EVRE-I TESTİS TÜMÖRLERİ Dr. Meral KURT ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ ANABİLİM DALI

ANATOMİ Testis ortalama 4x4x2.5 cm boyutlarındadır. Tunica albuginea testis denilen kalın bir fasyal örtüye sahiptir.Bu fasyal örtü posteriorda testis dokusu içine bir miktar sokularak mediastinum testisi oluşturur.Bu fibröz mediastenş, testis içine fibröz septalar göndererek testisi yaklaşık 250 lobüle böler. Testisin ön yüzü ve dış yanı seröz tunica vajinalisin iç yaprağı ile kaplıdır.Bu yaprak daha sonra testisi skrotal duvardan ayıran pariyetal yaprak ile devam eder. Testis arka dış yandan sıkıca epididimin özellikle alt ve üst kutbuna bağlıdır. SMİTH/CAMPBELL/PEREZ

Testis arterleri, aorttan renal arterlerin altından çıkar. Testisin venleri spermatik kordon içindeki pampiniform pleksusa dökülür. İnternal inguinal halka düzeyinde pampiniform pleksus spermatik veni oluşturur. Sağ spermatik ven vena kavaya, sol spermatik ven sol renal vene dökülür.

Testisin lenfatikleri testisin hilumundan başlayarak, testiküler venlerin seyri boyunca spermatik korda eşlik eder ve yukarıda internel inguinal halkaya ulaşır. Damarsal yapılarla beraber daha yukarılara doğru devam ederek, T11-L4 seviyeleri arasındaki retroperitoneal lenf bezlerine dökülür. Sağ tarafta lenf nodlarının büyük kısmı aortanın önünde, inferior vena kavanın anterior, lateral ve medialinde bulunmaktadır.Sol tarafta ise lenf nodlarının çoğu aortanın lateral ve anteriorunda yerleşmiştir. Lenf nodları arasında yaygın bağlantıları olan lenfatik kanallar bulunmaktadır. Lenfogramlarda, sağdan sola daima bir çapraz geçişin olduğu görülür. Fakat soldan sağa çapraz nadirdir ve sadece primer nodlar tutulduktan sonra görülür.

Klinik evre I testis tümörü olan hastaların %15-20’sinde ipsilateral ve kontralateral lenf nodları tutulmuştur. Daha önceden uygulanmış olan inguinal cerrahiler, lenfatik drenajın seyrini bozarak, drenajı ön karın duvarının cilt altı lenfatikleri yoluyla bilateral iliak lenf nodlarına yönlendirebilir. Skrotumun cilt ve cilt altı dokularının lenfatik drenajı inguinal ve iliak lenf nodlarınadır. Retroperitoneal lomber nodların drenajı torasik duktus yoluyla supraklavikular, mediasten ve bazen de aksiller bölgedeki lenf nodlarına olmaktadır.

GERM HÜCRELİ TM GERM HÜCRE DIŞI TM Seminom Non-seminomatöz Lenfoma TESTİS TÜMÖRLERİ GERM HÜCRELİ TM GERM HÜCRE DIŞI TM Seminom Non-seminomatöz Lenfoma Embriyonel hücreli Plazmositoma Yolk-salk tm Lösemi Teratom Mezotelyoma Koriokarsinom Mixt

15-35 yaş grubunun en sık görülen kanseridir. Testis tümörü nisbeten seyrek görülür. 15-35 yaş grubunun en sık görülen kanseridir. Testis tümörü solid tümörlerin en iyi tedavi edilen tipi haline gelmiştir. Testis kanseri kesin serum markerları olan birkaç tümörden biridir. Genelde hem RT ye hem de KT ye duyarlıdırlar. Histolojik sınıflandırma, grad sistemleri, evrelendirme değerlendirmeleri tedaviye karar vermede geleneksel klinik esasları oluşturur.

Klasik Seminom SEMİNOM Klasik Anaplastik Spermatositik Tüm seminomların %82-85’i 30y %10-15 sinsisyotrofoblast+%20 lenfosit içerir.Sinsisyotrofoblast insidansı bHcG salınımı ile orantılıdır. Anaplastik Seminom Tüm seminomların %5-10’u Yaş dağılımı tipik seminoma benzer Az görülür ancak morfolojik ayrımı önemlidir.Çünkü seminomdan ölenlerin % 30’ unu oluşturur.

Spermatositik Seminom Tüm seminomların %2-12’si % 50’si 50y üstünde Metastatik potansiyeli düşük, prognozu oldukça iyidir.

Germ Hücreli Tümörlerde Epidemiyoloji İnsidans ABD’de yılda yaklaşık 6900 yeni testis kanseri bildirilmiştir. Beyazlarda hayat boyu gelişme ihtimali %0.2, siyahlarda %0.009 oranındadır. Yaş En sık genç erişkinlerde görülür Seminom 10 yaşından önce 60 yaşından sonra nadir olmakla birlikte en çok görülen histolojik tiptir. Irk Beyazlarda siyahlara göre 3 kat Yahudilerde yahudi olmayanlara göre 8 kat fazla görülür.

Genetik Belirgin ilişki gösterilmemiştir. Lateralite –bilateralite Testis tümörleri, kriptorşizme benzer şekilde sağda biraz daha fazla görülür. %2-3 oranında bilateral olup eş zamanlı ya da ard arda oluşur.

ETYOLOJİ Deneysel ve klinik çalışmalar GHT lerin etyolojisinde konjenital faktörlerin önemini desteklemektedir. Çevresel faktörler Kriptorşidizm: Le-Comete (1851) inmemiş testis ve tümör gelişimi arasında ilişki olduğuna inanmıştır. Birkaç geniş seriden elde edilen toplu bilgiler testis tümörlü hastaların yaklaşık %7-10’unda kriptorşizm öyküsü olduğunu göstermiştir. Kriptorşizmde tümör gelişmesine sebep olan muhtemel faktörler; anormal germ hücre morfolojisi, ısının artması, kan akımının bozulması, endokrin fonksiyon bozukluğu, gonadal disgenezisdir. Gonadal disgenez Herediter yatkınlık Kimyasal ajanlar Orşit Travma: Çinko ve bakırla oluşturulan kümes hayvanı teratomlarında travma ek katkı sağlamış ancak insanlarda bu ilişki gösterilmemiştir.

HORMONLAR Deney hayvanları ve insanlarda seks hormon değişiklikleri testis tümörü gelişimine katkı sağlayabilir. Gebe fareye östrojen verilmesi dessensus anomalisi ve disgenezise sebep olmuştur (Nomura ve Kanzak). Benzer bulgular diethylstilbestrol (Cosgrove ve ark) ya da oral kontraseptif alan kadınların erkek çocuklarında (Rothman ve Louik) tesbit edilmiştir. Ekzojen östrojen uygulaması da leydig hücreli tm gelişmesiyle bağlantılı bulunmuştur. Atrofi: Non-spesifik ya da kabakulak orşitine bağlı testis atrofisinin lokal hormonal imbalans sonucu malign transforfasyona neden olabileceği gösterilmiştir.

Komplet spontan gerileme nadirdir. GHT’lerin PATOGENEZİ ve DOĞAL SEYRİ Malign transformasyondan sonra, intratubuler CİS bazal membranın gerisine doğru yayılmaya başlar ve sonunda testis parankiminin büyük bir kısmını işgal eder. Tunika albuginea, tümörün epididimis ve spermatik korda yayılmasını önler. Buna bağlı olarak ilk yayılım lenfatik ya da hematojen yolla olur. Epididim ve spermatik kordun tutulumu pelvik ve inguinal LN’u metastazına sebep olurken, tümör sadece testise lokalize ise genellikle retroperitoneal lenf nodlarına yayılır. AC, kemik, KC’e hematojen yayılım ya direk vasküler invazyonla ya da indirek olarak daha önceden duktus torasikus, subklavian venler ya da diğer lenfatikovenöz bağlantılar ile sağlanmış lenfatik metastazlarla olur. Komplet spontan gerileme nadirdir. Erişkinde bütün testis tümörleri malign kabul edilmelidir (İnfantil teratom benign kabul edilsede, erişkinde mikroskobik vasküler invazyon yaptığı için maligndir).

Tunika albuginea lokal oluşumun yayılımını önlemek için doğal bariyerdir. Tümör bu bariyeri ancak damar, sinir, lenfatik ve efferent tüplerin çıkış yeri olan testis mediastenindeki açıklıktan geçer. %10-15 olguda epididimis ve spermatik korda yayılım vardır.Bu durum kan ve lenfatik yolla metastaz riskini arttırır. Her tip germinal testis tümöründe lenfatik metastaz oranı yüksektir. Ama pür koryokarsinom sadece vasküler invazyon yoluyla yayılır.

Sol testisin drene olduğu ilk LN u paraaortik LN ları dizisidir. Sağ testisin lenfatikleri interaortakaval, sol tarafın lenfatikleri paraaortik ve preaortik lenf nodlarına dökülür. Özellikle sağdan sola olmak üzere bazı çapraz drenajlar vardır. Bu anatomik yapıların bilinmesi orşiektomi ile lokal kontrolü sağladıktan sonra regional kontrolü de sağlar. Spermatik kord 4-8 lenfatik kanal içerir, bunlar inguinal kanaldan retroperitoneal alana ulaşır. Retroperitoneal LN kanallarına dökülür. Sağ testisin lenfatiklerinin ilk döküldüğü yer genellikle 2 . lomber vertebra hizasındaki interaortakaval LN larıdır. Sol testisin drene olduğu ilk LN u paraaortik LN ları dizisidir.

Lenfatik drenaj özellikle sağdan sola çapraz yapar ve bu nedenle çapraz metastaz sağ testis tümörlerinde daha sıktır. Epididim lenfatikleri eksternal iliak zincire drene olur. Lokal invazyon yapmış testis tümörleri pelvik LN’larına boşalır. Daha önce inguinal ya da skrotal operasyon geçirenlerde, tümörün skrotumu invazyonu sonrası veya yoğun retroperitoneal LN tutulumu olanlarda retrograd olarak inguinal LN metastazı gelişebilir.

Ekstranodal uzak metastaz, direk vasküler invazyon veya lenfatik metastazlar sırasında tümör trombüslerinin torakoabdominal damarlara geçmesi ya da küçük lenfatiko-venöz katılımlar sonusu oluşur. Kan yoluyla metastaz genellikle LN tutulumundan sonra görülür ve bu durum tedavi ve prognoz için belirgin öneme sahiptir.

BULGU ve SEMPTOMLAR Testis tümörünün olağan belirtisi testiste bir nodül veya ağrısız şişliktir. %30-40 hastada künt ağrı ya da karın alt kısmında, skrotumda veya anal bölgede ağırlık hissi %10’unda akut şiddetli ağrı ilk semptomdur. Bazen atrofik testisi olan hasta büyüme fark eder. Seyrek olarak intraduktal yerleşimlilerde infertilite ilk semptom olabilir. %10’unda ilk belirti metastaza bağlı olabilir. Boyunda kitle (supraklaviküler LN met.) Öksürük –dispne (AC met.) İştahsızlık, bulantı, kusma, GIS kanaması (retroduedonal met.) Lumbal ağrı (psoas ya da sinir köklerini tutan büyük yer kaplayan retroperitoneal kitle).

Santral ve periferik sinir sistemi belirtileri (serebral, medüller, periferik sinir kökü inv.) Kemik ağrısı (iskelet met.) Unilateral veya bilateral alt ekstremite ödemi (iliak veya vena kava obstrüksiyonu veya trombozu) Jinekomasti (tümörün sistemik endokrin manifestas- yonuna bağlı).

KLİNİK EVRELEME Orşiektomide kaydedilen özellikler Primer tümördeki hakim histolojik bulgular Laboratuar ve radyolojik araştırmalar klinik evrelemede esas yöntemlerdir. Pür seminomlu hastalar genellikle klinik olarak evrelendirilir. Non-seminomatöz olanlar cerrahi yöntemle evrelendirilir. Amerikan Kanser Komitesi ilk defa sadece anatomiye dayanan evreleme yerine, serum tm markerlarınıda ekleyerek prognostik evreleme yapmıştır (TNMS).

GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Akciğer grafisi, PA ve lateral grafi ilk yapılacak radyolojik inceleme olmalıdır. Parankimin ve mediastinal yapıların minimal incelenmesini sağlar. Toraks BT, daha hassastır. Akciğerdeki 2 mm’den küçük metastatik lezyonları tesbit edebilir. Abdominal BT, retroperitoneal LN tutulumunu belirlemede etkindir. BT ile 2 mm den küçük LN’ları belirlenebilir. MR, tümör tipini belirlemede güvenilir değildir, BT ye göre avantaj sağlamaz. PET, retroperitoneal LN’larını ve KT’den sonraki radyolojık patolojileri değerlendirmede kullanılır.

TÜMÖR MARKERLARI Germ hücreli testis tümörleri, marker protein adı verilen maddeler ürettiği için tüm tümörler içinde ayrı bir yer alır. Bu markerlar testis tümörü için nisbeten spesifiktir. Özellikle AFP ve bHcG GHT teşhisinde, evrelemede ve tedaviye yanıtın takibinde klinik olarak kullanılır. Prognostik indeks olarak da yararlı olabilir. GHT markerları iki ana gruba ayrılır: Embriyonel gelişimle ilgili olan onkofetal substanslar; AFP, bHcG) LDH ve plesental alkalin fosfataz (PLAP) gibi hücre enzimleri

AFP: Embriyonun ilk dönemlerinin dominant proteinidir. Fetal yolk sac, karaciğer ve GIS hücreleri tarafından yapılır. Testis kanserleri (Pür embriyonel karsinoma, teratokarsinoma, yolk sac tümörü, mixt tümör) (Pür seminom ve pür koriokarsinomda yükselmez). Karaciğer, pankreas, mide, akciğer tümörleri Normal gebelik Benign karaciğer hastalıkları Ataksi telenjiektazi Tirozinemi

bHcG Normalde trofoblastik dokularca üretilir. Gebelikte (korpus luteumun devamlılığını sağlamak için) GHT’lerde (Sinsisyotrofoblastik hücrelerden): Koryo-karsinomlu hastaların tamamında, embriyonel kanserli hastaların %40-60’ında, pür seminomlu hastaların %5-10’unda yüksektir. Karaciğer, pankreas, mide, akciğer, meme, böbrek, mesane tümörlerinde Marijuana içenlerde yükselir.

LDH Her yerde bulunabilen, özellikle iskelet kası, düz kas ve kalp kasında bulunan bir enzimdir. Spesifitesinin düşük olmasından dolayı tedavi kararı verilirken LDH düzeyi diğer bulgularla birlikte değerlendirilmelidir. Boyle ve Samuels (1977) çalışmalarında tümör hacmi ile LDH seviyesi arasında direk ilişki olduğunu saptamıştır. Serum LDH seviyesi, ilerlemiş seminomlu hastaların takibinde daha kullanışlı belirleyici bir madde olabilir. Stanton ve ark. (1983) ilerlemiş pür seminomlu 26 hastadan 21’inde (%81) LDH seviyesini yüksek bulmuşlardır. LDH seviyesi, kitlenin büyük olduğu olgularda daha kullanışlı gibi görülmektedir.

Plasental Alkalin Fosfataz (PLAP) ve Gama Glutamil Transpeptidaz(GGTP) PLAP ileri evre hastalıkların ancak %40’ında yükselir. GGTP ise karaciğerin malign ve benign hastalıklarında yükselen hepatoselüler bir enzimdir. Plesenta, normal testis, seminal sıvı, testiküler seminom ve sakrokoksigeal teratokanserlerde de saptanmıştır. Ayrıca Latza ve ark. germinal hücreli tümörlerde saptanmayan ancak embriyonel kanserlerde saptanan solubl CD30 molekülü saptamışlardır.

Hasta takip protokolüne alınacaksa tümör markerları mutlaka orşiektomiden önce tesbit edilmelidir. Radikal inguinal orşiektomiden sonra marker düzeyinin takibi gereksiz adjuvan tedaviden kaçınmak için çok dikkatli yorumlanmalıdır. Çünkü GHT’lerin bir kısmında karaciğer bozukluğuna bağlı AFP, hipogonadotropik hastalarda ise bHcG yüksekliği olabilir. Bununla beraber orşiektomiden sonra markerlardaki devamlı yükselme, hastalığın retroperitoneal LN’larında sınırlı olmadığını, sistemik metastazlarında olduğunu yansıtır. Tedaviden sonra (RT, KT,cerrahi) markerlardaki düşme oranı tümörün kitlesi ve tümör viabilitesindeki azalma ile orantılıdır.

TEDAVİ PRENSİPLERİ Testis tümörlerinin histolojik yapısı bu tümörlerin seyrini belirleyen önemli faktördür. Seminomun yavaş yayılması ve radyosensibl olması nedeniyle inguinal orşiektomiden sonra RT uygulanması en kabul gören tedavi şeklidir. Seminomların %65-85’i klinik olarak testise lokalizedir (EI). EI seminomda (T1-3N0M0S0) RT ile %95’i aşan 5 yıllık sağkalım süresine erişildiği pek çok çalışmada teyid edilmiştir. Tıp araştırma konseyinin testis tümörü çalışma grubu üç yıllık yaşam süresini %100 olarak bildirmiştir. 5 yıllık hastalıksız sağkalım süresi kür anlamına gelmekte (Fossa ve ark.1999), bu süreden sonra ki ölüme sebep olan relaps oldukça nadir görülmektedir.

EI testis seminomlu hastalarda hem paraaortik hem ipsilateral pelvik LN’larına (dog-leg alanı) veya sadece paraaortik alana mega voltaj RT uygulanır. Dog-leg alan için sınırlar; süperiorda T10 vertebranın üst seviyesi ve inferiorda obturator fossanın apeksi, yanlarda eğer lenfografi ile gösterilebilyorsa paraaortik LN’larını ve ipsilateral renal hilumu içermelidir. Alan alt bölgede ipsilateral iliak ve pelvik LN larından 2 cm dıştan sınırlandırılır. Alanın inguinal bölgedeki skarı içermesi gereksizdir. Hasta fertilizasyonunun korunması isteniyorsa testiküler blok kullanılır.

Sadece paraaortik RT için alanlar, genellikle T10 vertebranın üst düzeyinden aşağıda L5 vertebraya kadar, yanlarda prosesus transversusun kostalarla birleştiği yere kadar alınır. Tümör soldaysa alan, sol renal hilumuda alacak şekilde genişletilebilir. Planlanan alanlara anterior ve posteriordan haftada 5 gün RT uygulanır. 1989 Konsensusunda önerilen dozlar 20 fx’da 25 Gy şeklindedir. ABD’de yaygın olarak kullanılan bir fx’da 1.6-1.8 Gy arasındadır. Bir çok merkezde ise daha yüksek dozlar kullanılmaktadır ama daha yüksek dozların retroperitoneal mikroskobik hastalığın yok edilmesinde gereksiz olduğunu destekleyen bilgiler mevcuttur.

Tamim M.Niazi ve ark. EI Testis Seminomlu Hastalar İçin Paraaortik RT nin Uzun Dönem Sonuçları (Kanada Çalışması-İnternational Journal of Radiation Oncology Biology*Physics-Mart 2005-61,3:741-744) Amaç: EI seminomda adjuvan postoperatif paraaortik LN’u RTsi; paraaortik ve ipsilateral pelvik RT’nin alternatifi olarak kabul görmektedir. Bu makalede, benzer olgularda yapılan paraaortik RT’nin uzun dönem sonuçları rapor edilmiştir. Materyal-metod: Mart 1991-Eylül 2000 arasında, 71 EI seminomlu olguya radikal inguinal orşiektomi sonrası paraaortik RT uygulanmıştır. RT, T11-L5 arasına paralel karşılıklı alanlar yöntemi ile uygulanmıştır. Total doz 25 Gy/15 fx’dir. İlk yıl 3 ayda bir, 2-3. yıl 4 ayda bir, 4-5. yıl 6 ayda bir, sonra yıllık izlenmiştir.

Sonuçlar: Median takip süresi 75 aydır. 71 hastadan 68’inde nükssüz yaşamaktadır. 1 hastada (%1.4) ipsilateral inguinal LN nüksü gelişmiştir. 2 hasta (%2.8) hastalık dışı nedenlerle ölmüştür. 10 yıllık relapsız survi %98.5, 10 yıllık genel sağkalım %92’dir. Geç toksisite ile karşılaşılmamıştır. Sonuç: EI testis seminomlu hastalar paraaortik RT ile güvenle tedavi edilebilir. Pelvik nüks oranı çok düşüktür ve tedavi toksisitesi minimaldir.

EI Testis Seminomunda Kısa Süreli Paraaortik RT Sonuçları (Logue ve ark. 2003) Amaç: Düşük doz paraaortik RT ile tedavi edilen hastalarda tedavi sonuçlarını belirlemek Metod-Materyal: Ocak 1988-Aralık 2000 arasında 20 Gy paraaortik RT yapılmıştır. Sonuçlar: Median takip süresi 62 aydır. 15 hasta (%3.5) nüks etmiştir, nükse kadar olan median süre 13 aydır. 9 hastada pelvik nodlarda, 9 hastadan 1 tanesinde ilave olarak paraaortik nüks, 2 tanesinde uzak metastaz saptanmıştır. Dört hastada mediasten ve akciğerde metastaz saptanmıştır. Bir hastada skrotal nüks,1 hastada gösterilebilir hastalık olmadan bHcG yükselmesi tespit edilmiştir.

Nüks durumunda tedavi 12 hastada KT, 2 hastada RT,1 hastada cerrahidir. 1 hasta progresyon nedeniyle kaybedilmiştir. 13 hastada (%3) ikinci malignite (7’sinde karşı testis tm, 5’inde solid tm, 1’inde lösemi) gelişmiştir. 5 yıllık survi %98, 5 yıllık rekürrensiz sağkalım %96.3 bulunmuştur. İstatistiksel olarak rekürrensi belirleyen faktörler: Lenfovasküler invazyon, tunika tutulumu ve preoperatif bHcG nin 5xN den büyük olmasıdır. Sonuç: Kısa süreli, sınırlı alan RT’si güvenilir ve etkili bir yöntemdir.

EI Seminomda Orşiektomi Sonrası Uzun Süreli Takibin Sonuçları (Choo ve ark. 2005-61;3:736-740) Amaç: EI seminomda radikal orşiektomi sonrası tedavisiz izlenen hastalarda uzun dönem sonuçları ve nüks paternini belirlemek Materyal-Metod: Prospektif, tek kollu bir çalışmadır. Hastalar belirlenen takip programına uygun şekilde takip edilmiştir. Sonuçlar :1985-1996 arasında, 88 hasta değerlendirilmiştir. Tanı anında median yaş 34’dür. Median tm çapı 3.5 cm’dir. Haziran 2003’de median takip süresi 12.1 yıldır. Sadece 3 hasta takip dışı kalmıştır. 71 hastada nüks saptanmamıştır,17 hastada nüks mevcuttur. Relapsız survi 5, 10 ve 15. yılda sırayla %83, %80, %80’dir. Relapsların çoğu (15/17) diafram altındadır.

17 relapslı hastanın,14’ü RT, 3’ü KT ile tedavi edilmiştir 17 relapslı hastanın,14’ü RT, 3’ü KT ile tedavi edilmiştir. Sadece 1 hastada ikinci kez nüks olmuş ve salvage KT uygulanmıştır. 17 hastanın hepsinde salvage tedavi ile hastalıksız sağkalım elde edilmiştir. Seminomdan ölen olmamıştır. Cox proportionel hazard modeli kullanılarak relapsı belirleyen faktör olarak rete testis invazyonu tesbit edilmiştir (P=0.03). Sonuç: EI testis seminomunun postoperatif tedavisiz takibi, RT veya KT’nin nükse saklanması güvenilir bir alternatif yaklaşımdır.