Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen/ KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLAR VE ANTİKOLİNESTERAZLAR Doç. Dr. E. Pelin KELİCEN http://yunus.hacettepe.edu.tr/~pkelicen/

KOLİNOMİMETİK İLAÇLAR M ve N reseptörleri (kolinoseptörleri) direkt/indirekt aktive eden ve bu res.leri taşıyan hedef h.’lerde Ach’in etkisini taklit eden ilaçlardır. Parasempatomimetik ilaçlar (M agonistler) Ganglionları direkt stim. eden ilaçlar (N stim/agonistler) Antikolinesterazlar (Kolinesteraz inh.)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) Efektör organların M res.lerini etkileyerek parasempatik sinir stim.’unun etkilerinin aynısını yaparlar. M1, M2, M3,M4 Ach ve Kolin esterleri Parasempatomimetik alkaloidler ve sentetik benzerleri Farmakolojik Etkileri KV sistem GI düz kasları Göziçi kaslar Tükrük ve dış salgı bezleri Mesane Genel Kural Damar düz kaslarını ve sfinkterleri gevşetir, diğer düz kasları kasarlar.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) KV SİSTEM: Pulmoner ve sistemik arter yataklarında vazodilatasyon Damar endotel h. membran M res. NO (EDRF) Damar düz kas h. gevşeme Vazodilatasyon nedeniyle arteriyel kan P azalır, refleks etki ile kalpte taşıkardi Doz artarsa kalpte direkt etki egemen: Bradikardi. SA düğümde impuls üretimi yavaşlar: Negatif kronotrop etki Atriyum kasında kasılma gücü azalır: Negatif inotropik etki AV düğümde iletim hızı yavaşlar; parsiyel/tam kalp bloğu,

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) GIS: MB çeper düz kaslarını kasar Tonus, peristaltik kasılma amplitüd ve sıklığı artar.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) Göz: İris sirküler kasını kasar: MİYOZİS İris kalınlığı azalır, iridokorneal açı genişler, aköz humorun schlemn kanalından akışı kolaylaşır, glokom krizinde göz içi P ‘nı azaltır Silyer kaslarını kasarlar, lens bombeleşir, yakın görmeye ayarlanır: AKOMODASYON SPAZMI Konjonktiva damarlarında vazodilatasyon: Göz kızarması

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) Dış salgı bezleri: Tükrük bezlerinde bol sulu salya (Hipersalivasyon) Mide mukozası, asid, pepsin, müsin salgısında artış. Barsak mukoza bezleri, pankreas ekzokrin bezlerde salgı artışı, Solunum yolları mukoza bezi salgısında artış; astımlılarda solunum güçlüğü Burun akması (Rinore) Terleme ve gözyaşı akması (Lakrimasyon)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) Cilt damarları: Vazodilatasyon Ciltte kızarma (Flushing) Sıcaklık artışı, sıcaklık duyumsaması

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) Diğer düz kaslı organlar: Mesane çeper (detrusor) kasını kasarlar, kapasitesini azaltırlar Trigon ve sfinkteri gevşetir Yüksek dozda istek dışı miksiyon Bronş düz kasını büzer: BRONKOSPAZM (Bronşial astımda duyarlılık artışı) Safra kesesi ve safra yollarında büzülme

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) SSS: Ach Kolin esterleri Kuvaterner amonyum…Kan-beyin engelini geçemezler Alkaloidler Bazı antikolinesterazlar SSS’ni geçerler

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) KOLİN ESTERLERİ Asetil kolin (Ach) Betanekol Karbakol (Karbamilkolin) Metakolin

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) KOLİN ESTERLERİ Asetil kolin (Ach) SSS ve periferde nöromediyatör, Plazmadaki psödokolinesterazlarla; kolinerjik kavşak ve eritrositlerdeki asetilkolinesterazlarla inaktive edilir. Etkisi çok kısa. Selektif değil. Periferde kolinerjik res.lü bütün yapıları etkiler. Oral etkisiz. iv. Katarakt vd göz ameliyatlarında Ach %1 sol, çabuk miyozis için kullanılır.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) KOLİN ESTERLERİ Betanekol Sadece M etki, Kolinesterazlara dayanıklı, GIK, mesane üzerinde selektif ve güçlü kasıcı etki, MB kanalı ve mesane atonilerinde sc.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) KOLİN ESTERLERİ Karbakol (Karbamilkolin) M ve belirgin N etki, Kolinesterazlara dayanıklı, Kronik açık-açılı glokomda pilokarpine rez. varsa oftalmik sol.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) KOLİN ESTERLERİ Metakolin Sadece M (N etki düşük), Psödokolinesterazlara dayanıklı, Etki süresi nispeten uzun, KV sistem üzerinde selektif, Astımlı hastalarda (M ilaçlar hava yolu rez. Arttırdığı için) subklinik astma olgularının teşhisinde.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ Pilokarpin Muskarin Arekolin Aseklidin Oksotremorin

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ Pilokarpin M etki, Otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki (M1) Ter, tükrük, salgı bezi salgılarını arttırır, Oftalmik sol. Glokomda göziçi P’nı azaltır. Pilokarpin: Açık-açılı glokom Sec. Glokom kronik ted. Akut dar-açılı glokom acil ted. En tercih edilen miyotik ilaç.

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ Muskarin Ufak dozda parasempatomimetik etki (M), Doz arttıkça otonom gang. ve AM üzerinde stimulan etki (M,N)

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ Arekolin M ve belirgin N etki. SSS: Öfori Öğrenme ve bellekle ilgili M1

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ Aseklidin Glokom ted., miyozis ve akomodasyon spazmı

Parasempatomimetik ilaçlar ( M agonistler) PARASEMPATOMİMETİK ALKALOİDLER VE SENTETİK BENZERLERİ Oksotremorin Sentetik M agonisti, Beyinde striatumdaki M res. Selektif uyarır, Tremor, ataksi, rijidite, Deney hayvanlarında deneysel parkinson oluşturmak için kull.

ANTİKOLİNESTERAZLAR Sinaps ve kavşaklarda asetilkolinesterazı inhibe ederek Ach birikmesine,parasempatomimetik (M) etkilere ilave olarak N etkiler oluştururlar. Semp., parasemp. gang. ve çizgili kasları uyarırlar Psödokolinesterazı da inhibe ederler. İlaç olarak verilen Ach ve bu enzimle yıkılabilen kolin esterlerinin etkisini potansiyalize ederler. Süksinil kolin ve prokain gibi plazma ve KC psödokolin esterazları tarafından inaktive edilen ilaçların etkinliği ve etki süresi artar.

ANTİKOLİNESTERAZLAR Asetilkolinesteraz (AchE) molekülü ve Ach ve inhibitör ilaçlarla etkileşmesi: AchE, bir aktif nokta içeren monomerlerin yaptığı oligomer şeklinde bulunur. AchE molekülleri, kolinerjik sinaps ve kavşaklarda pre- ve postsinaptik membranın dış yüzüne bağlanmış olarak bulunur. AchE’da, Ach’in bağlandığı aktif merkez molekülün 3 boyutlu yapısı içinde katalitik triadı oluşturur. ANTİKOLİNESTERAZ İLAÇ TİPLERİ İnhibisyon reversibl İnhibisyon irreversibl

ANTİKOLİNESTERAZLAR REVERSİBL İNHİBİTÖRLER Karbamatlar FİZOSTİGMİN Tersiyer amin NEOSTİGMİN Kuvaterner amonyum PİRİDOSTİGMİN Kuvaterner amonyum DEMEKARYUM Kuvaterner amonyum EDROFONYUM Tam anlamıyla reversibl inh. Etkisi çok kısa sürer. AMBENONYUM Nisbeten uzun etkili DİSTİGMİN Uzun etkili reversibl antikolinesteraz KARBARİN (SEVİN) Böceklerin AchE’ına afiniteli (İnsektisit) APOKARB (BAYGON)

ANTİKOLİNESTERAZLAR İRREVERSİBL İNHİBİTÖRLER Organofosfatlar uçucu, fazla stabil değil, Enzimin esteratik noktasına bağlanırlar, Girişim yapılmazsa, sinaps ve kavşaklarda organofosfatla inhibe edilmiş enzim etkinliğinin yeniden başlaması genellikle yeni enzim sentezi suretiyle olur, haftalar/ aylar sürer (Eskime-aging- olayı) MALATİON Tarım ilaçları, baş bitine de karşı. PARATİON PARAOKSAN En toksik olanları savaş gazı, sinir gazı TABUN, SARİN, SOMON EKOTİYOFAT (Kuvaterner amin) Göze lokal İZOFLOROFAT

ANTİKOLİNESTERAZLAR FİZOSTİGMİN MB abs. İyi Yavaş iv olarak santral antikolinerjik etkili ilaçlarla zehirlenmelerde ANTİDOT Atropin Skopolamin Parkinson’a karşı kullanılan antikolinerjikler Trisiklik antidepresanlar Oftalmolojide MİYOTİK Alzheimer ted.

ANTİKOLİNESTERAZLAR NEOSTİGMİN (Kuvaterner amonyum) Daha etkin SSS etkisi (-) Parenteral sk MYASTENİA GRAVİS’te Piridostigmin, Distigmin, Ambenonyum

ANTİKOLİNESTERAZLAR EDROFONYUM Çok kısa etki süresi İv enzim enh. 5-10 dak. Sürer Myastenia gravis TEŞHİSİNDE ya da tedavide kullanılacak antikolinesteraz ilacın titrasyonunda

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi 2. Glokom 3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak 4. Zehirlenmeler 5. Refluks özefajiti 6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi 7. Myastenia Gravis 8. Alzheimer

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 1. Postoperatif paralitik ileus ve mesane atonisi (Mekanik tıkanıklıkta kontrendike!) NEOSTİGMİN BETANEKOL

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 2. Glokom Parasempatomimetik ilaçlar PİLOKARPİN (Miyotik %4) Bazı antikolinesteraz sol. Lokal FİZOSTİGMİN SALİSİLAT (%0.5-1) Akut konjestif glokom krizinde

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 3. Kompetitif NMB’in etkisini sonlandırmak Cerrahi girişimlerden sonra Kürarizan maddenin yarattığı kas felcini ortadan kaldırmak için sk NEOSTİGMİN EDROFONYUM (Antikolinesterazlar, depolarizasyonlu blok yapan süksinilkolin’e bağlı çizgili kas felcini ortadan kaldırmak için kullanılmazlar. Felci arttırırlar.)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 4. Zehirlenmeler Atropin, TCA, Fenotiazinler vb antikolinerjiklerle olan zehirlenmelerde Antidot FİZOSTİGMİN SALİSİLAT (1-4 mg) iv/im

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 5. Refluks özefajiti BETANEKOL (oral)alt özefagus sfinkterini büzer ve mide asidinin özefagusa geçmesini önler.

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 6. Atropin zehirlenmesinin teşhisi 10-30 mg. Sk METAKOLİN Ciltte kızarma Burun/gözyaşı akmaması Salya akmaması Barsak peristaltizminde artma olmaması atropin zehirlenmesini gösterir.

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 7. Myastenia Gravis NM kavşakta N.res. proteinine karşı otoimmünreaksiyon gelişmiş ve N. res.’üne karşı hasta serumunda Ak bulunmuştur. Bu Ak’lar kasta kavşak sonrası membranda toplanır. Anti-res. Ak’lar reseptör yıkımını arttırır. MG rutin tedavisinde: NEOSTİGMİN PRİDOSTİGMİN Daha uzun etki, oral DİSTİGMİN Daha uzun etki, oral EFEDRİN GLUKOKORTİKOİD (immümsupresif) TİMEKTOMİ (Genç hastada tam iyileşme)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 7. Myastenia Gravis NEOSTİGMİN tedavisinde Aşırı dozda neostigmin NM kavşakta fazla Ach birikimine neden olur. Devamlı depolarizasyon ve felç (Kolinerjik kriz) Doz yetersizse Myastenia krizi KOLİNERJİK KRİZ ile MYASTENİA KRİZİNİ birbirinden ayırmak için NEOSTİGMİN dozu EDROFONYUM ile titre edilir. 1-2 mg iv Edrofonyum Felç ağırlaşıyorsa KOLİNERJİK KRİZ Felç hafifliyorsa MYATENİA KRİZİ (İlaç dozu arttırılmalı)

PARASEMPATOMİMETİKLERİN VE ANTİKOLİNESTERAZLARIN KLİNİK FARMAKOLOJİSİ 8. Alzheimer Hastalığının Tedavisinde Kolinerjik nöronların progresif bir dejenerasyonunun eşlik ettiği ileri yaş hastalığı. Kognitif (bilişsel) fonksiyonlar ve bellek bozulur. Fizostigmin Takrin

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN YAN TESİRLERİ Ortak M yan tesirler: Bulantı, Kusma Karın ağrısı, Diyare, Terleme, Hipersalivasyon, Rinore-lakrimasyon, İşeme gereksinimi, Uzağı görememe, Bazen bronkospazm, Bradikardi, AV iletim bozukluğu, SSS’ne girenler santral yan t., Çizgili kaslarda fasikülasyonlar ve aşırı dozda felç.

ÇEŞİTLİ İNSEKTİSİTLERLE ZEHİRLENMELER Organofosfatlı insektisitler cilt, GIK ve solunum yollarından kolayca geçerler. Akut zehirlenme belirtileri: Parasempatomimetik (M) belirtiler Çizgili kas belirtileri SSS belirtileri Primer ölüm nedeni solunum felci. SPESİFİK TEDAVİ: ATROPİN (Santral etkileri de giderir) Enzim reaktivatörleri PRALİDOKSİM (SSS’ne giremez) OBİDOKSİM (AchE enzim moleküllerine bağlanıp onu çalışmaz hale getiren organofosfatlı insektisite “nükleofilik saldırı” yaparak bağlanma yerlerinden koparır, enzimi serbestleştirir, reaktive eder.ZAMAN*)

PARASEMPATOMİMETİK İLAÇLARIN KONTRENDİKASYONLARI 1. GIK ve üretrada mekanik tıkanıklıkda, 2. Hipertiroidizmde, 3. Astmada, 4. Koroner kalp hast.da, 5. Postoperatif şok ve dolaşım bozukluklarında, 6. Gebelikte, 7. Peptik ülserde.

Kaynaklar: Prof. Dr. S. Oğuz Kayaalp, Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 10. Baskı, Hacettepe Taş, 2002. Bertram G. Katzung, Basic&Clinical Pharmacology, 7th edition, Appleton&Lange, 1998.