Vakalarla Kronik Böbrek Hastalığı - Mineral Kemik Bozuklukları Dr.Gökhan Nergizoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi

KBH-KMB’nın görünümü Calcification Laboratuar anormallikleri Kalsifikasyon Renal Osteodistrofi Anormal kalsiyum, fosfor, PTH, vitamin D metab Vasküler yada yumuşak doku kalsifikasyonu Anormal kemik turnover, mineralizasyon, volum, lineer büyüme Calcification Klinik sonuçlar CKD-MBD is multifactorial and progressive. Laboratory abnormalities, vascular or other soft tissue calcification, and Renal Osteodystrophy (ROD) can result in severe clinical consequences.1-5 Each of these complications arising from bone and mineral metabolism disorders will be discussed in the following sections. References: National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218. Kestenbaum B, Belozeroff V. Mineral metabolism disturbances in patients with chronic kidney disease. Eur J Clin Invest. 2007;37:607-622 Goodman WG, London G, on behalf of the Vascular Calcification Work Group (Amann K, Block GA, Giachelli C, et al.). Vascular calcification in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43:572-579. Moe S, Drüeke T, Cunningham J, et al. Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO®). Kidney Int. 2006;69:1945-1953. Kemik ağrısı Kırıklar Paratiroid hiperplazi Paratireidektomi Kardiyovasküler olaylar Hastane yatış Ölüm National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.

66 yaşında kadın hasta 24 yıldır DM tanısı ile izleniyor. Son altı yıldır 3/hafta kronik hemodiyaliz Gonartrozu nedeniyle eskisi kadar hareketli değil Son zamanlarda kas ve kemik ağrılarından yakınıyor Bir yıl önce radius alt uç kırığı Fizik muayene KB: 165 / 80 mmHg BB,Toraks ve abdomen muayenesi normal Arteria dorsalis pedisler alınamıyor.

Ağrıları nedeniyle başvurduğu bölge. hastanesinde kemik erimesi olduğu Ağrıları nedeniyle başvurduğu bölge hastanesinde kemik erimesi olduğu söylenerek ilaç tedavisi önerilmiş. Lomber spine T score : -2.3 Femoral T score: -2.9

Laboratuvar Kalsiyum 9.0 Fosfor 6.6 Albumin 3.5 Alkalen fosfataz 198 CRP 6.3 Parathormon 271 Serum bikarbonat 20.7

6

Sorunlar 1 -2.9 2 6.6 3 20.6 Düşük BMD ve kırık öyküsü Hiperfosfatemi Metabolik asidoz 20.6 7

Reçete 3 / hafta hemodiyaliz Rosiglitazon 4 mg 1x1 Amlodipin 5 mg 1x1 Kalsiyum asetat 250 mg 3x1

Laboratuvar    Kalsiyum 9.0 Fosfor 6.6 Albumin 3.5 Alkalen fosfataz ŞUBAT 2009 Kalsiyum 9.0 Fosfor 6.6 Albumin 3.5 Alkalen fosfataz 198 CRP 6.3 Parathormon 271 Serum bikarbonat 20.7 MAYIS 2009 Kalsiyum 9.2 Fosfor 5.2 Albumin 4.1 Alkalen fosfataz 165 CRP 4.4 Parathormon 249 Serum bikarbonat 22.4   

Altın standart kemik biyopsisi DEXA, kırık riskini öngörmede normal populasyon kadar etkili değil özellikle KBH-KMB olan hastalarda Radial kemik ölçümleri daha prediktif görünüyor p QCT ve m MRI umut verici Altın standart kemik biyopsisi 10

KBH evrelerine göre Parathormon ve BMD ilişkisi Serum PTH < 60 pg/mL Serum PTH 60 ve 120 pg/mL arası Serum PTH > 120 pg/mL 0.00 Omur Kalça Kol –0.25 –0.50 –0.75 –1.00 –1.25 To evaluate the relationship between bone mineral density (BMD) and serum PTH level, patients from this same study were divided into three groups based on their serum PTH levels; within the normal reference range of < 60 pg/mL, between 60 and 120 pg/mL, and at greater than two times the upper limit of normal (> 120 pg/mL).1 A significant negative association was seen between degree of secondary hyperparathyroidism and BMD for the lumbar spine, hip, and total body (not shown), but not for the arm, P < 0.05.1 Patients with the most advanced degree of hyperparathyroidism had the lowest BMD scores.1 Reference: Rix M, Andreassen H, Eskildsen P, Langdahl B, Olgaard K. Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal failure. Kidney Int. 1999;56:1084-1093. –1.50 * –1.75 –2.00 * –2.25 *P < 0.05, Student’s t test Rix M, . Kidney Int. 1999;56:1084-1093.

Kalça kırığı insidansı DOPPS Kidney İnt 2006 70(7)

KBH lı erkeklerde kalça kırığı Patients with CKD on dialysis have a substantially increased risk of fracture. Risk of fracture in CKD patients not on dialysis has not been as well studied.1 The data in this slide come from one large retrospective study done in the CKD nondialysis population evaluating the relationship between CKD stages 3 and 4 and incidence of hip fracture in male US veterans aged 50–90 years.1 For comparison purposes, a control group of men with a GFR > 60 mL/min/1.73 m2 (n = 19,459) was chosen from the same source population based on a single outpatient serum creatinine measurement.1 Using a multivariable adjusted model for analysis, no increased risk of hip fracture was observed in men with CKD 3 compared with the control group.1 Risk of hip fracture in men with CKD 4 was almost four times that for men in the control group (hazard ratio 3.65; 95%CI, 1.87-7.13).1 Results were adjusted for age, body mass index, diabetes, smoking, steroids, oral calcium, and calcitriol (medication use in past 90 days) and history of smoking.1 Background: The patient population was comprised of men who attended one of eight Veterans Affairs Medical Centers in the Northwest from January 1, 1999 to March 31, 2006 and who had a GFR less than 60 mL/min/1.73 m2.1 176 hip fractures were identified in 33,091 veterans (13,632 veterans with CKD 3–4 and 19,459 veterans with CKD 0–2) during the follow-up period of 88,011 man-years (median 1,111 days/patient).1 Exposure time was calculated from the time of study entry to the first occurrence of hip fracture or censoring for death, loss to follow-up, dialysis, transplantation, or study closure on March 31, 2006.1 Exclusion criteria included patients who received long-term dialysis, or had a previous organ transplant, cancer diagnosis, or history of hip fracture.1 A limitation of this study is that the patient population comprised men only.1 Reference: Dooley AC, Weiss NS, Kestenbaum B. Increased risk of hip fracture among men with CKD. Am J Kidney Dis. 2008;51:38-44. GFR (mL/min/1.73 m2): N = 13,632 KBH 3–4 N = 19,459 KBH 0–2 Yaş, BMI, diabet, sigara, steroid, oral kalsiyum, ve kalsitriol (son 90 günde) ile düzenleme sonrası Retrospective Study – Veterans Affairs Database Dooley AC, et al. Am J Kidney Dis. 2008;51:38-44.

Kırıklar ve böbrek hastalığı KBH-MKB OSTEOPOROSİS Sınırlı fizik aktivite Kötü beslenme Kronik heparin kullanımı Metabolik asidoz Vitamin D eksikliği Hiperparatiroidizm Hipogonadism Hiperprolaktinemi Steroidler Osteitis sistica fibrosa Osteomalazi Adinamik kemik hastalığı Amiloid kemik hastalığı

Altın standart kemik biyopsisi DEXA, kırık riskini öngörmede normal populasyon kadar etkili değil özellikle KBH-KMB olan hastalarda Radial kemik ölçümleri daha prediktif görünüyor p QCT ve m MRI umut verici Altın standart kemik biyopsisi

Düşük BMD tedavi yaklaşımları Fiziksel aktivitenin arttırılması 25(OH) vitD ve Ca, P, PTH önerilen düzeylere çekilmeli Tiazolidinedionlar kesilmeli Uygun endikasyon varsa nitrat kullanımı tercih edilmeli Yeterli protein alımı sağlanmalı Fosfat aılımı kısıtlanmalı Uygunsa fosfor bağlayıcı olarak Ca tercih edilmeli Metabolik asidoza izin verilmemeli

Reçete 3 / hafta hemodiyaliz Fiziksel aktivite artırılmalı Rosiglitazon 4 mg 1x1 Gliklazid 80mg 1x1 Amlodipin 5 mg 1x1 Amlodipin 10 mg Kalsiyum asetat 250 mg 3x1

Sorunlar 1 -2.9 2 5.3 3 20.6 Düşük BMD ve kırık öyküsü Hiperfosfatemi Metabolik asidoz 20.6 19

Fosfor düzeyi ve mortalite 2.2 2.0 1.8 1.2 1.0 0.8 1.6 1.4 Referans grup Relatif ölüm riski <3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 >9 Serum fosfor konsantrasyonu (mg/dL) Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218.

Hemodiyalizde Fosfor dengesi Diyet ile alınan 1000 mg/gün 7000 mg Absorbe edilen %60 600 x 7 4200 mg 3 x 800 mg 2400 mg Hemodiyaliz - 1800 mg Denge

Bu durumu düzeltebilirmiyiz? EVET Diyet fosfor içeriği ve fosfor bağlayıcı kullanımı optimize edilmeli Diyaliz süresi, sıklığı arttırılmalı ve konvektif yöntemlere ağırlık verilmeli

Serum P dengesinin sağlanması Hiperfosfateminin tedavisi Fosfor bağlayıcılar Diyet ile P kısıtlaması Serum P dengesinin sağlanması Hemodiyaliz Sekonder HP Kontrolü

Hiperfosfatemi tedavisinde sorunlar Referans dğerlere ulaşma 6. ayda % 50 12. ayda % 25 Diyet ve ilaç alımına uyumsuzluk Yaşam kalitesini düşüren diyet Günlük tab. sayısının yarısından fazlası 2. Fiyat ve ödeme kuruluşları 3. İlaç kullanımındaki hatalar 4. Hastalığın progresif özelliği

224 hemodiyaliz hastası 5 yıl izlem cJASN feb 25 2010

İntestinal fosfor emilimi İnorganik fosforun emilimi yüksek 1 soft drinkler , % 90 2 Bitkisel fosforun emilimi daha az fitase enzimi

Fosfor alımı protein alımı ile ilişkilidir.

Besin protein/fosfor oranları P/F Yumurta beyazı 1.4 Tam yumurta 13.3 Kuzu 6.3 Fasulye 16.3 Dana 6.5 Krem peynir 16.7 Tavuk göğüs 7.5 İsviçre peyniri 21.2 Sosisli sand 9.3 Yumurta sarısı 22.8 Somon 10.1 Süt 28.3 Cheseeburger 10.5 Krema 63.3

Öğün fosfor içeriği Fosfor alımı mg/dl Kahvaltı Öğle Akşam Atıştırma

Fosfor bağlayıcı kullanımı eğitimi Öğünlerle fosfor alımı Eğitim öncesi Eğitim sonrsı Öğünlerle fosfor alımı Eğitim öncesi Eğitim sonrası Fosfor bağlayıcı kullanımı Eğitim öncesi Eğitim sonrası

Hangi fosfor bağlayıcı Serum kalsiyum ve parathormon düzeyleri Adinamik kemik hastalığı ve vasküler kalsifikasyon varlığı Yan etkiler Maliyet

Fosfor bağlayıcılar Alüminyum hidroksit Kalsiyum Karbonat Kalsiyum Asetat Magnezyum hidroksit Sevelamer hidroksit Lantanum karbonat Perinükleer ferric hidroksit

Reçete 3 / hafta hemodiyaliz Beslenme ve fosfor eğitimi verilmeli Fiziksel aktivite artırılmalı Gliklazid 4mg 1x1 Amlodipin mg 10 mg Kalsiyum asetat 250 mg 3x1 3x2

Sorunlar 1 -2.9 2 5.3 3 20.6 Düşük BMD ve kırık öyküsü Hiperfosfatemi Metabolik asidoz 20.6 34

Serum bikarbonat düzeyi 22 mEq/L üzerinde olmalıdır Metabolik Asidoz Kemik rezorbsiyonunu artırır. Metabolik Asidoz Kemik yapımını inhibe eder. PTH salınımını ve doku etkisini etkiler Serum bikarbonat düzeyi 22 mEq/L üzerinde olmalıdır

Reçete 3 / hafta hemodiyaliz Beslenme ve fosfor eğitimi verilmeli Fiziksel aktivite artırılmalı Gliklazid 4mg 1x1 Amlodipin mg 10 mg Kalsiyum asetat 250 mg 3x2 Sodyum hidrojen karbonat 2x1

Vaka 2 61yaşında erkek Pr. Böbrek hastalığı kr.glomerülonefrit 8 yıllık hemodiyaliz hastası İki yıl önce KABG operasyonu Halsizlik ve kemik ağrıları dışında yakınması yok Fizik muayene KB: 120 / 60 mmHg Sistem muayenesinde belirgin patoloji yok

Laboratuvar Kalsiyum 10.8 Fosfor 5.7 Albumin 4.3 Alkalen fosfataz 299 CRP 8.0 Parathormon 543 25(OH) vitD 17 Serum bikarbonat 22.4

Reçete 3 / hafta hemodiyaliz Metoprolol 100 mg Atorvastatin 20 mg Aspirin 100 mg Kalsiyum asetat 250 mg 3x1 Diyalizat Ca 1.5 mmol/L

KASIM ŞUBAT MAYIS Kalsiyum 10.8 Fosfor 5.7 Albumin 4.3 AGUST0S KASIM ŞUBAT MAYIS Kalsiyum 10.8 Fosfor 5.7 Albumin 4.3 Alkalen fosfataz 299 CRP 8.0 Parathormon 215 238 401 443 25(OH) vitD 17 Serum bikarbonat 22.4

KASIM ŞUBAT MAYIS Kalsiyum 10.8 Fosfor 5.7 Albumin 4.3 AGUST0S KASIM ŞUBAT MAYIS Kalsiyum 10.8 Fosfor 5.7 Albumin 4.3 Alkalen fosfataz 299 CRP 8.0 Parathormon 551 464 518 543 25(OH) vitD 17 Serum bikarbonat 22.4

Direkt PTH supresyonu öncesi Ca, P, vitD düzeyleri ele alınmalıdır.

Sorunlar 1 1 17 2 10.8 3 5.7 4 Vitamin D eksikliği Hiperkalsemi Hiperfosfatemi 5.7 4 Parathormon düzeyinde artış 43

25 OH vitD eksikliği düzeltilmeli mi? 25 OH vitD replasmanı aktif vitD düzeyini arttırıyor mu? Evet, anefrik bireylerde bile 25 OH vitD replasmanının aktif vitD den bağımsız önemli etkisi var mı? Evet, extrarenal dokularda otokrin parakrin Kardiyovasküler sistem İmmün sistem Malignite

D vitamini metabolizması

30 dan fazla hücrede reseptör Vitamin D 30 dan fazla hücrede reseptör 200 de fazla gen kontrolu

Doku spesifik vitamin D için 1-alpha hydroxylase makrofaj, beyin ve keratinosit gibi birçok dokuda bulunur Extrarenal 1-alpha hydroxylase otokrin ve parakrin etkinlik gösterir. Aktif vitamin D nin yarı ömrü 25(OH) den daha kısadır Doku spesifik vitamin D için

25 OH vitD > 30 ng/dl olmalı 25 OH vitD eksikliği 25 OH vitD > 30 ng/dl olmalı Vitamin D yetersizliği 16-30 ng/ml Hafif Vitamin D eksikliği 5-15 ng/ml Ciddi Vitamin D eksikliği < 5 ng/ml Hemodiyaliz hastalarında sıklık %71-91 K/DOQI guidelines 2003

Deride vit D oluşumunun üremik toksinler tarafından engellenmesi Neden 25OH vit D düşük ? 1 Diyet kısıtlamaları Azalmış güneşe maruziyet 2 İleri yaş, Co-morbidite, Üremik cilt rengi vs 3 Proteinüri 4 Deride vit D oluşumunun üremik toksinler tarafından engellenmesi

25 OH vitD replasmanı

Bir yıllık prospektif çalışma 158 HD hastası Bir yıllık prospektif çalışma 25(OH) D düzeyi < 15 ng/dl 50.000 Ü / hafta 16-30 ng/dl 10.000 Ü hafta > 30 ng/dl 2700 Ü 3/hafta

Reçete 3 / hafta hemodiyaliz Dvit 3 damla 3 ml/hafta Metoprolol 100 mg Atorvastatin 20 mg Aspirin 100 mg Kalsiyum asetat 250 mg 3x1 Diyalizat Ca 1.5 mmol/L

Sorunlar 1 1 17 2 10.8 3 5.7 4 Vitamin D eksikliği Hiperkalsemi Hiperfosfatemi 5.7 4 Parathormon düzeyinde artış 53

Vasküler kalsifikasyon sıklığı

Kardiyovasküler Mortalite Vasküler Kalsifikasyon Arterial Stifness Sistolik KB ↑ Diastolik KB↓ Nabız basıncı ↑ Artmış kardiyak ön yük Azalmış koroner perfüzyon SOL VENTRİKÜL HİPERTROFİSİ KORONER İSKEMİ Kardiyovasküler Mortalite

İntimal hiperplazi ve plak İntimal Kalsifikasyon Koroner obstrüksiyon KORONER İSKEMİ

Mikst tip vasküler kalsifikasyon

3.5 mEq/L diyalizat 2.5 mEq/L diyalizat 1.5 mEq/L diyalizat Pozitif Ca flux : 896 mg /4s/diyaliz yada 368 mg/gün Günlük Ca alımı; 800 mg/gün Fraksiyonal emilim %19 152 mg/gün Total Ca dengesi : + 536 mg gün 2.5 mEq/L diyalizat Pozitif Ca flux : 150 mg /4s/diyaliz yada 64 mg/gün Günlük Ca alımı; 800 mg/gün Fraksiyonal emilim %19 152 mg/gün Total Ca dengesi : + 216 mg gün 1.5 mEq/L diyalizat Negatif Ca flux : 220 mg /4s/diyaliz yada -100 mg/gün Günlük Ca alımı; 800 mg/gün Fraksiyonal emilim %19 152 mg/gün Total Ca dengesi : + 52 mg gün Coburn JW et al. Kidney Int. 1973 Apr;3(4):264-72. Hou SH et al. Am J Kidney Dis. 1991 Aug;18(2):217-24. Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):641-9.

Reçete 3 / hafta hemodiyaliz Dvit 3 damla 3 ml/hafta Metoprolol 100 mg Atorvastatin 20 mg Aspirin 100 mg Kalsiyum asetat 250 mg 3x1 Sevelamer 3x2 Diyalizat Ca 1.5 mmol/L 1.25 mmol/L

Laboratuvar    Kalsiyum 10.8 9.6 Fosfor 5.7 4.5 Albumin 4.3 4.2 Alkalen fosfataz 299 265 CRP 8.0 5.3 Parathormon 543 510 25(OH) vitD 17 39 Serum bikarbonat 22.4 22.1   

D vitamini kullanımı ve Mortalite 2002 USRDS Bazal Ca, P, PTH ve Alb göre düzeltilmiş

daha az hiperfosfatemi Kalsimimetikler Cinacalcet & CaR lerinin kalsiyuma duyarlılığını arttırır & CaR lerinin up regülasyonu artırır PTH SUPRESYONU & Paratiroid hücre hiperplazisini engeller Hipokalsemi, daha az hiperfosfatemi Doku etkileri ?

Sonuç Mineral bozuklukları ve kemik hastalığı yaşam kalitesini bozan, mortaliteyi arttıran bir durum. Tanı büyük sorun Umut verici yeni tedavi yaklaşımları var ancak uzun dönemdeki etkilerini bilmiyoruz.

teşekkürler