Kronik Böbrek Yetmezliğinde Sekonder Hiperparatiroidi Dr. Mehmet Koç Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Vaka Sunumu

Vaka Sunumu-1 55 yaş bayan hasta. İlk kez 1991 yılında KBY tanısı almış. Kronik pyelonefrit. Eylül 2000 HD tedavisi başlangıcı Şubat 2001 renal transplant: Graft renal arter trombozu

Vaka Sunumu-2 HD tedavisi altında hiperparatirodi (HPT) gelişiyor. Son 1 yıl içinde tedaviye refrakter HPT nedeniyle izleniyor. Son 1 yıl içinde kalsiyumlu ve kalsiyumsuz fosfor bağlayıcıları (Kalsiyum, Antepsin ve Renagel), D-vitamini (oral pulse) ve son 6 ayda da Mimpara (maksimum 30 mg) alıyor.

Vaka Sunumu-2 Cinacalcet başlangıcı 500 1000 1500 2000 2500 3000 500 1000 1500 2000 2500 3000 ekim 00 mayis 01 tem 02 mart 03 aralik 04 ocak 05 mayis 05 ekim 05 kasim 05 aralik 05 ocak 06 mart 06 5 nis 06 26 nis 06 PTH (ng/ml) Cinacalcet başlangıcı

Vaka Sunumu-4 Cinacalcet başlangıcı

Vaka Sunumu-5 Cinacalcet başlangıcı

Sintigrafi Tiroid sağ lob üst posteriorda ve sol lob posterosuperiorda paratiroid adenomu ile uyumlu olabilecek görünüm.

Yumuşak doku ve intraselüler kalsiyum Normal Kalsiyum Metabolizması Yumuşak doku ve intraselüler kalsiyum Oral Ca alımı 1000mg/gün barsak Ekstraselüler sıvı ve plazma Kalsiyum dengesi gastrointestinal absorbsiyon, renal ekskresyon ve kemik rezorbsiyonu ve D vit PTH sistemi arasındaki dönüşüm ile sağlanır kemik Böbrek idrar

1,25 (OH)2 Vit D3 (kalsitriol)

Kalsiyuma Duyarlı Reseptör (Ca-SR) Böbrek, barsak ve paratiroid, beyin, tiroid dokularında gösterilmiştir

Kalsiyuma Duyarlı Reseptör (Ca-SR) hiperkalsemi hipokalsemi hipokalsemi+kalsimimetik

Hipokalsemiye Yanıt

Fosforun Barsaktan Emilimi

KBY Sürecinde Ca++ ve PTH

KBY Sürecinde Ca++ ve PTH Martinez I, AJKD 1997;29:496

HD hastalarının %70’i yüksek serum fosfor düzeylerine sahiptir Normal üstü hastalar 25% 20% 15% Hastaların yüzdesi 10% 5% 0% 1.0-2.9 3.0-3.9 4.0-4.9 5.0-5.9 6.0-6.9 7.0-7.9 8.0-8.9 9.0-9.9 10.0-17.0 Serum Fosforu (mg/dL) Block GA, Am J Kidney Dis. 1998

KBY’de Fosfat Alımı ile Sekonder HPT’nin İlişkisi Normal diyet Düşük P diyet Slatopolsky, Caglar, J Clin Invest, 1971

Kalsitriol ve Sekonder Hiperparatiroidizm Direkt etki İndirekt etki İntestinal Ca absorbsiyonu  PTH nın kemikteki kalsemik etkisine direnç PTH gen kopyalanması  Paratiroid VDR  Paratiroid hücre proliferasyonu  Ca algılayan reseptör sayısı  Ca aracılığı ile PTH supresyon eşiği  Paratiroid fonksiyon bozukluğu Hipokalsemi HİPERPARATİROİDİZM

Fosfat Retansiyonunun Etkileri PTH sekresyonu 

Renal Osteodistrofide Oluşan İskelet Anormallikleri Adinamik kemik hastalığı Osteomalazi Osteitis fibroza Normal Hafif Bileşik Hiperparatiroidizm Yüksek dönüşümlü Kalsitriol, kalsiyum Düşük dönüşümlü Alüminyum

KBY de Kemik Hastalıkları -1 108-500 1-7% Normal <108% <15% <0.5% Aplastik X >15% Osteomalazi >0.5% Mikst (Karışık) Osteitis fibroza >108% Hafif BFU (µm3/ µm2/gün) Osteoid (%) Fibrozis (%) Lezyon Hemodiyaliz SAPD Sherrard DJ, Kidney Int 1993

Patoloji Osteitis Fibroza Adinamik Kemik Hast Artmış kemik döngüsü Azalmış kemik döngüsü Artmış osteoblast sayısı Azalmış osteoblast sayısı Artmış osteoblastik aktivite Azalmış osteoblastik aktivite Artmış kemik yapım oranı Azalmış kemik yapım oranı Artmış osteoid (woven) Normal-azalmış osteoid Artmış osteoklast sayısı Azalmış osteoklast sayısı Artmış osteoklast aktivitesi Azalmış osteoklast aktivitesi Artmış kemik rezorpsiyonu Endosteal fibrozis Kemik iliğinde fibrozis

Kardiyovasküler Hastalık ve Ca/P Metabolizması Block GA, AJKD 1998

Block GA, AJKD 1998

Block GA, AJKD 1998

TEDAVİ

Evre 3- 5 KBH: Hiperparatiroidi Tedavisi Hiperfosfatemi kontrolü Hipokalsemi kontrolü D vitamini tedavisi Kalsimimetik ajanların kullanımı Paratiroidektomi

Serum Fosfor Düzeyinin Değerlendirilmesi Evre 3 ve 4 KBH - P > 2.7 mg/dL * ve <4.6 mg/dL** Evre 5 KBH – HD veya PD P = 3.5 - 5.5 mg/dL * Diyette Fosfor Kısıtlaması Evre 3 ve 4 KBH – P > 4.6 mg/dL** Evre 5 KBH - P > 5.5 mg/dL’ nin* diyetteki P 800-1000 mg/gün kısıtlanmalıdır (diyet ile alınan protein miktarı ayarlanmış) i-PTH önerilen sınırların üzerindeyse P alımı 800-1000 mg/gün* P kısıtlamasında serum P her ay izlenmelidir** * KANIT ** GÖRÜŞ

Fosfat Bağlayıcılarının Kullanımı Evre 3 ve 4 KBH’ da: Diyette P kısıtlamasına rağmen P ve PTH hedeflere ulaşılamıyorsa P bağlayıcı kullanılmalı** Ca tuzları serum P düşürmede etkindirler* başlangıç tedavisinde tercih edilebilirler** * KANIT ** GÖRÜŞ

Fosfat Bağlayıcılarının Kullanımı Evre 5 KBH da: Hem Ca tuzları, hem de non-Ca, non-Al, non-Mg P bağlayıcılar (sevelamer ) P↓ etkindir * ve primer tedavide kullanılabilirler** Ca tuzları ve diğer P bağlayıcılarının kullanımda P > 5.5 mg/dL diyaliz hastalarında kombinasyon kullanılmalıdır ** Ca tuzlarının kullanımında elementer Ca < 1500 mg/gün**, diyetle alım dahil Ca < 2000 mg/gün dir Ca > 10.2 mg/dL veya iki plasma PTH <150 pg / mL Ca tuzları kullanılmamalıdır * Non-Ca P bağlayıcıları - vasküler ve/veya yumuşak doku kalsifikasyonunda tercih edilmelidir** P >7 mg/dL kısa süreli (4 hafta) bir kere Al tuzları kullanılabilir ve diğer P bağlayıcılara geçilmelidir**. Sık diyaliz düşünülmelidir*. * KANIT ** GÖRÜŞ

Fosfat Bağlayıcıları Fosfat bağlayıcılar ile verilmesi gereken elemanter kalsiyum miktarı günde 1500 mg’ı geçmemelidir. Kalsiyum içeren fosfat bağlayıcıları hiperkalsemi ve hipoparatiroidi durumlarında kullanılmamalıdır. Ciddi vasküler ve yumuşak doku kalsifikasyonlarında kalsiyum içermeyen fosfat bağlayıcıları tercih edilmelidir.

Serum Kalsiyumu, Kalsiyum-Fosfor Çarpımı Evre 3-5 KBH da: Total elementer Ca alımı < 2000 mg/gün ** CaXP <55 mg2/dL2 ** Bunun için P hedef sınırlarda tutulmalıdır Ca < 8.4 md/dL, Ca ↑ gereken durumlar: Hipokalsemi bulguları (parestezi, Chvostek ve Trousseau pozitif, bronkospazm, laringospazm, tetani ve/veya nöbet)** i-PTH hedeflenen düzeyin üzerinde ise** Hipokalsemi tedavisinde Ca tuzları (kalsiyum karbonat) ve/ veya oral vitamin D *

Tablo 1: Hastaların Başlangıç Özellikleri   Sevelamer (N = 99) Calcium (N = 101) P value Diyaliz süresi yıl, medyan 3.6 2.9 0.24 Fosfor bağlayıcılar % 0.81 Kalsiyum karbonat 38% 44% Kalsýum asetat 33% 36% Kalsýum + aluminyum 14% 13% Sevelamer 3% 1% Diğer kombinasyonlar 12% 6% Vitamin D % 56% 59% 0.67 Chertow GM, KI 2002

Tablo 2. Çalışma bitiminde biyokimyasal bulgular   Sevelamer (N = 99) Calcium (N = 101) Başlangıç Bitiş P Fosfor mg/dL 7.6±1.8 5.1±1.2 7.4±1.9 5.1±1.4 0.33 Kalsiyum mg/dL 9.4±0.7 9.5±0.6 9.3±0.7 9.7±0.7 0.002 Hiperkalsemi % 3% 5% 1% 16% 0.04 Kalsiyım-fosfor ürünü mg2 /dL2 71±17 48±12 69±18 49±14 0.12 Intact PTH pg/mL 232 224 200 138 0.11 Chertow GM, KI 2002

KBH’ da Kemik Hastalığının Tedavisi : Hiperparatiroid (Yüks Döngülü) Mikst Kemik Hastalığı (Yüksek Döngülü + mineral eksikliği) Evre 3 -4: >2 ölçümde i-PTH >70 pg/mL (Evre 3) veya >110 pg/mL (Evre 4) diyette P kısıtlanmalıdır. i-PTH halen ↑ kalsitiriol* veya analogları (alfakalsidol*, doksekalsiferol**) verilebilir. Evre 5: i-PTH>300 pg/mL kalsitriol* veya analogları (doksekalsiferol, alfakalsidol veya parikalsitol)** kemik bozukluklarını ve defektif mineralizasyonu düzeltebilir. * KANIT ** GÖRÜŞ

KALSİTRİOLÜN HİPERPARATİROİDİDEKİ ETKİLERİ Düşük kalsitriol düzeyleri Direkt etki İndirekt etki PTH gen transkripsiyonu  Paratiroid VDR sayısı  Paratiroid hücre proliferasyonu  Ca-SR ekspresyonu  Ca bağımlı PTH sekr eşik değer  İntestinal Ca++ abs  PTH’ya iskelet direnci PTH Ca++  HİPERPARATİROİDİ KONTROLÜ

Üremik Hastalarda iv Kalsitriolün PTH ve İyonize Kalsiyuma Etkileri Aylar 6.0 5.6 4.8 4.4 4.0 3.6 3.2 5.2 4 150 75 1 2 3 Kontrol Kalsitriol PTH g/L İyonize Kalsiyum mg/dL Ionized Calcium mg/dL PTH L eq/mL n=25 Slatopolsky, et al. J. Clin. Invest. 74:2136, 1984

KBY Hastalarında Kalsitriolün İntestinal Fosfat Absorpsiyonuna Etkisi Ramirez, et al. Kidney International 30:753, 1986

Diyaliz Hastalarında Vitamin D Tedavisi Serum i-PTH, Ca, P ve CaXP’na Göre Önerilen Başlangıç Vitamin D Tedavisi Dozları Plazma PTH (pg/mL) Serum Ca (mg/dL) Serum P CaXP Kalsitriol dozu (HD seansı başına) Parikalsitol dozu (HD seansı başına) Doksekalsiferol dozu (HD seansı başına) 300-600 <9.5 <5.5 <55 IV: 0.5-1.5 g PO:0.5-1.5 g 2.5-5 g PO: 5 g IV:2 g 600-1000 IV: 1-3 g PO:1-4 g 6-10 g PO: 5-10 g IV:2-4 g >10000 <10 IV: 3-5 g PO:3-7 g 10-15 g PO:10-20 g IV:4-8 g

D Vitamini Tedavisi İzlem Vit D baslandiktan sonra serum Ca ve fosfor düzeyleri ilk ay 2 haftada bir, sonrasinda ayda bir, iPTH ise ilk 3 ay ayda bir sonrasinda ise 3 ayda bir izlenmelidir.

Diyalizat Kalsiyum Konsantrasyonları HD ve SAPD hastalarında diyalizat Ca konsantrasyonu 2.5 mEq/L olmalıdır** Özel durumlarda ve hastalarda daha yüksek ya da daha düşük diyalizat Ca **

Paratiroidektomi Endikasyonları Şiddetli hiperparatiroidi (i-PTH>800 pg/mL) ve/veya kemik biyopsisinde osteoitis fibroza ile birlikte Düzeltilemeyen hiperfosfatemi Kalsitriol ve kalsiyum tedavisine cevapsızlık Hiperkalsemi varlığı Metastatik kalsifikasyonların varlığı Hiperparatiroidi ile birlikte kalsiflaksi Diğer hiperparatiroidi bulguları ile birlikte şiddetli kaşıntı Cerrahi öncesi 6-8 hafta süreyle I.V D-vit tedavisi uygulanmalı

KBH’ lı Hastalarda Paratiroidektomi Etkin cerrahi tedavi subtotal paratiroidektomi veya paratiroid doku ototransplantasyonu eşliğinde total paratiroidektomi ile yapılabilir. Paratiroid glandların görüntülemesi Tc99 –Sestamibi scan, USG, CT scan veya MRI ile paratiroid cerrahisinde reeksplorasyondan önce yapılmalıdır.

Paratiroidektomi Sonrası Aç Kemik Sendromu Ciddiyeti kemik hastalığının boyutu ile orantılı : Semptomatik hipokalsemi gelişirse kalsiyum glukonat infüzyonu başlanmalıdır (1-2 mg elementer Ca/kg/saat). İnfüzyon hızı iyonize Ca düzeyi takip edilerek ayarlanmalıdır.** 10 ml lik %10 Ca-glukonat ampul 90 mg elementer Ca içerir. Ca infüzyonu dereceli olarak azaltılmalı. (İyonize Ca düzeyi normal sınırlara ulaşıp stabil kalana kadar)**

Paratiroidektomi Sonrası Aç Kemik Sendromu Oral alım mümkün olduğunda 1-3 gr elemental kalsiyum başlanmalıdır. Serum kalsiyum seviyeleri yükselmeye başlayıncaya kadar elemental kalsiyum 0.5 – 1.0 gr/gün arttırılmalıdır. Yanısıra kalsitriol 2 mcg/gün doza kadar çıkılarak verilebilir.

Sekonder HPT ve Calcimimetic Tedavisi Calcimimetikler paratiroid bezinde ‘’chief’’ hücrelerinde kalsiyum algılayıcı reseptörlere (CaR) bağlanırlar. Bu reseptörlerin pozitif allosterik modülatörleri (Ekstraselüler kalsiyuma duyarlılığın artması) PTH > 300 pg/ml Serum kalsiyum > 8.4 mg/dl Cinacalcet HCL dozu baslangicta 30 mg. Doz titrasyonu ile 180 mg cikiliyor.

Lindberg JS, JASN 2005

Lindberg JS, JASN 2005

Lindberg JS, JASN 2005

Ameliyat Notu Tiroid sağ lob üst posterior komşuluğunda 1.5 x 1.5 cm boyutlu paratiroid bezi eksize ediliyor. Sağ karotis arter kılıfı içinde 0.3 x 0.5 cm lezyon: paratiroid bezi???? Eksize edilmedi. Sol lob posterosuperiorda 2 x 1 cm paratiroid bezi. Sol tiroid arter komşuluğunda 1 x 1 cm inferiorda nodül eksize edildi (makroskopik olarak paratiroid bezine benzemiyor)

Postoperatif Değerler

Paratiroidektomi

Paratiroidektomi

Paratiroidektomi

Paratiroidektomi

Teşekkürler