLANIMI GEREKLİ DEĞİLDİR. KOH PROTOKOLLERİNDE İSE RUTİN KULLANILMALIDIR. UYGULAMA KİŞİYE ÖZGÜ OLARAK BELİRLENMELİDİR

TEŞEKKÜR EDERİM