İZMİR MEME HASTALIKLARI DERNEĞİ 09.01.2014 MEME KANSERİNDE HORMONOTERAPİ Dr. Aziz Karaoğlu Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

HORMON RESEPTÖRÜ İHK Yöntemle ≥%1 boyanma ER (+) pozitif kabul ediliyor ER ER-alfa 6q25.1 şifrelenir ER-Beta 14 q22-24’te şifrelenir Er Mem aknserlwerinin yakşaık %75’inde eksprese edilir.

HORMON RESEPTÖRÜ POZİTİFLİĞİ ER pozitifliği -Postmenopozal olgularda : % 73 ER + % 27 ER – -Premenopozal olgularda : % 54 ER + % 46 ER - (≈ % 26) Yaklaşık tüm meme kanselerinin % 75’inde Er eksprese edilir. Premensopaozallerde daha saz Postmenozpozal olgualrda daha sıkt eskğrese edilir.

ER Pozitifliği İleri Yaş Düşük dereceli tümör Düşük aneuploidi Düşük tümör proliferasyonu p53 Tümör baskılayıcı gen kaybı Daha düşük hastalık nüksü Yumuşak doku ve kemik metastazları Nodal meatstazlarla Uzun dönem astalık nüksüile Primer tedaviden ssonra ölümle ilişkisizdir. Clark GM et al. JCO 1984 Wenger Cr et al. Breast cancer res Treat 1993

Adjuvan Hormonal Tedavi

Adjuvan Hormonal Tedavi Premenopozal hasta Tamoksifen(SERM) Ovaryan ablasyon/Supresyon Cerrahi Radyoterapi LHRH analogları Postmenopozal hasta Tamoksifen Aromataz inhibitörleri

ERKEN EVRE OLGULARDA HORMONOTERAPİ

St Gallen 2013 LUMİNAL A LUMİNAL B HER2 + HR- (Non Luminal Bazal-Like

St Gallen 2013 Luminal A-Like LUMİNAL A LUMİNAL B -ER ve PR pozitif -Her2 negatif -Ki 67 düşük* -Çoklu-Gen-Ekspresyon Assay’de Düşük Nüks Riski (yapılmış ise) (Yukarıdakilerin Hepsi olmalı)

St Gallen 2013 LUMİNAL A LUMİNAL B Luminal A-Like Luminal B-Like HER 2 Negatif Luminal B-Like HER Pozitif -ER ve PR (+) pozitif -Her2 negatif -Ki 67 düşük* -Çoklu-Gen-Ekspresyon Assay’de Düşük Nüks Riski (yapılmış ise) (Yukarıdakilerin Hepsi olmalı) -ER (+) pozitif -Her2 negatif -Ve şunlardan en az biri:  Ki 67 yüksek*  PR (-) veya düşük  Çoklu-Gen-Ekspresyon Assay’de Yüksek Nüks Riski (yapılmış ise) -ER (+) pozitif -Her2 overeksprese veya amplifiye -Herhangi bir PR -Herhangi bir Ki-67

Kemoterapi Eklenebilecek gruplar St Gallen 2013 Luminal A-like -Endokrin tedavi en önemli yöntemdir. -Sıklıkla tek başına kullanılır Luminal A-like Kemoterapi Eklenebilecek gruplar 1-Grade 3 tümörler 2- 4 veya üstü LN + (Küçük bir uzman gurubu 1 LN tutulumu gerekliği) 3- Yuksek 21-gen RR skoru (>25) 70-gen yüksek risk durumu 4-<35 yaş olgular. (KT eklenmesi için genç yaşın (<35 yaş) başlı başına bir endikasyon olup olmaması konusunda uzmanlar eşit sayıda iki gruba ayrıldı).

St Gallen 2013 Luminal B-like (HER2 Negatif): -Endokrin tedavi tüm olgulara verilmeli, Olguların çoğuna KT eklenmeli Luminal B-like (HER2 pozitif, HR -): KT + Anti-HER-2 Tedavi + Endokrin tedavi

St Gallen 2013 ENDOKRİN DUYARLI Spesifik Alt Tipler -Kribriform -Müsinöz -Tübüler ENDOKRİN DUYARSIZ Spesifik Alt Tipler -Adenoid kistik -Medüller -Apokrin -Metaplastik

ADJUVAN TEDAVİ PREMENOPOZAL OLGULAR

Tamoksifen (TMX) En iyi bilinen adjuvan HT ajanı tamoksifen Selektif östrojen reseptör modulatörü (SERM) Östrojenle yarışmalı antagonist etki ile hücre büyümesinin inhibisyonu Östrojen Etkisi Hedef doku Agonist Antagonist Kemik + - Beyin ? Meme Lipoproteinler Koroner arter +/- Endometrium Genitoüriner sistem

TAMOKSİFEN ETKİNLİK EBCTCG-2011 Metaanalizi Parametre Risk azalması Net yarar 2p Meme kanseri nüksü % 39 % 13 <0.00001 Meme kanserinden ölüm riski % 30 % 9 Karşı memede kanser riski % 38 TAM Yaş, menopozal durum, PR ve Nodal durumdan bağımsız olarak ER + tüm grupta etkili. ER konsantrasyonu arttıkça etkinlik artmaktadır. Er -, PR + hastalıkta yarar? EBCTCG, Lancet, 378; 771-784, 2011

TAMOKSİFEN ETKİNLİK EBCTCG-2011 Metaanalizi Kazanç: % 12.9 ER pozitif tüm olgularda yararlı. ER konsantrasyonu arttıkça fayda artıyor. ER pozitif olgularda yarar hem LN + hem de LN - olanlarda yararlı. EBCTCG, Lancet, 378; 771-784, 2011

TAMOKSİFEN ETKİNLİK EBCTCG-2011 Metaanalizi ER ve PR Negatif olgularda yarar YOK. EBCTCG, Lancet, 378; 771-784, 2011

TAMOKSİFEN ETKİNLİK EBCTCG-2011 Metaanalizi :% 13.2 :% 9.2 :%7.2 :% 2.3 En büyük fayda <45 ve 55-69 yaş olgular EBCTCG, Lancet, 378; 771-784, 2011

TAMOKSİFEN ETKİNLİK EBCTCG-2011 Metaanalizi

TAMOKSİFEN Avantajları Dezavantajları ETKİNLİK ETKİNLİK Meme kanserinden ölümde azalma Karşı meme kanser riskinde azalma YARARLAR Kemik ve lipid/KVH yararları MI riskinde % 39 azalma Dezavantajları ETKİNLİK Sınırlı Direnç/bağımlılık TOKSİSİTELER Endometriyal kanser Yüksek riskli histolojiler Tromboembolizm Yüz kızarması Vajinal/üriner semptomlar Tamoksifen on yılı aşkın bir süredir meme kanseri için standart bir tedavi olarak kullanılmaktadır. Tamoksifen’in hem erken meme kanserinde hem de metastatik hastalıkta adjuvan terapi olarak etkinliği gösterilmiştir. Tamoksifen genel olarak iyi tolere edilir ve kemik kaybında azalma, osteporozun hafiflemesi, lipid profilindeki değişimler (yüksek HDL/LDL oranı), ve kardilyovasküler olaylarda azalma yönünden yararları gösterilmiştir. Ancak, tamoksifenin etkinliği süresiz değildir, uzayan kullanımla birlikte etkinlikte azalma ve sağkalım avantajının kaybı kaçınılmazdır. İlaveten, uzun süreli tamoksifen kullanımı moleküler direnç gelişimiyle sonuçlanarak etkinliğin azalmasına katkıda bulunmaktadır. Tamoksifenin yan etkileri onun ER üzerindeki inkomplet antagonist aktivitesinden kaynaklanmakta oup bulantı, kusma, endometrial kanser, belirgin tromboembolizm, yüz kızarması, atrofik vajinit, ve uterus kanamasını içermektedir. Gynecol Oncol 2009;112:150-54 Gan to Kagaku Ryoho 2010;37:279-83

TAMOKSİFEN KULLANIM SÜRESİ

5 YIL TAMOKSİFEN KULLANIMI İLE NÜKS VE MORTALİTE 15% 17% 9% 18% 100 100 91.4 85.2 80.9 76.1 80 80 68.2 87.8 73.0 68% 73% 73.7 73.2 64% 60 60 62.7 55% 64.0 % Hasta 54.9 % Hasta 40 40 Tamoksifen Kontrol Tamoksifen Kontrol 20 20 5 10 15 5 10 15 Years Years MEM E KANSERİ NÜKS VE ÖLÜMLERİNİN YARISINDAN FAZLASI TAMOKSİFEN KULLANIMI SONRASI GÖRÜLÜR …

Adjuvan Tamoksifen Longer Against Shorter (ATLAS) Tamoksifen 20 mg PO qd × 5 yıl İnvaziv tümörlü Postmenopozal kadınlar RANDOMIZE n=3428 Tamoksifen 20 mg PO qd × 10 yıl 5 yıl Tam (%) 10 Yıl Tam (%) 10. Yıl Nüks 14.5 13.1 15.Yıl Nüks 25.1 21.4 10.Yıl Mortalite 6 5.8 15. Yıl Mortalite 15 12.2 Davies C et al. Lancet 9;381(9869):805-16. 2013

Adjuvan Tamoksifen Longer Against Shorter (ATLAS)

Adjuvan Tamoksifen Longer Against Shorter (ATLAS) Olay 10 yıl TAM 5 yıl TAM RR (2p-value) İkinci kanser Kontralateral MK Endometrial cancer** 419 116 467 63 0.88 (0.05) 1.74 (0.0002) Nonneoplastik hastalık İnme Pulmoner emboli İskemik kalp hastalığı 130 41 127 119 21 1.06 (0.63) 1.87 (0.01) 0.76 (0.02) Endometrial kanserler çoğunlukla adenokanser ama diğer histolojik tiplerde (berrak hücreli, seröz gibi) görülmektedir.

Adjuvan Tamoksifen Longer Against Shorter (ATLAS) 5 y TAM vs Tx yok: Meta-analiz 10 y TAM vs 5 yıl 10 y TAM vs Tx yok Meme Kanseri Nüks ≥10 y 0.94 0.75 0.70 Meme kanseri mortalite ≥10 y 0.73 0.71 0.52 5 y TAM vs Tx Yok: Meta-analiz 10 y TAM vs 5 y: ATLAS 10 y TAM vs Tx Yok Endom. CA ve PE mortalite %0.2 kayıp % 0.25 kayıp %0.4 kayıp Meme kanser mortalite %9 kazanç %3 kazanç %12 kazanç Estimated effects of 10 y TAM vs 0 on 15-y mortality: Absolute gain ~30 x absolute loss Davies C et al. Proc SABCS 2012;Abstrakt S1-2

İnvaziv tümörlü Postmenopozal kadınlar aTTOM n=3418 Tamoksifen 20 mg PO qd × 5 yıl İnvaziv tümörlü Postmenopozal kadınlar RANDOMIZE n=3428 Tamoksifen 20 mg PO qd × 10 yıl 1991-2005 arası 6934 hasta, 176 UK merkez •%40 ÖR pozitif, %60 bilinmiyor •%31 NP, %53 NN •Ortanca takip 4,2 yıl

ADJUVAN TAMOKSİFEN aTTOm ve ATLAS çalışmaları 5 yıldan daha uzun tamoksifen kullanımı ile belirgin yarar elde edildiğini kanıtlamıştır. Nüks açısından yarar 7. yıldan sonra oluşmaya başlıyor Meme kanseri mortalitesi üzerine etki 10. yıldan sonra başlıyor (%25). (mortalite üzerine 5-9 yıl arasında etki yok)

ATLAS ve aTTOm sonrası Yanıt arayan sorular? 1- PREMENOPOZAL HASTALARDA 5 yıl sonunda hala premenopozal ise 10 yıla gidilebiilir ama her hasta için geçerli mi? Yan etki profili ? 2-5 yıl sonrası menopoza geçen olgularda 5 yılda daha TAM verilmeli Aromatz İ’e geçilerek mi devam eilmeli? Kanıta dayalı bilgimiz Yok 1- POSTMENOPOZAL HASTALARDA : Yüksek riskli hastalar : Aİ 10 yıla çıkılmalı mı? 5 yıl Aİ sonrası 5 YIL TAM verilebilirmi? Düşük Riskli Olgularda : 2-3 YIL Tam 2-3 yıl Aİ verilebilir mi?

OVER SUPRESYON/ABLASYON Premenopozal meme kanserleri olguların 1/3ü Premenopozal olgularda HR + lik oranları: -20-39 Yaş: % 55 -40-49 Yaş: % 70 Premenopozal olguarda ana östrojen kaynakları: -Over -Surrenal Li CI et al. J Clin Oncol 2003;21:28-34. Yineleme p Mortalite oranı P Over A/S vs Nil 4.3 0.0001 3.2 0.0004 EBCTCG. Lancet 365;1687-1717-2005

KEMOTERAPİ SONRASI AMENEORE GELİŞEN OLGULARDA SAĞKALIM NSABP B-30 KT sopnrası amenore gelişen olgualrda DFS ve OS ‘in daha iyi olupundu gelişmeyenlşere gre oldugunu biliyoruz. ER +: HR: 0.52, p=0.002 ER +: HR: 0.51, p=0.001 Swain MS et al.NEJM 363;2268-2270: 2010

OVER SUPRESYON/ABLASYON Objektif Yanıt Oranı (%) Over Ablasyonu: Cerrahi, Radyoterapi Over Supresyonu: LHRH Analogları (Goserelin, Triptolein, Buserelin, Leuprorelin Asetat) Objektif Yanıt Oranı (%) Ortanca sağkalım (ay) CERRAHİ OOFOREKTOMİ 27-47 33-38 LHRH ANALOGU 27-31 36-37 Boccardo F, et al. Ann Oncol 5;337-42:1994 Taylor CW, et al. J Clin Oncol, 16;994-9 :1998

Adjuvan Over Ablasyon/Supresyon Çalışmaları

LHRH-agonists in Early breast Cancer Overview Group Metaanaliz 16 çalışma, 11906 olgu, Ortanca izlem 6.8 yıl 1-Sistemik tedavi olarak tek başına LHRHa verilen olgualr ile hiç sitemik tedavi verilemeyen olguılar karşılatırıldıgında nüks- nüks opnrası ölüm züiree kollar araısnda farklılık veya sistemik tedavi alamayan kaollar karşılaştırldığgnda, LHRh a kullnımı hafif üstünlük göstermekle beaber istatistiksel oalrak yarar göstermiyordu. 2-LHRHa KT ile karşılaştırıldıgında KT kadar etkilidir. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. The Lancet, 369; 9574;1711 - 1723:2007

LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group Metaanaliz KT vs KT + LHRHa < 40 y (%) >40 y (%) Nüks riskinde azalma 25 (p=0.01) 5 (p=0.55) Nüsk Sonrası Ölüm riskinde azalma 27 (p=0.02) 5 (p=0.63) (KTTAM) + LHRHa vs KTTAM 4 (p=0.63) 28 (0.01) 7.5 (p=0.47) KT’ye LHRH eklenmesi öçnemli klimnik yarar gösteriuyor. Özellikle 40 Y altı grupta anlamlılık daha belirgin. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. The Lancet, 369; 9574;1711 - 1723:2007

YÜRÜYEN ÇALIŞMALR

LHRH- agonistleri sonuçlar LHRH agonistleri HR +olgularda : 1-Premenopozal HR + olgularda en az KT (CMF) kadar etkilidir. 2-KT sonrası LHRH + TAM yalnız KT’ye göre DFS ve OS ‘i arttırmaktadır (Özellikle <40 Y grupta). 3-OA/OS KT’ye alternatif olarak kullanılmamalıdır. Ancak KT kullanılmayan olgularda düşünülebilir. 4-Yeni KT rejimlerine LHRH eklenmesinin karşılaştırıldığı randomize çalışmalara ihtiyaç. 5-Premenopozal olgularda Aİ + LHRH kombinasyonu kullanımı önerilmemektedir. Çalışma sonuçları beklenmelidir.

LHRH- agonistleri Sorular 1-Optimum kullanma süresi ne olmalıdır? 2-Çalışmalar taxan (dosetaksel, paklitaksel) ve Herceptin öncesi dönem ait. Modern tedavi şemalarına eklemenin yararı var mı? 3-Over baskılanmasına ne zaman başlanmalı? Kt ile Kt sonrası? 3-Yaş sınır var mı? > 40 Y ? 4- Prediktif bir belirteç var mı ? (PR? Her 2 ?)

St Gallen 2013 Otör Tercihleri

POSTMENOPOZAL OLGULARDA ADJUVAN HORMONOTERAPİ

Menopoz (NCCN Guideline) Adetlerin kalıcı kesilmesi ve over kaynaklı estrojen sentezinin kalıcı azalması Menopoz tanımı için aşağıdakilerden birinin olması yeterlidir: Daha önce bilateral ooferektomi Yaş  60 <60 yaş kadınlarda postmenopozal kabul edilmesi için 12 aydan fazla amenoreik (TMX, KT, over supresyonu yokluğunda) FSH ve estradiol postmenopozal düzeyde TMX kullanılıyorsa, FSH ve plasma estradiol postmenopozal düzeylerdeyse * LHRH agonist/antagonistleri kullananlarda menopozal durumu değerlendirmek zor * Adjuvan KT alırken premenopozal olanlarda , amenore menopozal durumu değerlendirmek için yetersiz

Adjuvan Aromataz İnhibitörü Çalışmaları ÇALIŞMA TASARIMI Anastrazol Letrozol Eksemestan Başlangıç Aİ ATAC BIG 1-98 IES Sıralı Kullanım Değiştirme ITA ARNO 95 ABCSG 8 TEAM Uzatılmış Kullanım ABCSG 6a MA 17 NSABP B33

Anastrazol + Tamoksifen Kolu ATAC Çalışma Tasarımı (The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) Tamoksifen Kolu n=3116 (HR + olgular: 2618) n=9366 İnvaziv Meme Kanserli Olgular R Anastrazol Kolu n=3125 (HR + olgular: 2598) Anastrazol + Tamoksifen Kolu Primer sonlanım noktası : -Hastalıksız sağkalım(HSK) -Güvenlik ve tolerabilite Sekonder sonlanım noktaları -Uzak yinelemeye kadar geçen süre (UMS) -Genel Sağkalım(GSK) -Karşı meme kanseri insidansı (KMK) The ATAC trial was designed to compare anastrozole (1 mg/day) with tamoksifen (20 mg/day), alone or in combination. At a planned interim analysis (median follow-up of 33 months), no additional benefits could be found in the combination arm over the monotherapy arms and so the combination arm was closed. Uzak yinelemeye kadar geçen süre: Meme kanseri mortalitesinin en iyi göstergesidir Yineleme gelişmeden gerçekleşen ölümler dahil edilmez *Bu ölümler güvenilirlik analizine dahil edilir Yinelemeye kadar geçen süre: EBCTCG için standart sonlanım noktasıdır Özellikle iyi prognozlu hastalık için önemlidi 48 48

HR Pozitif Olgularda Uzak Nüks HR Pozitif Olgularda Nüks  :%4.3  :%2.6 :%2.7  :%1.3 HR Pozitif Olgularda Uzak Nüks HR Pozitif Olgularda Nüks Primary endpoint: disease-free survival. Disease-free survival was significantly greater in the anastrozole group than in the tamoksifen group, with a 15% lesser risk of recurrence and an absolute difference of 4.1% between treatment arms in the hormone receptor-positive population at 9 years. The divergence in curves which begins at 1 year continues and increases out to 9 years, ie after treatment completion. This ‘carry-over’ effect appears to be greater in the anastrozole group than in the tamoksifen group.  :%1.3 HR Pozitif Olgularda Karşı Meme Kanseri Cuzick J,et al. Lancet 2010;11:1135-41 49

ATAC 10 YIL SONUÇLARI Anastrozol vs TAM Tedavi sırasında ve sonrasında yinelemeleri önlemekte Uzak yinelemeleri, kontralateral meme kanserini önlemekte Anastrozol ile “carry-over” etkisi : Erken ve 5 yıllık tedavinin ötesine uzanan uzun dönemli yararı destekler Hormon duyarlı erken evre meme kanserinde başlangıç tedavisi olarak Anastrozol, TAM’den daha etkili ve güvenli bir tedavidir. 50

BIG 1-98 Monoterapi Medyan izlem 104 ay 2 kollu seçenek A Tamoksifen N=911 N=1,828 Çalışmaya Alınma tarihleri B Letrozol N=917 N=4,922 1998-2000 4 kollu seçenek Birincil Sonlanım Noktası -Hastalıksız Sağkalım İkincil Sonlanım Noktaları -Genel sağkalım -Uzak yinelemeye kadar geçen süre (UMS) -Meme kanseri yinelemeye kadar geçen süre -Güvenlilik A Tamoksifen N=1548 N=3,094 Çalışmaya Alınma tarihleri B Letrozol N=1546 C Tamoksifen Letrozol D Letrozol Tamoksifen 1999-2003 2 5 YIL Regan MM, BIG 1-98 Collaborative Group; International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Lancet Oncol. 2011 Nov;12(12):1101-8.

BIG 1-98 Monoterapi Medyan izlem 104 ay HR + Olgularda Hastalıksız Sağkalım HR + Olgularda Genel Sağkalım HR + Olgularda Hastalıksız Sağkalım HR + Olgularda Genel Sağkalım Regan MM, BIG 1-98 Collaborative Group; International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Lancet Oncol. 2011 Nov;12(12):1101-8. 52

Ardışık uygulama letrozol monoterapisinden daha üstün mü? BIG 1-98 Ardışık Tedavi Ardışık uygulama letrozol monoterapisinden daha üstün mü? 2 kollu seçenek A Tamoksifen B Letrozol 4 kollu seçenek A Tamoksifen N=1548* B Letrozol N=1546 N=6,182 C Tamoksifen Letrozol N=1548 1999-2003 D Letrozol Tamoksifen N=1540 2 5 YIL *%25 hasta TAM kolundan körleme kaldırıldıktan sonra Letrozol koluna geçmiş. (crossover +) Bu çapraz geçiş tek başına TAM ile karşılaştırmayı engelliyor. * Analiz sadece körlemeli 3 kolu (B, C, D) içermektedir

Ardışık uygulama letrozol monoterapisinden daha üstün mü? BIG 1-98 Ardışık Tedavi Ardışık uygulama letrozol monoterapisinden daha üstün mü? Regan MM, BIG 1-98 Collaborative Group; International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Lancet Oncol. 2011 Nov;12(12):1101-8.

BIG 1-98 8 Yıl Sonuçları Letrozol Tüm sonlanım noktaları açısından TAM’den üstündür HSK, UYSK, Yinelemeye kadar geçen süre, GSK Sıralı tedavi Letrozol monoterapisinden daha üstün değildir Sıralı tedavi Letrozol intoleransında önerilebilir Yan etkiler tolere edilebilir düzeydedir

IES Çalışma Tasarımı The International Exemestane Study NABHOLTZ 4/10/2017 Tamoksifen tedavisinin başlangıcından sonra geçen süre (yıl) 4742 ER+ Postmenopozal hasta 2-3 yıl süreyle tamoksifen Randomizasyondan sonra geçen süre (yıl) 2 Randomizasyon (n=4742) 3 2-3 yıl süreyle tamoksifen (n=2380) 2-3 yıl süreyle eksemestan (n=2362) The International Exemestane Study (IES) is the largest study to date to investigate switching from tamoksifen to an AI compared with completing adjuvant therapy with tamoksifen. Here, patients were randomised to switch to exemestane after 2-3 years’ tamoksifen. İzlem 2-3 5 Coombes R C, Lancet 2007; 369: 559–70 56

Coombes R C, Lancet 2007; 369: 559–70

ANASTRAZOL DEĞİŞTİRME ÇALIŞMALARI (META-ANALİZ) 5 yıl Tamoksifen (n = 490) ARNO 95 2 yıl Tamoksifen (N = 979) Anastrozol (n = 489) Tamoksifen (n = 1282) ABCSG 8 2 yıl Tamoksifen (N = 2579) Anastrozol (n = 1297) ABCSG, Austrian Breast Cancer Study Group; ARNO, Arimidex, Nolvadex; ITA, Intergruppo Tamoxifen Anastrozole. Other sequencing approaches using anastrozole are similar to that of the IES study; patients receive approximately 2 years of tamoxifen and then either switch to anastrozole or complete the 5 years of tamoxifen. The ARNO study randomized patients with 2 years of tamoxifen treatment to either switch to anastrozole or stay on tamoxifen for a total of 5 years. The ABCSG study was slightly different in that patients were randomized at the time of diagnosis to either receive 5 years of tamoxifen or 2 years of tamoxifen followed by 3 years of anastrozole. The ITA trial was a small study that enrolled only patients with node-positive disease who had received 2-3 years of tamoxifen and were then randomized to either stay on tamoxifen for a total of 5 years or switch to anastrozole. Tamoksifen 2-3 yıl (n = 225) ITA 2-3 yıl Tamoksifen (N = 448) Anastrozol 2-3 yıl (n = 223) Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:991-996. 58

Anastrozol Değiştirme Çalışmaları Meta-analiz DFS 100 Anastrozol 90 80 Event Free (%) 70 Tamoksifen HR: 0.59 (95% CI: 0.48-0.74) P < .0001 60 CI, confidence interval; DFS, disease-free survival; HR, hazard ratio; ITT, intent to treat. A meta-analysis of these studies showed that, similar to the IES study, patients who switched to the aromatase inhibitor have significantly better outcomes. For example, data regarding disease-free survival in the intent-to-treat population show an approximately 40% absolute benefit for switching to anastrozole compared with staying on tamoxifen. 1 2 3 4 5 6 7 8 Time to DFS Event (Yrs) Jonat W, et al. Lancet Oncology, 2006;7:991-996, 59

Anastrozol Değiştirme Çalışmaları - Meta-analiz Yan etkiler Güvenlilik profili daha önceki çalışmalara benzer Anastrozol’e geçilenlerde TAM’de kalanlara kıyasla daha az yan etki 60

TEAM Çalışma Tasarımı (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational ) Tam 20 mg/gün 5 yıl HR +, postmenopozal, erken evre opere meme kanseri; n=9779 Eksemestan 25 mg/gün po 5 yıl 2004 IES Sonuçları Açıklandıktan Sonra Tam 20mg/gün 4875 hasta Eksemestan 25 mg/gün- HR +, postmenopozal, erken evre opere meme kanseri; n=9779 Eksemestan 25 mg/gün po 5 yıl 4904 hasta

TEAM Çalışma Tasarımı (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multinational ) Eksemestan % TAM  Eksemestan HR p HS 87 86 0.97 0.6 GS 91 1.00 0.99 Van de Velde CH et al. Lancet 2011;377: 321-31

Adjuvan Tedavide Hangi Aİ Daha Etkili? FACE Çalışması Letrozol vs Anastrozol ? MA 27 Çalışması Anastrozol vs Eksemestan

UZATILMIŞ ADJUVAN TEDAVİ ? NABHOLTZ 4/10/2017 Rekürrens oranı/yıl (%) 16 12 8 Nod + 4 Nod - Extending tamoksifen therapy beyond 5 years confers no additional survival benefit and may impose additional risks in terms of strategy. The final AI scenario being investigated, therefore, is whether using an AI as extended adjuvant therapy after a full 5 year course of therapy can improve treatment outcomes. Administration of an AI occurs at a period where the risk of recurrence is relatively low, particularly in node-negative patients. Reference Early Breast Cancer Trialists’ Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998;352:930-942. 2 4 6 8 10 Zaman (yıl) Randomizasyon Plasebo MA 17 Tamoksifen Letrozol Uzatılmış adjuvan Plasebo ABCSG 6a Tamoksifen Anastrozol Plasebo Tamoksifen NSABP- B33 Eksemestan 64

Uzatılmış Adjuvant Tedavi MA.17:Çalışma Tasarımı Goss P, JCO: 26: 1948, 2008

Uzatılmış Adjuvant Tedavi: MA.17 P =0.3 P <.001 Hastalıksız Sağkalım Genel Sağkalım P <.001 Karşı meme kanseri

MA.17: Uzatılmış Adjuvant Tedavi Premenopozal vs Postmenopozal Premenopozal Olgular (n=877) Primer Tanıda Menopozal Durum Postmenopozal olgular (n=4277) Goss PE et al. Ann Oncol. 2013 24(2):355-61.

Tamoksifen +/- aminoglutethimid ABCSG 6a: Çalışma Planı NABHOLTZ 4/10/2017 R A N D O M İ ZASYON Plasebo 3 yıl Tamoksifen +/- aminoglutethimid 5 yıl (n=856) Anastrazol 3 yıl ABCSG 6a is an ongoing trial comparing overall survival and relapse-free survival and safety in patients receiving 5 years of tamoxifen followed by 5 years of anastrozole or placebo. First reports of anastrozole in the extended adjuvant setting will be presented at ASCO 2005. Jakecz et al JNCI 99(24): 1845-1853, 2007 69

ABCSG 6a: Çalışma Planı (Ortanca izlem: 62.3 ay) Uzak Yinelemesiz SK Yinelemesiz SK Jakecz et al JNCI 99(24): 1845-1853, 2007

EBCTCG 2010 metaanalizi: Adjuvan Aİ vs TMX Postmenopozal hastalarda Aİ’leri Tamoksifen’den daha iyi: -AI ile daha az yineleme -GSK net etki gösterilememiştir -Tüm alt gruplarda etkili -AI ile meme kanseri dışı ölümler / herhangi ölümde artma yok -Yaş, PR, Grade, ALN durumu önemli değil Hangi stratejinin optimal olduğu açık değil (başlangıç/ardışık/uzatılmış) Dowsett M, et al. J Clin Oncol 2010;28:509-518.

Kardiyovasküler hastalık OR:1,26 p<.001 7 çalışma- 30.023 hasta: AI vs tamoksifen Kardiyovasküler hastalık OR:1,26 p<.001 Kemik kırıkları OR:1,47 p<.001 Venöz tromboz OR:0.55 p<.001 Endometriyal kanser OR:0.34 p<.001 Nükssüz ölüm riski OR:1.11 p<.09 Aİ kümülatif toksisitesi; HSK avantajına rağmen GSK yararının görülememesini açıklayabilir. J Natl Cancer Inst 2011;103:1299-1309

Aİ vs Tamoksifen: Riskler ve Yararlar Kontralateral meme kanseri Derin Ven Trombozu Endometriyal kanser Sıcak basması Vajinal akıntı,kanama Artralji/ Myalji Osteoporoz riski İshal Hiperkolesterolemi Kardiyak olaylar, hipertansiyon Disparenü,libidoda azalma Kilo alımı Uyku düzensizlikleri Saç dökülmesi Ödem Kontralateral meme kanseri Osteoporoz riski Myalji Hiperlipidemi Sıcak basmaları Tromboemboli Endometriyal kanser Genitoüriner yan etkiler Kognitif fonksiyonlar? Seksüel fonksiyonlar? Kardiyovasküler hastalık? HSK daha uzun; GSK farkı (BIG 1-98, IES, MA-17, Anastrozol metaanalizi) Tamoksifen AI AI, aromatase inhibitor; BC, breast cancer. This slide contrasts the potential risks and benefits of aromatase inhibitors vs tamoxifen, including postulated end-organ effects. Tamoxifen decreases the risk of recurrent and contralateral breast cancer and prevents breast cancer in women at risk. It also reduces the risk of osteoporosis through an estrogen agonist effect on bone and decreases myalgia and levels of cholesterol and other lipids. However, tamoxifen aggravates hot flashes, predominantly in the perimenopausal period; predisposes women to thromboemboli and endometrial cancer, predominantly in menopausal women and women over 50 years of age; and causes adverse effects in the genitourinary system. Aromatase inhibitors have been shown to reduce the risk of recurrent breast cancer as well as the risk of contralateral breast cancer in adjuvant trials. Aromatase inhibitors are currently being tested for prevention of breast cancer in healthy at-risk women. They may reduce the risk of deep vein thrombosis because of their antiestrogen effect and appear to reduce endometrial events and endometrial cancers. However, as with tamoxifen, hot flashes are associated with aromatase inhibitors. Other adverse effects noted in adjuvant trials include arthralgia and myalgia and accelerated bone resorption.

Başlangıç tedavisi olarak Aİ başlamak: Postmenopozel, HR+ meme kanserinde HT’de Aİ yer almalı: Çünkü: NABHOLTZ 4/10/2017 Başlangıç tedavisi olarak Aİ başlamak: Özellikle yüksek riskli hasta grubunda, ilk 5 yıldaki nüksleri azaltır Halen TMX alanlarda Aİ’ye değiştirilmesi: TMX ile devam etmekten daha iyidir (HSK ve GSK avantajı) Başlangıç tedavisi Aİ / TMX-Aİ / Aİ-TMX ardışık benzer etkinlikte Ancak Aİ-TMX sıralı tedavisi özellikle yüksek riskli hastada daha etkili Aİ intolerasyonunda: TMX / diğer Aİ 5 yıl TMX sonrası 3-5 yıl Aİ uzatılmış tedavi, Özellikle ALN+ hastalarda, hiç tedavi verilmemesinden daha iyi Adjuvan HT süresi 5-10 yıl 74

POSTMENOPOZAL ADJUVAN TEDAVİ SONUÇLAR NABHOLTZ 4/10/2017 Başlangıç tedavisi olarak Aİ başlanmalı Özellikle yüksek riskli hasta grubuna, ilk 5 yıldaki nüksleri azaltır Halen TAM alanlarda Aİ’ye değiştirilmesi: TAM ile devam etmekten daha iyidir (HSK ve GSK avantajı) Başlangıç tedavisi Aİ / TAM-Aİ / Aİ-TAM ardışık benzer etkinlikte Ancak Aİ-TAM sıralı tedavisi özellikle yüksek riskli hastada daha etkili Aİ intolerasyonunda: TAM / diğer Aİ 5 yıl TMX sonrası 3-5 yıl Aİ uzatılmış tedavi, Özellikle ALN+ hastalarda, hiç tedavi verilmemesinden daha iyi Adjuvan HT süresi 5-10 yıl 75

METASTATİK MEME KANSERİNDE HORMONOTERAPİ

METASTATİK MEME KANSERLİ OLGU ER + ve VİSSERAL KRİZ YOK İSE BİRİNCİ TEDAVİ SEÇİMİ ENDOKRİN TEDAVİ OLMALIDIR!

METASTATİK MEME KANSERİ

METASTATİK MEME KANSERİ ER +/ HER 2 - : Endocrine therapy (ET) is the preferred option for hormone receptor positive disease, even in the presence of visceral disease, unless there is concern or proof of endocrine resistance or there is disease needing a fast response. (IA, 29/29) ER +/ HER 2 + : “…ET was chosen over CT, anti-HER-2 therapy + ET should be considered with the initiation of endocrine therapy (…) since anti-HER-2 therapy in combination with ET has shown substantial PFS benefit compared to ET alone. The addition of anti-HER2 therapy in this setting has not led to a survival benefit.

POST-MENOPOZAL METASTATİK MEME KANSERİ TEDAVİ ALGORİTMASI Hastalık yayılımın saptanması, ER ve HER2 durumunun saptanması, Hastalıksız sağkalım ve tedavisiz kalma sürelerinin saptanması, PS belirlenmesi Hayatı tehdit eden hastalık YOK ve HR + Hayatı tehdit eden hastalık VAR ve HR cevapsız grup 1. Sıra Hormonoterapi 1. Sıra KT Yanıt YOK Yanıt Progresyon 2. Sıra Hormonoterapi Yanıt YOK < Yanıt Progresyon 3 .Sıra Hormonoterapi Yanıt YOK

POST-MENOPOZAL METASTATİK MEME KANSERİ TEDAVİ ALGORİTMASI Hastalık yayılımın saptanması, ER ve HER2 durumunun saptanması, Hastalıksız sağkalım ve tedavisiz kalma sürelerinin saptanması, PS belirlenmesi Hayatı tehdit eden hastalık YOK ve HR + 1. Sıra Hormonoterapi Ortanca PFS: 12-15 ay Yanıt YOK Yanıt Progresyon 2. Sıra Hormonoterapi Yanıt YOK Ortanca PFS: 3-4 ay Yanıt Progresyon 3 .Sıra Hormonoterapi Yanıt YOK

NONSTEROİDAL AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ İLE PROGRESYON OLAN OLGULARDA SEÇENEKLERİ Steroidal aromataz inhibitörleri :EKSEMESTAN Anti-östrojen :Fulvestrant Diğer: Yüksek doz östrojen: :Testesteron

Postmenopausal women with ER-positive advanced breast cancer (N = 736) CONFIRM Fulvestrant 250 mg* (n = 374) Postmenopausal women with ER-positive advanced breast cancer (N = 736) Fulvestrant 500 mg† (n = 362) *Fulvestrant 250 mg: 1 injection of fulvestrant 250 mg IM + 1 placebo injection on Day 0; 2 placebo injections on Day 14; 1 injection of fulvestrant 250 IM + 1 placebo injection on Day 28, then every 28 days thereafter. †Fulvestrant 500 mg: 2 injections of fulvestrant 250 mg IM on Days 0, 14, 28, then every 28 days thereafter. DiLeo A, et al. SABCS 2012. Abstract S1-4.

Outcome Fulvestrant 500 mg 250 mg OS HR (95% CI) Median PFS 6.5 ay 5.5 ay 25.1 ay 22.8 ay 0.84 Median OS 26.4 ay 22.3 ay 0.81

Fulvestrant 500 mg IM on Days 0, 14, 28, and every 28 days thereafter FIRST Open-label first-line ER+ postmenopausal patients with advanced breast cancer (target, N = 200; actual, N = 205) Birincil Sonlanım noktası: Klinik yararlanma Oranı İkincil sonlanım noktası: ORR TTP Klinik Yanıt Süresi Güvenlik Fulvestrant 500 mg IM on Days 0, 14, 28, and every 28 days thereafter Anastrozole 1 mg/day PO Progression Progression Follow-up Follow-up

Proportion of Patients Alive and Progression Free FIRST 1.0 Fulvestrant 500 mg Anastrozole 1 mg 0.8 0.6 Proportion of Patients Alive and Progression Free 0.4 0.2 HR: 0.66 (95% CI: 0.47-0.92; P = .01) 6 12 18 24 30 36 42 48 Mos

EFECT Çalışması

HR: 0.963 (95% CI: 0.819-1.133; P = .6531) Cox analysis, P = .7021 EFECT 1.0 Fulvestrant Exemestane Median, mos 3.7 3.7 PFS Probability 0.8 HR: 0.963 (95% CI: 0.819-1.133; P = .6531) Cox analysis, P = .7021 0.6 0.4 Fulvestrant Exemestane 0.2 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27

HORMON DİRENÇ MEKNAİZMALARI IGF1R Increased signaling through EGFR and/or IGF1-R VEGFR EGFR/HER2 P P P P P P SOS PI3-K RAS RAF akt MEK p90RSK MAPK Increased signaling through PI3-K pathway SERD AI T ER E2 P p160 Basal transcription machinery CBP ER Cytoplasm ERE ER target gene transcription Nucleus Plasma membrane Reprinted by permission from the American Association for Cancer Research: Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889s-899s.

METASTATİK MEME KANSERİ HORMONTERAPİSİNDE SONUÇLAR 1-Tedavi hedefi halen palyasyonu sağlamak ve yaşam kalitesini yükseltmek 2-Tümörün biyolojisi, hasta yaşı ve menopozal durum göre uygun tedavi seçenekleri hasta ile tartılılmalı -Premenopozal Olgular: LHRHa + TAM/AI -Postmenopozal Olgular: Non-streoidal AI -HER2 hastalıkta: Anti-Her 2 tedavilerle kombine edilmeli 3-Agresiv hastalıkta KT’ ile başlanmalı sonra endokrin tedavi düşünülmeli 4- 1. sıra tedapiye yanıt iyi değilse, sonraki yanıtlar da iyi olmayacaktır 5-Hormonal ajanlara sırlama OS etkisi net değil 6-Fulvestrant + Aİ kombinasyonu için yeni çalışmalara ihtiyaç var 7-Everolimus + exemestan önemli bir gelişme olmuştur. .

DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM….