Osteoartrit İnflamatuar Bir Hastalık mıdır? Doç Dr Salih PAY GATA Romatoloji BD

Osteoartrit OSTEOARTRİT: Kartilaj tamirinde yetersizlik ve kemik yapımında artış ile karakterize Kartilaj yıkımı kondrositlerin tamirdeki yetersizliğine bağlı 3 Klasik form: Yük taşıyan eklemlerde OA (Diz ve Kalça) Aksiyel OA (Boyun ve Bel) Nodal/Erozive OA (DİF ve PİF tutulumu)

Osteoartrit ve İnflamasyon Dokularda ödem ve hücre infiltrasyonun varlığı ile karakterize Eklem boşluğunda inflamasyon sadece sinovyumda tanımlanır Lokal ve intermitant inflamasyon Kartilaj ve subkondral kemikte inflamasyon?

Osteoartrit ve İnflamasyon Sinovit Kondrit Osteit Osteoartrit

OA ve inflamasyona ait klinik bulgular Ağrıda ani artış Gece ağrısı ST > 20 dk Sinoviyal efüzyon tespit edilmesi FM’de inflamasyon bulguları

OA ve akut faz proteinleri ESH, CRP ve SAA aktif sinovitte yükselir Değerler RA’dan daha düşük ELİSA metoduyla yapılan bir çalışmada: CRP 0-10g/mL OA’lı 365 hastada CRP median 5 g/mL Kontrollerde 1.9 g/mL Sipe JD, Semin Arthritis Rheum 1995

OA ve Sinovit OA da sinoviyal inflamasyonu ve progresyonu gösteren biyolojik markerlar COMP (kartilaj oligomerik protein) CRP HA (hyaluronik asit) Yüksek hastalık aktivitesi hastalığın hızlı progresyonunu gösterir Vilim ve ark. Osteoarthritis and Cartilage 2002

OA ve Sinovit COMP: Artikuler kartilaj ECM’nin bir komponenti Trombospondin ailesinden, Ca++ bağlayan bir protein Aktif sinoviyal h.lerde sentezler, sinovitte yükselir CRP: Uzun süreli diz OA’sında radiyografik progresyonu gösterir HA: Aktif sinovitte artar Fonksiyonel kapasite skoru ve artiküler indeks ile korele

Parasetamol vs NSAİİ 1995 ACR klavuzunda parasetamol ilk basamak tx Bu kararda üç faktör önemli: Parasetamol ucuz NSAİİ GİS yan etkileri Parasetamol ile ibuprofen ve naproksen arasında fark olmadığını gösteren iki randomize kontrollu çalışma Bradley ve ark. N Engl J Med 1991 Williams ve ark. Arthritis Rheum 1993

Parasetamol vs NSAİİ 2000 ACR klavuzunda: Yüksek doz parasetamol GİS yan etkileri benzer Bu iki çalışmanının istatistiki gücü sınırlı Meta-analiz çalışmalarında NSAİİ’ler istirahat ve hareket esnasında olan ağrıda daha etkili Eccles ve ark BMJ 1998

Parasetamol vs NSAİİ İki hasta survey çalışmasında NSAİİ’ler parasetamolden daha etkili Randomize kontrollu bir çalışmada (ACTA) diklofenak+misoprostol parasetamolden daha etkili Pincus ve ark. J Rheumatol 2000 Wolfe ve ark. Arthritis Rheum 2000 Pincus ve ark. Arthritis Rheum 2001

Osteoartrit ve Kondrit Kondrositler inf. olayı başlatacak potansiyele sahip Proinflamatuvar sitokinleri salgılarlar IL-1 varlığında fosfolipaz A2 ve COX-2 indüksiyonu ile PGE2 salgılarlar İn vitro deneysel OA çalışmalarda kondropati saptanır Grade I kondropati ödem ve hücre inf ile karakterize

Normal kartilaj OA’lı kartilaj

OA ve Sitokinler Proinflamatuvar/ Katabolik Sitokinler TNF-  IL-1 LIF Anabolik Sitokinler IGF-1 TGF- FGF BMP Antiinflamatuvar/ İnhibitör Sitokinler IL-4 IL-10 IL-13 IL-1Ra Regulatuvar Sitokinler IL-6 IL-8 Goldring MB, Connective Tissue Research 1999 Fernandes JC ve ark. Biorheology 2002

OA ve Proinflamatuvar Sitokinler IL-1 ve TNF- OA’nın patolojik proçesi ile ilişkili TNF- başlangıçta etkin, esas sorumlu IL-1 Kondrosit ve sinoviyal h.lerden: IL-6, IL-8 MMP-1,2,3,7,8,9,13 ProstoglandinE2 ekspresyonunu artırır iNOS ekspresyonunu artırır IL-1 kollajen ve PG sentezini inhibe eder

OA ve Proinflamatuvar Sitokinler IL-17 kondrosit ve makrofajlardan: IL-1, IL-6, TNF- ve MMP salgısını indükler Kondrosit kültürlerinde NO yapımını artırır Etkisi tam olarak gösterilemedi

OA ve Proinflamatuvar Sitokinler LIF SS’de artar Kondrositlerden IL-1 ve IL-8 ekspresyonunu Sinoviyal fibroblastlardan IL-1 ve TNF- sekresyonunu artırır MMP ve NO yapımını artırır Kartilaj PG resorbsiyonunu stimule eder

OA ve Anabolik Sitokinler Kartilaj tamirinde rol alırlar PG biyosentezini artırırlar Osteofit oluşumunu indüklerler IL-1 ve TNF-’nın indüklediği kartilaj dejenerasyonunu azaltırlar

OA ve Antiinflamatuvar Sitokinler IL-4, 10, 13; Sinoviyal membran ve kartilajda spontan olarak artar Eklem sıvısında yüksek saptanır IL-1, TNF-, MMP ve PGE2 salgısını inhibe eder IL-1Ra ve TIMP-1 salınımını artırır

OA ve Antiinflamatuvar Sitokinler IL-1Ra; Sinoviyal hücrelerden PGE2 Kondrositlerden kollagenaz Kartilaj matriks dejenerasyonunu bloke eder

OA ve Regulatuvar Sitokinler IL-6 OA’da; SS’da inflamatuvar h. sayısını artırır Kondrosit proliferasyonunu stimule eder IL-1’in MMP sekresyonu üzerindeki etkisinı artırır TIMP yapımını indükler

OA ve Regulatuvar Sitokinler IL-8 OA’da; Eklem sıvısında konsantrasyonu artar IL-1, IL-6 ve TNF- salgısını artırır Kondrositlerde oksijen radikalleri ve 5-lipoksijenaz ürünlerinin yapımını artırır IL-6 ve 8 tek başlarına kartilaj dejenerasyonuna yol açmazlar

OA’da kondrositlere etkili sitokinler Yıkıcı faktörler Büyüme faktörleri IL-1, TNF- LIF, IL-17 IGF, TGF- BMP (-) (+) Kondrosit (-) Regulatuvar ve inhibitör faktörler IL-4, IL-10, IL-13 IL-6, Enzim inh’leri OA’da kondrositlere etkili sitokinler

Biyomekanik/biyokimyasal Hasar Matriks Sentezinde bozulma IL-1 TNF- Sinoviyal Makrofaj Kondrosit Matriks yıkımı Kartilaj yıkım ürünleri OA’da kartilaj yıkımı Goldring MB, Expert Opin Biol Ther 2001

OA ve NO IL-1 izole kondrositlerde iNOS sentezini arttırır NOS ekspresyonu OA’lı kartilajda belirgin artar PG ve kollajen II biyosentezini inhibe eder MMP aktivitesini artırır, IL-1Ra sentezini inh eder Kondrosit apoptozunu indükler OA köpek modelinde iNOS inhibitörleri dejeneratif değişiklikleri azaltır Abramson ve ark. Best Pract Research Clin Rheum 2001 Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

OA’da iNOS’un rolü Arginin iNOS NO Kartilaj hasarı İnflamasyon PG sentezi (-) Sitokin sentezi (+) MMP sentezi (+) İnflamasyon Şişlik ve ağrı Hücre ölümü Apoptoz Nekroz OA’da iNOS’un rolü Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

OA ve PGE2 IL-1 izole kondrositlerde COX-2 sentezini arttırır COX-2 ekspresyonu OA’lı kartilajda belirgin artar Antiproliferatif ve proapoptotik etkileri var MMP-3 sentezini arttırır, TIMP-1 yapımını inhibe eder

Yapısal değişiklikler? Fosfolipitler Fosfolipaz A2 Araşidonik asit COX-2 5-LO Lökotrienler LTB4 Prostoglandinler Tromboksanlar PGI2, PGE2, TXA2 Kemotaksis İnflamasyon ve ağrı Sitokin sentezi? Yapısal değişiklikler? Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

OA ve Proteinazlar Metalloproteinazlar Agrekanazlar Kollejenazlar: MMP-1, MMP-8, MMP-13 Gelatinazlar: MMP-2, MMP-9 Stromelysinler: MMP-3, MMP-7, MMP-10, MMP-11 Membran tip: MMP-14 Agrekanazlar Disintegrin ve metalloproteinaz tip: ADAM-TS4, ADAM-TS5 Diğer proteinazlar Elastaz Katepsinler: B, D, G, L Koagulasyon sistemi proteinazları Hedbom ve ark. CMLS, Cell Mol Life Sci 2002

OA ve Proteinazlar Morfogenez ve doku remodeling’i için gerekli Proteinaz aktivitesi 3 kademede kontrol Sentez ve sekresyon Latent enzimin aktivasyonu Proteinaz inhibitörlerinin inaktivasyonu OA’da ekspresyonları ve yapımları artar

OA ve MMP Kartilajın parçalanmasında önemli rol oynar OA’lı hastaların sinoviyal sıvılarında artar TIMP de artar ve MMP ile korele Kollejenazlar doğal durumdaki kollajeni parçalar Hız sınırlayıcı basamak MMP-13 OA’da önemli, tip II kollajeni parçalar Gelatinazlar, stromelisinler ve katepsinler geri kalan fragmentleri

OA RA Kartilaj yıkımı İmmün h.etkileşimi Biyomekanik güçler IL-1 INF T ve B lenfosit Makrofaj Sinoviyum IL-1 TNF IL-1 TNF Sinoviyal fibroblast Osteofit Kondrosit Kondrosit IL-1 Nötral proteazlar Nötral proteazlar IL-1 IL-1 Kartilaj yıkımı Goldring MB, Connective Tissue Research 1999

Thiol ve serin proteazlar Sitokinler Büyüme faktörleri + ± PA/Plazmin Ağır metal şelatörleri + - Pro-MMP Aktif MMP ECM Yıkımı + - + TIMP - PKC, NF-B Kinaz inh.leri Thiol ve serin proteazlar MT-MMP MMP sentez ve aktivitesini etkileyen faktörler Pelletier ve ark. Arthritis Rheum 2001

Ribbens ve ark. Rheumatology 2000

Pay ve ark. Clinical Rheumatology 2002

OA ve Ağrı OA’da sinovit lokal ve intermitent Ağrı sinovitin şiddeti ile ilişkili değil Sinovit olmasada ağrı olabilir OA’da ağrı kartilaj kaybı ile orantılı değil Kartilajın norolojik inervasyonu yok

OA ve Ağrı Kas ağrısı Subkondral kemikte basınç artışı Sinovit Kapsulün gerilmesi Ligament ve tendon yapışma yerlerinde gerilme Periost reaksiyonu

Osteoartrit ve Osteit “Osteoartrit” adında inf var Osteofit gelişmi ile karakterize Subkondral kemik etkilenimi belirgin Subkondral skleroz klasik bulgulardan

OA ve Subkondral kemik Subkondral kemik bilateral 5 cm, trabekular kemik Mikroanatomi OA’da farklı OA’lı spongioz kemik: Daha yoğun, kalın, birbiriyle ilişkisi azalmış, plaka şeklinde

OA ve Subkondral kemik Subkondral kemik TGF- vb sitokinleri salgılar Kemik ve kartilaj tamirini stimule eder Osteoklast apoptozunu indükler, Takiben osteoblast prekürlerine kemotaktik rol oynar Bu doku tamir cevabı eklemin stabilitesini artırmaya yönelik adaptasyon mknz

Subkondral kemik doku tamir cevabının klinik ve radyolojik bulgularla ilişkisi var mı? Doku tamir cevabı hafif inflamasyon ile birlikte İnflamasyon ödeme yol açar Bu değişiklikler klinik olarak ağrı ve fonksiyon kaybı ile karakterize MRG’de ödem, sintigrafide artmış aktivite alanları

Subkondral kemik doku tamir cevabının ağrı ile ilişkisi var mı? Gonartrozlu 401 hasta (351 ağrılı, 50 ağrısız) MRG bulgular %78 vs %30 Geniş çaplı lezyon %35 vs %2 Sintigrafi bulgularıda MRG ile aynı yönde Felson ve ark. Ann Int Med, 2001

OA patogenezi ve kemik perspektifi OA Başlatıcı faktörler Yaş, kilo, genler Anormal kemik anatomisi Anormal biyomekanik Kemik matriksten salgılanan faktörler TGF- Osteoklast apoptozunun indüksiyonu Kemik turnover’ında artış Doku tamir cevabı Kemik turnover/tamir Hafif inflamasyon ve ödem Anjiyogenez ve osteoblast proliferasyonu Sintigrafi ve MRG bulguları Subkondral ödem Diz ağrısı OA patogenezi ve kemik perspektifi Beary SF. Curr Rheumatol Reports 2001

Sonuç OSTEOARTRİTTE: Klinik inf bulguları ve NSAİİ’lere daha iyi cevap var Bazı akut faz reaktanları normal bireylerden yüksek Biyomekanik faktörler sitokin network’ünü tetikliyor Kartilaj, sinoviyum ve subkondral kemik sitokin kaynağı Proinflamatuar sitokinler inf. proçeste önemli Sinovit, kondrit ve osteit patolojiden sorumlu Ağrının kaynağı çeşitli faktörlere bağlı Subkondral kemik önemli bir ağrı nedeni gibi görünüyor

Teşekürler