Yrd. Doç. Dr. R. Nalan TİFTİK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi TETRASİKLİNLER Yrd. Doç. Dr. R. Nalan TİFTİK Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD.

Naftasenkarboksamid’den türeyen geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. İlk tetrasiklin antibiyotik 1948 yılında Streptomyces aureofaciens’ten elde edilen klortetrasiklin (Aureomycin)’dir.

Bakteri hücresinde, tetrasiklinler ribozomal 30S subünite reversibl olarak bağlanırlar ve aminoaçil-tRNA'nın, mRNA-ribozom kompleksine bağlanması engellenir. Böylece uzayan peptid zincirine yeni amino asit eklenemez ve bakteri hücresinde protein sentezi durur. Bakteriyostatik etkilidirler. En geniş spektrumlu antibiyotiklerdir.

Protein sentezini inhibe ederek etki gösteren antibiyotikler içerisinde en az selektif olanlardır (memeli hücrelerinde özellikle mitokondriyal ribozomlarda da protein sentezini inhibe ederler; ancak bu inhibisyon memeli hücrelerinde ciddi toksik etki oluşturacak düzeyde değildir).

Aralarında farmakokinetik açıdan önemli farklar vardır. Bu nedenle ; - Kısa (tetrasiklin, oksitetrasiklin), - Orta (dimetilklortetrasiklin, metasiklin) - Uzun (doksisiklin, minosiklin) olmak üzere üç gruba ayrılırlar.

Antimikrobik spektrum: En geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Gr (-) basiller: Brucella, V.kolera, P.mallei, P.psödomallei, H. ducreyi, Y.Pestis, Y.enterocolica, B.pertusis, F.Tularensis, P.Multicoda, ve Calymmatobacterium granulamatozis’e karşı tetrasiklinler ilk tercih edilecek ilaçtır. Gr (-) anaerob bakteriler: Bacteroidesler (B. Fragilis dahil), Fusubacterium fusiforme doksisikline duyarlıdırlar Gr (+) anaerob: Propionibacterium acne.doksisikline çok duyarlıdır.

Bakteriler dışında etkili oldukları mikroorganizmalar: • Riketsiyalar (R.prawazeki, Coxiella burnetti...) • Klamidyalar (C.trachomatis, C.pneumonia) • Spiroketler [T.pallidum, B.recurrentis (rekürren ateş), Borrelia burgdorferi(Lyme hastalığı)] • Mikoplazma (M.pneumonia) • Leptospira • Aktinomiçes israelii • Üreoplazma urealticum *Bakteriler dışındaki mikroorganizmalar üzerine T.pallidum ve A.israelii haricindekilerde (penisilin), doksisiklin ilk tercih edilecek ilaçtır. *Tetrasiklinler ayrıca E.hystolitica ve Plasmodium gibi protozoonlara karşı da etkilidirler.

Tetrasiklinlerin Farmakokinetiği Farmakokinetik özellikleri kendi aralarında değişkenlik gösterir. • GİS’ten minosiklin %100, doksisiklin %95, tetrasiklin %77, oksitetrasiklin %60, diğerleri ise daha az oranda absorbe olur • Kalsiyum, demir, çinko, aluminyum ve magnezyum gibi +2 ve +3 değerli metal bileşikler GİS’te tetrasiklinler ile şelat yaparak onları inaktive ederler; bu şelatlar suda çözünmediklerinden absorbe edilmezler. Bu nedenle antiasit ilaçlar (kalsiyum, aluminyum ve magnezyum içerenler), antianemik ilaçlar (demir bileşikleri), süt, yoğurt gibi kalsiyumdan zengin yiyecekler tetrasiklinlerle birlikte alınmamalıdır.

Tetrasiklinler plazma proteinlerine değişik oranlarda bağlanırlar. En fazla bağlananlar; doksisiklin, metasiklin, demetilklortetrasiklin (%90-93) - En az bağlanan: oksitetrasiklin (%35) ** BOS hariç tüm vücut dokularına ve sıvılarına dağılımları iyidir.

Minosiklin ve ikinci sırada da doksisiklin en lipofilik olanlarıdır Minosiklin ve ikinci sırada da doksisiklin en lipofilik olanlarıdır. Sadece minosiklin BOS ve SSS’ne yeterli ölçüde geçer. Bu ilaç ayrıca salya ve gözyaşı bezine de önemli oranda geçmektedir. Bu özelliği, meningokok taşıyıcılarının eradikasyonunda kullanımı açısından önemlidir. Bütün tetrasiklinler kemik dokusuna iyi geçerler. Tetrasiklinler plasentayı geçip fetal kemik ve dişlerde birikirler. Ayrıca anne sütüne de geçerler. Tetrasiklinlerin vücuttan itrahı başlıca böbreklerden ve safra içinden olur.

Klinik Kullanımları Oral yada parenteral kullanılırlar. Cilt ve göz pomadı, damlası, ovül olarak lokal kullanımları da var. I. En tercih edilen antibiyotik oldukları durumlar: a) Riketsiya enfeksiyonları(epidemik tifus, Q ateşi gibi) b) Kolera, granüloma inguinale, borreliozis, leptospiroz enfeksiyonları c) Klamidyaların yaptığı psitakozis, keratokonjonktivit, trahom, pnömoni ve pelvis içi enfeksiyonları d) Kronik bronşit tedavisi (doksisiklin)

II. Başka bir antibiyotik ile kullanılmak koşulu ile en tercih edildiği durumlar: a) Veba’da streptomisinle kombine b) Brucella’da rifampin veya gentamisin veya streptomisinle kombine c) Bacterioides fragilis’e bağlı karın-içi ve pelvis-içi iltihaplarda aminoglikozitlerle kombine (doksisiklin) III. En etkili diğer bir ilacın alternatifi olarak kullanıldığı durumlar: a) Mikoplazmaya bağlı atipik pnömoni, pelvis enfeksiyonları, urealazmaya bağlı üriner enfeksiyonlarda eritromisin’in alternatifidirler. b) Sifilis ve N. gonorede pen-G ve sefalosporin’in alternatifidirler. c) Aktinomiçes, B. antrachis, tetanoz ve vincent anjininde pen-G’ nin alternatifidirler.

d) Tularemi ve Y.Enterocolitica gastroenteritinde aminoglikozitlerin alternatifidirler. e) Camphylobacter gastroenteritinde eritromisin’in alternatifidirler. f) İnflamatuvar nitelikteki akne vulgaris olgularında eritromisin ve klindamisin’in alternatifidirler. g) Klorokine rezistans P.falciparum sıtmasında kullanılırlar. h) Turist diyaresi (Enterotoksik E.coli) tedavisinde özellikle doksisiklin ve kinolonların alternatifidir.

Tetrasiklinler rezistan suşlarının fazlalığı nedeniyle stafilokok, Yukarıda sayılan endikasyonlarda etki gücünün daha yüksek olması ve diğer üstünlükleri nedeniyle doksisiklin diğer tetrasiklinlere genellikle tercih edilir. Bu ilacın oral ve p.e eşit dozları eşit plazma düzeyi oluşturduğu için sadece oral kullanılır. Tetrasiklinler rezistan suşlarının fazlalığı nedeniyle stafilokok, streptokok ve enterokok enfeksiyonlarında tercih edilmez.

Tetrasiklin Türleri • Tetrasiklin,Oksitetrasiklin: - Doksisiklin’in çıkmasıyla klinik kullanımı azalmıştır. - Kısa etkilidirler. - 6 saatte 250-500 mg kullanılırlar. Terapötik düzeye ulaşmak için 2 gün yükleme dozu verilir. - 8 yaş altı çocuklarda kullanılmaz. • Demetilklortetrasiklin (demeklosiklin): - Orta etki sürelidir. - En fazla fotosensitivite görülen tetrasiklin türevidir.

• Doksisiklin - Etki süresi uzun olan bir tetrasiklin’dir. - Mide barsak kanalından tama yakın absorbe edilir. - Dokularda ve vücut sıvılarında fazla toplanır. - Eliminasyon karaciğerden olduğu için böbrek yetmezliğinde güvenle kullanılır.

•Minosiklin - En uzun etki süreli tetrasiklindir - Antimikrobik ve farmakokinetik özellikleri Doksisikline benzer. - % 70'e varan oranda reversibl vestibüler bozukluk yaptığından pek tercih edilmez.

Yan Etkileri Gastrointestinal yan etkiler: • Bulantı, kusma, anoreksi ve ishal sık görülen yan etkilerdendir. Tetrasiklinlerle birkaç günlük tedaviden sonra barsakta Candida cinsi mantarlar hakim duruma geçer. Flora bozukluğuna bağlı ishalin yanısıra, Clostridium difficile'e bağlı psödomembranöz kolit de görülebilir.

2.Diş ve kemiklere yan etki: • Tetrasiklinler yeni oluşan diş ve kemiklerdeki kalsiyuma kolayca bağlanır ve birikirler. Bu birikme sonucunda diş ve kemiklerde kahverengi lekelenme meydana gelir. • Gebelikte tetrasiklin kullanımı ile fötal diş ve kemiklerde renk değişikliğine ilaveten, gelişme bozukluğu ve kemik defomiteleri de olabilir. • Tırnakta diskolorasyon ve onikoliz yaparlar • Bebek ve 8 yaşın altındaki çocuklarda tetrasiklinler, dişlerin mine ve dentin tabakalarında hipoplaziye; dolayısıyla kalıcı dişlerde gelişme bozukluğuna yol açarlar. • Gebelerde, emzirenlerde ve 12 yaş altı çocuklarda kontrendikedir.

3. Hepatotoksik yan etki: • Önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kişilerde ve gebe kadınlarda yüksek doz tetrasiklin verilmesi ile karaciğerde yağlı dejenerasyon meydana gelebilir. 4. Nefrotoksik yan etki: • Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişilere yüksek dozda veya uzun süreli tetrasiklin verilmesi ile asidoz, azotemi, hiperfosfatemi ve elektrolit dengesi bozukluğu meydana gelebilir. Bu yan etkilere doksisiklin alanlarda daha az rastlanır. • Demeklosiklin, geçici D.insipidus yapabilir.

5. Hipersensitiviteye bağlı yan etkiler: • Tetrasiklinler; ürtiker, anjiyonörotik ödem, eksfoliyatif dermatit gibi yan etkilere nadiren neden olabilirler. • Özellikle demeklosiklin ve doksisiklin ile, sarışın kimselerde daha fazla olmak üzere fotosensitivite gelişmesi sonucu, cilt renginde koyulaşma, dermatit, onikoliz ve tırnaklarda pigmentasyon meydana gelebilir. Bu ilacın ciltte birikmesine bağlıdır ve özellikle yazın oluşur.

6. Tromboflebit: • Tetrasiklinlerin intravenöz yoldan uygulanması ile tromboflebit gelişebilir. • İntramuskuler verilişlerinde ise ağrı ve infiltrasyona neden olabilirler. 7. Hematolojik yan etkiler: • Tetrasiklinlerin barsak florasını bozması sonucu, barsakta K vitamin sentezi azalır ve kanama eğilimi meydana gelebilir. • Tetrasiklinler nadiren nötropeni ve hemolitik anemiye yol açabilirler.

8. Santral sinir sistemi yan etkileri: • Minosiklin, lipid çözünür bir tetrasiklin olduğundan, santral sinir sistemine penetre olarak yan etki meydana getirebilir. • Minosiklin kullananlarda en sık rastlanan yan etki, vestibuler toksisiteye bağlı olarak gelişen vertigo’dur. Bu ilacı kullananlarda baş dönmesi, bulantı, denge bozukluğu kulak çınlaması gibi yakınmalara sık rastlanır.

9. Beyin psödotümörü: • Tetrasiklin tedavisi yapılan yenidoğanlarda ve bebeklerde fontanellerde şişme ve papilla ödemi ile kendini gösteren, beyin tümörünü taklit eden reversibl bir sendrom gelişebilir (pseudotümör cerebri). Bu durum kafa içi basıncının artmasına bağlıdır. (**Beyin psödotümörü yapan diğer ilaçlar nalidiksik asit ve amiadaron) 10.Gebelerde: • Katabolik asidoz yapabilirler.

AMFENİKOLLER

1. KLORAMFENİKOL 2. TİAMFENİKOL 4 önemli özellikleri nedeniyle diğer antibiyotiklere üstündürler: - Geniş spektrumlu - Yan etki insidansı düşük - Vücutta dağılımı iyi - Ucuz

Etki mekanizması Bakteri ribozomlarının 50S alt birimine bağlanırlar ve tRNA’nın bağlanmasını engelleyerek peptidil transferaz enzimini bloke ederler. Kloramfenikol ayrıca memeli hücresinde 70S ribozomları tarafından yapılan proteinleri de inhibe ederek aplastik anemiye neden olabilir. Bakteriostatiktir. Eritromisin, linkomisin ve klindamisin’le aynı bağlanma yeri için yarıştıklarından birlikte kullanılmazlar.

Etki spektrumu - Gr(+) koklar; Strep. pneumoniae, Strep. pyogenes, Staf. Aureus - Gr(+) basiller; Nocardia hariç hemen hepsi - Gr(-) bakteriler; Neisseria, H. influenza, C. diphteriae, B. pertussis, Brucella, V. cholerae - Gr(-) anaerob bakteriler; Bacteroidesler - Gr(+) anaerob bakteriler; C.perfringens - Enterobakterler; Salmonella, Shigella, E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis - Bakteriler dışındaki patojen mikroorganizmalar; Riketsiya, Klamidya, T. Pallidum, Leptospiralar

FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ Çok lipofiliktir. İnce barsaktan emilimi %100'e yakındır. Oral ya da parenteral kullanımdan sonra vücutta yaygın olarak dağılır. Genellikle ağız yolundan kullanılır. Doruk konsantrasyon süresi 1-2 saat (15-20 µg/ml)’tir. Oral yoldan palmitat esteri verilir ve bu barsaklarda hızla hidroliz olarak absorbe edilir. Parenteral yoldan süksinat esteri kullanılır. Bu haliyle etkisiz olan ilaç vücutta hızla hidroliz olarak aktif KF’e döner.

Beyin, BOS ve vücut sıvıları dahil tüm vücut dokularına ve sıvılarına yüksek konsantrasyonda dağılır. Kan-beyin engelini en fazla geçen ilaçtır. Beyin dokusuna plazmadan 9 kat fazla; BOS’a ise plazmanın %50’sine eşit konsantrasyonda geçer. Fetüse geçişi kolaydır.

Karaciğerde metabolize edilir Karaciğerde metabolize edilir. Bu nedenle karaciğer yetmezliğinde doz ayarlanmalıdır. Eliminasyon yarı ömrü (EYÖ) 3 saat kadardır. Yenidoğanda ve 2 haftalığa kadar olan bebeklerde EYÖ 24 saate çıkar (glükoronil sentez mekanizması ve böbrek eliminasyon mekanizması tam oluşmadığından) 2-4 haftalık bebeklerde 12 saat kadardır. Bu nedenle prematüreler ve yenidoğanlar Kloramfenikolün’nin toksik etkilerine çok duyarlıdırlar.

KULLANIMI Salmonella typhi infeksiyonlarında (tifo) kullanılır. - İlaç kesilince nüks olasılığı fazladır. - Kloramfenikol tedavisi alanların % 10'u portör olur. (hiç tedavi olmayanlardaki oran da budur) - Myelotoksik etki nedeniyle kullanımı kısıtlıdır. - Tifo tedavisinde 6 saatte 1 gr dozda 4 hafta kullanılmalı. Günümüzde; S.typhi suşlarının kloramfenikol, ko-trimaksazol ve ampisilin’e multirezistans göstermeleri nedeniyle  fluorokinolonlar ilk tercihtir. Bunların kullanımının kontrendike olduğu çocuklarda ve gebelerde ise ilk tercih  seftriakson’dur.

Kloramfenikol kan-beyin ve kan-sıvı engelini en iyi geçen antibiyotik olduğundan H. influenza menenjitinde ya ampisilin’ le kombine olarak yada ampisilin’e direnç varsa tek başına kullanılır. N. menengitidis ve St. pneumonia menenjitinde hasta pen-G'ye allerjik ise kloramfenikol ve sefalosporinler alternatif ilaçlardır. (Fakat sefalosporinler kloramfenikol’e tercih edilmektedir) Aerob gram (-) basiller, stafilokok menenjiti ve Bacterioides fragilis'in yaptığı beyin absesinde kloramfenikol yeğlenir.

H. influenza'ya bağlı epiglotit, selüllit gibi ciddi enfeksiyonlarda da tek başına ya da ampisilin, amoksisilin, pen-G ile kombine kullanılır. Bacterioides fragilis'in genellikle gram (-) basillerle birlikte yaptığı intraabdominal veya pelvis içi enfeksiyonlarında ve yaralanmalarında aminoglikozidlerle kombine kullanılır. Bacterioides fragilis'in etken olduğu aspirasyon pnömonisinde etkilidir.

Brucelloz, tularemi, veba, listeria'da tek yada kombine kullanılır. Tifüs, Q ateşi benzeri riketsiya enfeksiyonlarında tetrasiklin kullanılamıyorsa kloramfenikol alternatif ilaç olarak uygulanır. (Q ateşi, Coxiella burnetti'nin oluşturdugu, akut bir infeksiyon hastalığıdır. En önemli hayvan kaynağı koyun, keçi ve sığırlardır) Aköz humör, corpus vitreum ve gözün diğer tabakalarına iyi geçtiği için göz enfeksiyonlarında kullanılır. Brucelloz, tularemi, veba, listeria'da tek yada kombine kullanılır. Yersinia enterocolitica sepsisinde en çok tercih edilen iki ilaçtan birisidir (diğeri aminoglikozitler).

PREPERATLAR 1) Kloramfenikol 2) Kloramfenikol palmitat; Kloramfenikol’ün tatsız bir esteridir. Çocuklara ve bebeklere vermeye özgü süspansiyon şeklindeki müstahzarların yapılması için kullanılır. 3) Kloramfenikol sodyum süksinat; injeksiyonluk müstahzarların yapılması için kullanılır. Vücutta hidroliz edilerek serbest Kloramfenikol’e dönüştürülür. 4) Tiamfenikol

Tiamfenikol Kloramfenikol’den daha az etkilidir. %50-70'i değişmeden böbrekten atılır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarı yapılmalıdır. Eliminasyon yarıömrü 2-3 saattir. Kloramfenikolden farklı olarak, duyarlı bakterilere bağlı safra yolu infeksiyonlarının tedavisinde de kullanılır. (Kloramfenikol’e göre safra yolu ile itrahı daha fazla olduğu için)

Amfenikollerin yan etkileri: 1) Kemik iliği depresyonu: 2 ayrı biçimde meydana gelebilir. a) İlacın Yalın Toksik Etkisi ile Doza Bağımlı Olarak Gelişen Reversibl Etki; Yüksek doz-uzun süre kullananlarda görülür (50 mg/kg üstünde). Kemik iliğinde hemotopoezle ilgili ana hücrelerin mitokondriyel ribozomlarında protein sentezinin bozulmasına bağlı olarak oluşur.

Anemi, retikülosit sayısında azalma, serum demir düzeyi ve demir bağlama kapasitesinde artma meydana gelir. Kemik iliğinde eritroid prekürsör hücrelerde vaküolizasyon, hücre sayısında artma ve myeloid/eritroid hücrelerde yükselme görülür. Lökopeni ve trombositopeni de oluşabilir.

b) Doza ve Süreye Bağlı Olmayan Aplastik Anemi Çok nadir görülen idiyosenkratik (Ne olmadığı bilinen ancak ne olduğu bilinmeyen) bir reaksiyondur. İrreversibl oluşu nedeniyle ölümle sonuçlanır. Ağır reaksiyonlarda aplastik anemi tam bir pansitopeni şeklinde olur. Bazen aplastik anemi yerine agranülositoz da oluşabilir. Kan değerlerinin izlenmesi agranulositozu önleyebilmek açısından önemlidir (granülositler %40’ın altına düştüğünde ilaç kesilirse ciddi bir granülositopeni oluşmaz). Aplastik anemi için kan değerleri takibi önemsizdir.

2) Gastrointestinal bozukluk; Bulantı, kusma, diyare, stomatit, glossit. 3) Allerjik cilt döküntüleri, ürtiker, anjiyoödem oluşur. 4) Gri Sendrom Prematüre ve yeni doğanda kloramfenikol metabolizması (konjugasyon) gelişmemiştir. Metabolizma yapılmadığı için itrah azalır. Kan düzeyi çok yükselir. Akut solunum ve dolaşım depresyonu, hipotermi, kas gevşemesi, karında distansiyon, metabolik asidoz ve ciltte gri renk ile ortaya çıkan tablodur. Gri sendrom ilacı aşırı dozda alan erişkinlerde de ortaya çıkabilir.

5) Herxheimer reaksiyonu : Yüksek doz kloramfenikol kullanılmasıyla öldürülen tifo basillerinin toksinleriyle oluşan dolaşım kollapsıdır. Tedavisinde sistemik glukokortikoidler kullanılabilir. 6) Nörotoksik etki: Başağrısı, ruhsal depresyon, delirium, konfüzyon yapabilir. Nadiren periferik nörit, optik nöropati oluşur