Karaciğer Hastalıklarının Biyokimyasal Değerlendirilmesi Prof.Dr.Hafize UZUN

Karaciğerin başlıca fonksiyonları

Karaciğerin başlıca fonksiyonları

Biyokimyasal fonksiyonları Anatomi Biyokimyasal fonksiyonları Atılım ve sekresyon Sentez Detoksifikasyon ve ilaç metabolizması Hastalıklar sırasında karaciğer fonksiyonlarının değişimi Sarılık Siroz Tümörler Reye sendromu İlaç ve alkol bağımlı hastalıklar Karaciğer fonksiyon testleri Bilirubin Ürobilinogen Serum safra asitleri Enzimler Hepatik sentez aktivitesini gösteren testler Nitrojen metabolizmasını gösteren testler Hepatitler

Karaciğer gastrointestinal kanalın en büyük ve kompleks organıdır. Karaciğer bir çok önemli fonksiyonu birarada sürdürür Karaciğerin metabolik fonksiyonları Karbonhidrat metabolizması Aminoasit ve protein metabolizması Lipid metabolizması Bilirubin metabolizması Karaciğerin detoksifikasyon ve ilaç metabolizması Karaciğerin sekresyon fonksiyonları Karaciğerin depolama fonksiyonları

Karaciğerin karbonhidrat metabolizması ile ilgili fonksiyonları Glikoliz Glikojen depo edilmesi ve yıkılımı Glukoneogenez Pentoz fosfat yolu Diğer 6 karbonlu şekerlerin glukoza dönüştürülmesi Glukozun diğer monosakkaritlere ve yağa dönüştürülmesi

Karbonhidratlar sindirilip emildikten sonra karaciğer glukozla üç sey yapar: Kendi hücreleri için enerji kaynağı olarak kullanır Periferal dokuların kullanımı için dolaşıma glukoz salar Glukozu glikojen olarak depolar Normal kan glukoz konsantrasyonu kısa süreli açlık sırasında hepatik glikojen yıkımıyla,uzamış açlık sırasında ise hepatik glukoz senteziyle (glukoneogenez)korunmaktadır Glukoneogenezde karbon atomları için primer kaynaklar kas proteinlerinden gelen aminoasitlerdir

Karaciğerin aminoasit ve azot metabolizması ile ilgili fonksiyonları Transaminasyon Deaminasyon Endojen aminoasit sentezi Plazma proteinleri sentezi Üre sentezi Ürik asit sentezi Porfirin sentezi

Portal ven ile karaciğere ulaştırılan amino asidler; protein, azot içeren bileşiklerin sentezinde kullanılabilir veya gereksinimin aştığı durumlarda yıkılırlar

İmmunglobulinler ve erişkin hemoglobini hariç hemen hemen bütün proteinler karaciğerde sentezlenir Karaciğer infant hemoglobinin gelişiminde esansiyel bir rol oynar Karaciğerde sentezlenen en önemli protein albumindir Karaciğer aynı zamanda pozitif ve negatif akut faz reaktanlarının,koagulasyon proteinlerininde üretim yeridir

Nonprotein azot metabolizmasının büyük bir kısmı karaciğerde meydana gelir Üre karaciğerde sentez edilir.Çünkü arjinaz enzimi yalnızca karaciğerde mevcuttur Yıkılan proteinlerden açığa çıkan aminoasitlerin çoğu tekrar protein yapımında kullanılmasına karşın total vücut protein nitrojeninin %0,3-0,4 civarı üreye çevrilerek atılır

Karaciğerin lipid metabolizması ile ilgili fonksiyonları Yağ asitlerinin sentezi ve oksidasyonu Yağ asitlerinden trigliserid sentezi Kolesterol sentezi Keton cisimlerinin sentezi Safra asitlerinin yapımı ve atılımı Fosfolipidlerin sentezi Lipoproteinlerin sentezi

Sağlıklı bir şahsın karaciğerindeki lipid miktarı %5 kadardır Sağlıklı bir şahsın karaciğerindeki lipid miktarı %5 kadardır. Karaciğerde %5’ten fazla lipid veya %2’den fazla trigliserid olması durumunda karaciğer yağlanmasından söz edilir Plazmada serbest yağ asitleri artışı ve lipoprotein sentezinde defekt sonucu oluşur. Plazmada serbest yağ asidi artışı, açlıkta ve diyabetes mellitusta olduğu gibi yağ dokuda lipolizin artıp,trigliserid sentezinin azalışına ve aşırı yağlı diyetle beslenmede olduğu gibi ekstrahepatik lipoprotein lipaz aktivitesinin artışına bağlıdır.

Karaciğerin detoksifikasyon fonksiyonu Ksenobiyotikler karaciğer tarafından metabolize edilen ve temizlenen yabancı maddelerdir Birçok ksenobiyotik lipofiliktir ve klirens için karaciğer tarafından hidrofilik maddelere biyotransformasyonu gerekmektedir

Karaciğerin bilirubin metabolizması ile ilgili fonksiyonları Bilirubin sentezi Bilirubin alımı Bilirubin konjugasyonu Bilirubin atılımı

Bilirubin Metabolizması Bozuklukları Bilirubinin kan değeri 0.2-1 mg/dL’dir. Bilirubinin kan değeri 1 mg/dL’yi aştığı zaman hiperbilirubinemi ortaya çıkar. Kan bilirubin düzeyi 2.5-3 mg/dL’yi açtığı zaman (fizik mua.) dokulara geçmeye başlar ve sklera, deri sarı renkli görünüm kazanır. Bu durum sarılık (ikter) olarak adlandırılır. İdrar renginin koyulaşması çay rengi Sadece KC bozukluğu veya hemolitik bozukluk

Bilirubin Metabolizması Bozuklukları Nedenleri Bilirubinin aşırı yapımı Karaciğerin bilirubin alımındaki azalma Hepatik konjugasyonun azalması Bilirubinin safra kanaliküllerin atılımın bozulması Ekstrahepatik nedenlerle bilirubinin safra ile atılımının azalması (tıkanma) Retansiyon hiperbilirubinleri: aşırı üretime bağlı Regürjitasyon hiperbilirubinleri: bilier tıkanmaya nedeniyle kana geri tepme bağlı

Hiperbilirübinemiler Unkonjuge Hiperbilirubinemi yol açan faktörler A)Unkonjuge bilirubin üretiminin artması: Hemoliz Hemoliz hızı kc’ in bilirubin uzaklaştırma kapasitesini geçtiğinde, hemolide 4mg/dl yi aşmaz. Kalıtsal hastalıklar (G6PDH), kazanılmış, inefektif eritropoez, folat, demir eksikliği B)Karaciğer tarafından alımın azalması İlaçlar Uzun süreli açlık C) Bilirubin konjugasyonundaki azalma (Glukuronozil transferaz aktivitesinin azalması)

Neonatal Sarılık (Fizyolojik Sarılık) İ.U dönemde anne KC. Bilirubini atar. Hepatik konjugasyon mekanizması tam gelişmemiş durumda hemoliz, bilirubin alımı (ligandin) ,konjugasyon, atılım) Yenidoğanda 10 mg/dL 2 haftada normale döner Prematürelerde serum bilirubin düzeyi daha fazla olabilir. Artan unkonjuge bilirubin olması nedeni ile idrar ile atılamaz. 20-25 mg/dL’yi geçer ise kan-beyin engelini aşar (Kern ikterus; Mental geriliğe yol açabilir. Ferobarbital uygulanır. UDP Glukuronozil transferaz Fototerapi uygulanır. ZZ (suda çözünmeyen)izomer 400-500nm mavi ışıkda diğer izomerlere dönüşür. transfüzyon

Bilirubin Konjugasyonundaki Azalma 1-Gillbert’s Sendromu Glukuronil transferaz aktivitesi düşük. Zararsız. 2-Crigler Najjar Tip I (Konjenital non hemolitik sarılık) Kalıtsal olarak bilirubin UDP-Glukuronil transferaz enzim defekti vardır. Tam yok Serum bilirubin düzeyleri 20 mg/dL’yi aşar. Diğer testler normal Doğum sonrası ilk 15 ay içerisinde ölüm görülür. 3-Crigler Najjar Tip II UDP-glukuronil transferaz enzim defekti var. Fakat aktivite tamamen yok değil ve Tip I’e göre daha ılımlı Serum bilirubin düzeyi 20 mg/dL’yi aşmaz.

Konjuge Hiperbilirubinemi A)Karaciğerden safra kesesine aktarımın bozulması 1-Genetik Bozukluklar Dubin-Johnson sendromu (kronik idiopatik sarılık): Otozomal resesif, bilirubinin safra kesesine sekresyonunda rol oynayan MRP2 kodlayan gendeki mutasyona bağlı. RotorSendromu: Benzer 2- Edinsel Bozukluklar Hepatoselüler hastalıklar (viral ya da ilaca bağlı hepatitler) B)Safra kesesinin boşaltım bozuklukları (Ekstra hepatik sarılık) Taş, tümör gibi nedenlerle safra kanallarının tıkanması *Plazma konjuge bilirubin düzeyi yüksek kalmaya devam ederse: Albümine kovalent bağlanır(delta)yarı ömrü uzun. (Konjuge bilirubin N inişi yavaş olur)

Karaciğerin depolama fonksiyonu Glikojen Demir, bakır Vitamin D,A,E,K,B12

Karaciğer fonksiyon bozuklukları Karaciğer hücrelerinin harabiyeti Karaciğerde fonksiyonel hücre kütlesinin azalması Kolestaz

Karaciğer hastalıkları Karaciğerde görülen hastalıklar İnfeksiyöz(örn:viral hepatit) Toksik (alkol) Genetik(hemokromatoz) İmmun (otoimmun hepatit,primer biliyersiroz) Neoplastik

Karaciğer hastalıklarının değerlendirilmesinde kullanılan testler Karaciğerde bir bozukluk olup olmadığını anlamak için, Bozukluğun nedenini anlamak için, Hastalığın tedavisini takip etmek için,

Karaciğer fonksiyon testleri Karaciğerin detoksifikasyon ve itrah fonksiyonunu ölçen testler Karaciğer sentez fonksiyonu hakkında bilgi veren testler Karaciğer hücre harabiyetini ve obstrüksiyonunu gösteren testler Karaciğer hastalıklarının etyolojisini anlamaya yönelik testler Diğer (örneğin:fibrozisi gösteren testler)

Karaciğerin detoksifikasyon ve itrah fonksiyonunu ölçen testler Serum bilirubin düzeyi

Uptake Karaciğere alınırken bilirubin albuminden ayrılır Sitoplazmik bir protein olan ligandine bağlanır.Tekrar plazmaya dönmesi engellenir.

konjugasyon Bilirubin suda erimiş ve safraya salgılanmadan önce suda erir hale getirilir Bu işlem glukuronik asid moleküllerinin ilavesi ile yapılır ve konjugasyon olarak adlandırılır.

Safraya salgılanma Konjuge bilirubinin safraya salgılanışı aktif transport mekanizması ile olur Safraya salgılanan bilirubinin %85-90’ını bilirubin diglukuronid,%10-15’ini bilirubin monoglukuronid oluşturur

Konjuge bilirubin Renkli ürün Unkonjuge bilirubin Renkli ürün Serum total bilirubin düzeyinin büyük kısmı indirekt bilirubin (nonkonjuge) 0,6-0,7 mg/dL daha az kısmı direkt bilirubin (konjuge)0,2-0,3 mg/dL Konjuge bilirubin Renkli ürün Unkonjuge bilirubin Renkli ürün Vandenbergh Diazo ayıracı Diazo ayıracı Alkol

Serum total bilirubin düzeyinin %1 mg aşması hiperbilirubinemi %2-3 mg düzeyinde sklerada sarılık farkedilmeye başlanır

Unkonjuge hiperbilirubinemiler Pigmentin yapım hızı ile hepatik alımı ve konjugasyonu arasındaki dengesizlik sonucu oluşur. Fizyolojik sarılık Hepatosit ligandin düzeyi düşük Glukronil transferaz aktivitesi düşük Gilbert’s sendromu %2-3 mg civarı Crigler Najjar sendromu Tip I %20 mg ve daha yüksek Tip II %20 mg’dan düşük

Konjuge hiperbilirubinemiler Hepatoselüler Alkolik hepatit Dubin johnson sendromu Viral hepatit Siroz Otoimmun hepatit Kolestaz İntrahepatik Ekstrahepatik

Karaciğerin detoksifikasyon ve itrah fonksiyonunu ölçen testler Kan amonyak düzeyi Amonyak protein metabolizmasının bir ürünü olarak üretilir ve karaciğerde üreye dönüştürülür Karaciğer fonksiyon bozukluklarında kan amonyak düzeyi artar

Karaciğerin detoksifikasyon ve itrah fonksiyonunu ölçen testler Serum safra asitleri düzeyi Serum safra asitleri düzeyi akut ve kronik çeşitli karaciğer hastalıklarında artabilmektedir.

Karaciğerin yapım disfonksiyonu ve belirleyen testler Serum protein düzeyindeki değişiklikler Serum albumin düzeyi yüksekliği Dehidratasyon Kan alımında uzun süreli turnike uygulaması Serum albumin düzeyinde azalma Malnutrisyon Malabsorbsiyon İnflamasyon Kayıp (nefrotik sendrom,yanık) Aşırı sıvı yükleme Siroz

Karaciğerin sentez fonksiyonu hakkında bilgi veren testler Pıhtılaşma faktörleri Faktör VIII hariç, bütün pıhtılaşma faktörleri karaciğerde sentezlenir Yarıömürleri kısa olduğu için akut karaciğer hasarında karaciğer fonksiyonu ile ilgili bilgi verebilirler Faktör II V VII X aktivitesi ile ilgili olarak protrombin zamanı tayini yapılır Protrombin zamanının normalden 5 saniye daha uzun olması ciddi bir fonksiyon bozukluğunun işaretidir