Pediatrik KHT Olgu Sunusu Prof.Dr.S.Sema ANAK İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı Pediatrik KHT Ünitesi

VÖ, erkek, 8 7/12 yaş Tanı: Talasemi majör Şikayeti: Yok Hikayesi: Talasemi majör tanısı ile Siirt ve İTF Çocuk Hematoloji/Onkoloji polikliniğinden takip ve tedavi edilmekte olan hasta allojenik KHT yapılmak amacıyla yatırıldı.

Özgeçmiş / Soygeçmiş Özgeçmiş: T.majör tanısı ile izlenmekte Devamlı ilaç olarak desferal kullanmakta Soygeçmiş: Anne talasemi minör Baba talasemi minör 16 ve 10 yaşlarında 2 erkek kardeşi talasemi minör 13 yaşında kız kardeşi talasemi majör+AKİT 1.derece akraba evliliği mevcut

Fizik Muayene: Normal Sindirim Sistemi: Karaciğer: 4-5cm palpabl Dalak: 1-2cm palpabl Deri: Kateter giriş yerinde kızarıklık, pürülan akıntı

-12. gün Talasemi majör tanılı hasta tarihinde allojenik kemik iliği transplantasyonu için KİT Ünitesine kabul edildi. Hastanın yatışı sırasında prodüktif öksürüğünün olması ve kateter giriş yerinde pürülan akıntı olması nedeniyle Çocuk İnfeksiyon ile konsülte edildi.

Soru 1 T.Major, alloKHT öncesi prodüktif öksürük ve kateter giriş yerinde pürülan akıntı mevcut.Yaklaşımınız ne olur: Kateter kültürü ve kan kültürü alır, akciğer grafisi çeker, glikopeptid başlarım Kateter kültürü ve kan kültürü alır, akciğer grafisi çeker, ikili antibiyotik (karbapenem veya 4. jenerasyon sefalosporin veya üreidopenicillin + Aminoglikozid) başlarım Hemen kateteri çıkartırım. Glikopeptid eklerim. HRCT isterim. Monoterapi (karbapenem veya 4. jenerasyon sefalosporin veya üreidopenicillin) başlarım Antifungal + monoterapi (karbapenem veya 4. jenerasyon sefalosporin veya üreidopenicillin) başlarım

Pre Transplant İnfeksiyon Değerlendirmesi KHT öncesi mutlaka hastanın ve vericinin infeksiyon geçmişi ve halen bu konudaki durumu değerlendirilmelidir. Uluslararası rehberlere göre, öncelikle hikaye (temas, 4 haftalık süreçteki canlı aşılarla aşılanma, transfüzyon, viral hepatit vb) alınmalı, fizik muayene ve serolojik testler yapılmalıdır. Verici en fazla KHT’den 8 hafta önce değerlendirilmelidir. Vericide, KHT’den en fazla 30 gün öncesinde serolojik testler (HIV-1 ve 2, HTLV-1 ve 2, HBsAg, HBcAg, AntiHCV, CMV antikoru, Sifiliz, gerekirse Toksoplazma, Salmonella, Brucella testleri ve PPD, EBV ve HSV-1 serolojisi) yapılmalıdır. Hastada ise tam hikaye, fizik muayene, serolojik testler (CMV, EBV, HSV-1 ve 2, VZV, HBV, HCV, HIV PPD, gereğinde parazitler, Salmonella, Brucella) yapılmalıdır. Otolog KHT’de (HSV, hepatit virusları ve HIV) bakılmalıdır.

-12. gün Hastaya karbapenem + amikasin tedavisi başlandı. Antibiyoterapi öncesi tüm kültürleri alındı. Genel durumunun iyi olması nedeniyle hastanın hazırlama rejimine başlandı. Takibi sırasında ateş yüksekliği olmayan, alınan kontrol kültürlerinde üreme olmayan hastanın antibiyoterapisi 14. gününde sonlandırıldı.

-12. gün Hastaya profilaktik asiklovir, flukonazol başlandı. AST, ALT değerlerinde artış olması nedeniyle flukonazol tedavisi +12.günde ıv Lipozomal Amfoterisin B’ye (1 mg/kg/gün) değiştirildi.

Hazırlık Rejimi Kemik iliği nakli hazırlık rejimine uygun olarak (-9) – (-6). günlerde 20 mg/m2 Busulfan, (-5) – (-2). günlerde, 1300mg/m2 Siklofosfamid (beraberinde Mesna ile) verildi. (-1). gününde Siklosporin A immunsüpresif olarak başlandı. (+1). gününde 10 mg/m2 MTX, (-7). & (+6). gününde 8 mg/m2 MTX aldı. (-1). günden itibaren haftada bir olacak şekilde 0.5 g/kg (12g) İVİG verilmeye başlandı.

26 temmuz 2006’da (0. gün) hastaya kardeşinden allojenik kemik iliği nakli yapıldı.

+9. gün Karın ağrısı şikayeti ve palpasyonla sağ üst kadran ve epigastrik bölgede hassasiyeti mevcuttu. Bir gün içinde 500g tartı alımı, ağrılı hepatomegalisinin olması nedeniyle venooklüziv hastalık (VOD) düşünüldü. Almakta olduğu defibrotid tedavi dozuna çıkıldı. Batın USG da safra kesesinin duvar kalınlığının artmış ve ödemli izlenmesi nedeniyle kolesistit düşünüldü. Hastaya omeprazol ve hydrotalcit başlandı. Acil cerrahi patoloji düşünülmedi.

+18. gün Hastanın hemokültüründe MRKNS üremesi olduğu sonucu verilmesi üzerine Çocuk İnfeksiyon ile konsülte edildi. Hastanın klinik olarak ateşi olmadı ve GD stabil idi. Lok. : 3000, MNS : 2500, CRP : 0.7 İdrar kültürü: Steril Boğaz kültürü: Steril Burun sürüntüsü: Steril Kateter giriş yeri: Steril Hemokültür: 2 lümen: Kırmızı lümen:Steril Mavi lümen:MRKNS üremesi mevcut Perifer: steril Hemokültür (kateter): steril Kateter ucu kültürü:steril

Soru 2 T.Major, alloKHT. Hastanın +18. gün hemokültüründe MRKNS üremesi olduğu sonucu verildi. Yaklaşımınız ne olur: Glikopeptid başlarım. Kültürlerini yeniden alır, üremeyi kontaminasyon olarak kabul ederim ve antibiotik başlamadan beklerim. Hemen kateteri çıkartırım ve glikopeptid başlarım. Monoterapi başlarım. İkili antibiyotik + glikopeptid başlarım.

+18. gün Kontrol kültürleri alındı. Teikoplanin tedavisi başlandı. Hastanın klinik olarak ateşi olmadı ve genel durumu stabil idi. Hastanın haftalık hemokültür takiplerinde 3 kez MRKNS üremesi devam ettiği için (kateterden alınan örneklerde üreme mevcut) kateteri çekildi ve kontrol hemokültür + kateter ucu kültürü gönderildi. Teikoplanin’e devam edildi.

Risk Dönemi OKHT AlloKHT Kardeş, GvHH (-) AlloKHT Kardeş, GvHH (+) AlloKHT Kardeş, T-hücre azaltılmış AlloKHT MUD Pre-engraftman Bakteriyel Gram (-) Gram (+) Fungal Candida Aspergillus Viral HSV + +++ ++

Risk Dönemi OKHT AlloKHT Kardeş, GvHH (-) AlloKHT Kardeş, GvHH (+) AlloKHT Kardeş, T-hücre azaltılmış AlloKHT MUD Erken post-engraftman Bakteriyel Gram (-) Gram (+) Fungal Candida Aspergillus Viral CMV HSV BK - +++ + ++

Risk Dönemi OKHT AlloKHT Kardeş, GvHH (-) AlloKHT Kardeş, GvHH (+) AlloKHT Kardeş, T-hücre azaltılmış AlloKHT MUD Geç post-engraftman Bakteriyel Gram (-) Gram (+) Fungal Candida Aspergillus Diğer Viral CMV VZV EBV - +/- ++ + +++

Faz 2: Post-Engraftman Dönemi (+30-100 gün) Faz 1: Pre-Engraftman Dönemi (+0-30 gün) Faz 2: Post-Engraftman Dönemi (+30-100 gün) Hücresel immünite bozuklukları ön plandadır ve oranı GvHH için kullanılan immunsüpresif tedaviye bağlıdır. Engraftman sonrası en sık görülen patojenler: Herpes virüsler, özellikle CMV P.Carini (P.Jiroveci) Aspergillus türleri Faz 3: Geç Post-Engraftman Dönemi (> + 100 gün)

Nötropenik Faz 100. gün PostKHT KHT sonrası ay KHT Bakteriyel Fungal HSV/RSV Herpes varicella-Zoster Pneumocystis Carinii CMV Bakteriyel (Sinopulmoner) İdyopatik Pnomoni Sendromu Akut GvHH Kronik GvHH

+33. gün İshal (mukuslu ve orta kıvamda) şikayeti başlanan hastadan dışkı mikroskopi + dışkı kültürü gönderildi Lok. : 6000, MNS : 4900, CRP : 0.8 İdrar kültürü: Steril Boğaz kültürü: Steril Burun sürüntüsü: Steril Kateter giriş yeri: Steril Hemokültür: Steril Dışkı mikroskopisinde Rota Ag (-) PNL (-) C.Difficile, Giardia (-)

Soru 3 T.Major, alloKHT. Hastanın +33. gün ishal (mukuslu orta kıvamda) şikayeti başladı. Hastanın dışkı mikroskopisi + dışkı kültürü gönderildi. Yaklaşımınız ne olur: Hastanın dışkı incelemesini yapar, diet ayarlar, beklerim Siprofloksasin 25 mg/kg/gün, 2 doz/gün başlarım GvHH’ı düşünür, immunsüpresif tedavi eklerim Barsak dekontaminasyonu için oral Vancomycin eklerim İkili antibiotik (karbapenem veya 4. jenerasyon sefalosporin veya üreidopenicillin + Aminoglikozid) başlarım

+33. gün Siprofloksasin 25 mg/kg/gün 2 doz/gün başlandı. Dışkı mikroskopisinde Rota Ag (-) PNL (-) C.Difficile, Giardia (-) tespit edildi.

Bakteriyemi/Sepsis Bazı araştırıcılar, febril nötropenide monoterapiyi savunsalar da, gram (-) bakteriyemide, sepsis olsun veya olmasın, beta-laktam + aminoglikosid önerilmektedir. Böbrek sorunlarında aminoglikozid yerine kinolonlar da düşünülebilir. Kateter varlığında, hasta ağırlığı, üreyen mikroorganizma, alternatif iv yol varlığı, kateterin mutlak gerekliliği gibi hususlar göz önüne alınarak kateter çekilebilir. Kateter, nontüberküloz mycobacteria, Bacillus türleri, Corynebacterium JK ve Candida türleri üremelerinde, tünel infeksiyonlarında, emboli varlığında hemen çekilmelidir. Sepsisli hastalarda destek tedaviler de sürdürülmelidir.

Diyare: İnfeksiyöz olanlar sadece <%15’tir. En sık etkenler Clostridium difficile, adenovirüs, rotavirüs ve koksakivirüstur. Radyoterapi sonrası, tüm hastalarda ilk haftada diyare görülür ve infeksiyon kültürlerle ekarte edilerek semptomatik tedavi edilmelidir. Pediatrik KHT sonrası hepatik ve gastrointestinal komplikasyonları inceleyen retrospektif bir çalışmada, 132 çocukta uygulanan 142 KHT’de diyare görülme oranı %67 bulundu. Bunların %27’i GvHH, %6’sı viral, %8’i Clostridium difficile ve %28’i nedeni bilinmeyen olarak sıralanıyordu. %3.5 vakada tiflit gelişmişti.

Bakteriyel İnfeksiyonlar: Pre-engraftman dönemde infeksiyon etkenleri genelde bakteriyeldir ve KHT olgularının %15-50’sinde görülür. Engraftman öncesi, ateş atakları genellikle izah edilemez, %25’inde gram (+) bakteriyemi nedeniyledir. En sık görülen bakteriyel etkenler, gram (-) bakteriler, Escherichia Coli, Klebsiella türleri ve Pseudomonas türleri veya nadiren Acinetobacter türleri, S. Maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans, Bacillus türleri, Listeria monocytogenes, Corynebacterium türleri ve Bacteroides fragilis’dir.

Bakteriyel İnfeksiyonlar: 1980’lerde gram (-)’ler ön planda iken, 1990’lardan sonra kateter kullanımının artışı, ve florokinolonların antibakteriyel proflaksideki kullanımı, gram (+) bakterilerin (Koagulaz (-) Stafilokoklar, Staf.Aureus) sıklığını arttırmıştır. Streptokoklar, özellikle Strep.Viridans da mukozitler ve antibakteriyel proflaksi kullanımı nedeniyle artmıştır. Geniş spektrumlu antibiotik kullanımı ile normal barsak florası ortadan kaldırılabilir, ancak bu durum Clostridium Difficile infeksiyonlarını arttırmıştır. Kontrolsuz Vancomycin kullanımı, son yıllarda, “Vancomycin dirençli enterokok” (VRE) kolonizasyonlarını ve infeksiyonlarını arttırmıştır. Gram (-) bakteri infeksiyonlarını azaltmak için barsak temizleyici ajanların kullanımı tartışmalıdır.

Bakteriyel İnfeksiyonlar: Antibiyotikler infeksiyon yeri, lokal sıklık, lokal hassasiyet, nötropeni süresi, profilaksi, diğer antibiyotik kullanımlarına göre seçilir. Hiçbir tek veya kombine ilaç kullanımı tüm mikroorganizmaları kapsamaz. Erken post-KHT döneminde üçüncü veya dördüncü kuşak sefalosporinler veya genişletilmiş etkili penisilin (monoterapi) kullanılabilir. Monoterapide önerilen antibiyotikler seftazidim, imipenem, meropenem, piperacillin-tazobactam ve sefepimdir. Kombine tedavide Aminoglikozid eklenebilir.

Bakteriyel İnfeksiyonlar: Pseudomonas sıksa, ikinci bir gram (-) etkili antibiyotik eklenmelidir: üçüncü kuşak antipsödomonal sefalosporin + aminoglikozid veya antipsödomonal karboksipenisilin veya üreidopenisilin + aminoglikozid seçilebilir. Glikopeptidler (Teicoplanin ve Vancomycin), S. aureus sepsisi endişesinde (yüksek riskli: MNS <100/mm3, mukozitli, hipotansif veya kalp sorunları olan) ampirik başlanabilir. Kateter sorunlarında diğer antibiyotiklere eklenebilir. Anaerobik infeksiyonlar: Sık değildir; yüksek doz ARA-C alanlarda tiflit görülebilir ve metronidazol veya klindamisin eklenir.

+38. gün Hastanın sol gözünde şişme ve ağrı başladı. Fizik muayenede konjonktiva normal görünümde ve göz hareketlerinde kısıtlılık yoktu.

+40. gün Günde 25- 30 kez sulu dışkılaması olan, ateşi yükselen hastanın tüm kültürleri alınarak Siprofloksasilin tedavisi kesilip İmipenem başlandı. GvHD ve barsakta CMV olasılığı açısından kolonoskopi ve biopsi yapılması planlandı. Batın USG sinde kolon duvar kalınlığı artmış apendiks duvarı ödemli görüldü, kolit olarak yorumlandı. Safralı kusmaları da olan hastanın oral alımı kesildi, nazogastrik dekompresyona alındı. Lok. : 14400, MNS : 11000, CRP : 1.4 Dışkı Rota : (-) PNL : (+), C.Difficile ve Parazitler alındı Hemokültür (kateter, perifer) : steril Dışkı kültürü : Baskılanmış flora İdrar kültürü : Steril Boğaz kültürü : Normal flora CMV antijeni : (-)

Soru 4 T.Major, alloKHT. Hastanın +40. gün günde 25- 30 kez sulu dışkılaması (10 litre/gün) oluyordu. Ateşi de yükselen hastanın dışkı incelemeleri gönderildi. Ön tanınız nedir: C.Difficile Rotavirus Akut GvHH Protein kaybeden enteropati Nadir bir başka etken CMV

+40.gün Gönderilen dışkı tetkiklerinde E.histolitica antijeni pozitif saptanan hastaya enfeksiyon hastalıkları ile konsulte edilerek 40mg/kg/gün 4 dozda iv metranidazol , 30mg/kg/gün po paromomisin tedavisi başlandı, kolonoskopisi iptal edildi. İzleminde ishallerinde azalma olmayan hastanın bakılan , dışkısında C.Difficile toxin A ve B pozitif saptandı Vankomisin po (6x1 cc) + iv başlandı.

+42. gün Göz kapağında şişmeye konjonktivada kızarıklık,aynı taraf maksiler sinüs üstündeki deride ağrı ve şişme de eklendi.

Soru 5 T.Major, alloKHT. Hastanın +42. gün göz kapağında şişme, konjonktivada kızarıklık, aynı taraf maksiler sinüs üstündeki deride ağrı ve şişme gelişti. Ön tanınız nedir: Pre/orbital sellülit Sinüs trombozu Akut GvHH CMV Aspergilloz

+42.gün Göz hastalıkları ile konsülte edildi. Sinüs trombüsünü de dışlayabilmek için hem kranio-orbital MR hem de kranial MR venografi çekildi. Kranial MR venografide özellik saptanmazken; kranio-orbital MR orbital sellülitle uyumlu saptandı. iv vankomisine + imipenem sürdürüldü.

+42. gün Göz bulgularıyla başlayan bol pürulan öksürüklerinin, solunum sıkıntısının olması, fizik muayenede bilateral krepitasyonlarının duyulması ve sol altta matitenin saptanması nedeniyle, AC’de mantar enfeksiyonu olabileceği düşünüldü. Akciğer grafisinde solda efüzyon saptandı.

Soru 6 Çocuk KHT hastalarında akciğerde invazif mantar infeksiyonu tanısında aşağıdakilerden hangisi kesin tanı için öncelikle yapılmalıdır? Galaktomannan testi Solunun Fonksiyon Testleri HRCT Akciğer biopsisi BAL

+42. gün Çekilen toraks HRCT’de mantar enfeksiyonu ile uyumlu noduler ve kaviter görünümler saptandı.

Soru 7 Çocuk KHT hastalarında akciğerde invazif aspergillus infeksiyonu tedavisinde öncelikli seçilecek ilaç hangisidir? Vorikonazol Liposomal Amfoterisin B Kaspofungin Vorikonazol + Liposomal Amfoterisin B Vorikonazol + Kaspofungin Liposomal Amfoterisin B + Kaspofungin

+42. gün Lipozomal amfoterisin B dozu yükseltildi (5 mg/kg/gün) Ek olarak iv varikonazol (4 mg/kg/doz, 2 doz/gün) başlandı

+44.gün Ciltte likenoid tarzda döküntüleri ortaya çıkan hastada biopsi sonucu grade 2 akut GvHD saptandı ve 5mg/kg/gün metilprednizolon başlandı. Metilprednizolon sonrası ishalinde azalma olmayan hastaya 3 gün 1g/m2 dozunda iv “pulse” metilprednizolon başlandı, 3 gün “pulse” metilprednizolon sonrasında 5 mg/kg/gün olarak iv tedaviye devam edildi.

+45. gün Hastanın imipenem’e bağlı olduğu düşünülen konvulziyonları oldu, eş zamanlı bakılan biyokimyasal parametrelerinde ve kranial BT’de özellik yoktu. Yoğun bakım ihtiyacı oldu. 1 gün yoğun bakım izleminden sonra durumu stabilleşince tekrar servise alındı.

+45. gün Bu arada gözde tekrar şişme, konjonktiva ve göz kapaklarında kızarıklık, alt göz kapağında ektropion gelişmeye başladı.

+48.gün Karın ağrısında ve ishalinde azalma olmayan hasta perforasyon açısından yakın takibe alındı ve ağrı için önce Morphin HCl, yanıt alınamayınca transdermal Fentanyl başlandı. 14 gün iv metranidazol ve 8 gün oral paromomisin tedavisi sonrası : Dışkıda amip antijeni negatifleşti C.difficile toksin A ve B pozitifliği oral ve iv vankomisin tedavisine rağmen (+) devam etti

+48. gün GİS semptomları ile Grade IV akut GvHD ile uyumluydu. Tekrarlanan batın USG’lerinde ve batın BT’de enterokolit ile uyumlu görünüm saptandı. Klinik olarak ise ishali günde 14’e (3-4 litre/gün) kadar geriledi. Dışkıda clostridium difficile toksini negatifleşti. Ancak +50.gün tarihinde hematüri ile birlikte kanlı dışkılaması oldu. Eş zamanlı trombositopenisi olduğundan trombosit suspansiyonu verildi.

+48. gün Lok. : 4100, MNS : 3800, CRP : 129 Dışkı kültürü:patojen bakteri üremedi. Hemokültür:steril İdrar kültürü:steril Burun sürüntü kültürü: stenotrophpmonas maltophilia üredi Boğaz salgısı kültürü: stenotrophpmonas maltophilia üredi Dışkıda rotavirüs: (-) PNL: (-)

+48. gün İmipenem 10. günde kesilerek sefoperazon-sulbaktam (50mg/kg/doz 3 doz/gün), iv siprofloksasin, iv TM-SMX (20 mg/kg/gün) başlandı. iv steroid dozu immunsupresyonu azaltmak için önce 1 mg/kg/gün’e sonra da kliniğin düzelmemesi üzerine 0.5 mg/kg/gün’e azaltıldı.

+50. gün Batın BT’de karaciğer sol lob lateral segmentte 5 mm çaplı hipodens lezyon, sağ lob anteior segmentte portal ven komşuluğunda 4 mm çaplı hipodens alan saptandı. Bu görünümün yaygın mantar ve/veya psödomonal bir enfeksiyon olabileceği düşünüldü. Almakta olduğu sistemik tedaviye devam edildi.

+54. gün 39-40 dereceye varan dirençli ateşleri, kliniğinde gittikçe kötüleşme, septik embolilerinde hızla artma saptanması nedeniyle sulperazon 12. gününde kesilerek meropenem + targocid başlandı. Kontrol edilemeyen cilt noduleri kontrol altına alınamamış sepsis olarak değerlendirildi, amikasin başlandı. Antifungal tedavide değişiklik yapılmadı. Cilt lezyonlarından biyopsi alındı.

Patolojik Tanı Alınan önekler aspergillus ile uyumlu saptandı.

+66. gün Solunum sıkıntısı ileri derecede arttı. Kan gazında mikst solunumsal ve metabolik asidozu görüldü. Bikarbonat desteği ile kan gazı düzelmedi. Entübe edilerek 10/38 basınçlarda 30 ventilasyon hızında PC modunda ventile edilmeye başlandı. Eş zamanlı dobutamin,fentanyl,dormicum perfüzyonları başlandı. Bradikardileri gelişti ve kardiak arrest oldu. Toplam 5 kez kardiak arrest gelişen hastaya adrenalin perfüzyonu başlandı. Son kez arrest olan hasta 20 dakika resustasyona, adrenalin ve bikarbonat bolusa yanıt vermedi ve eksitus kabul edildi.

İnvazif fungal infeksiyonlar İnvazif fungal infeksiyonlar, özellikle allojenik KHT yapılanlarda tedavisi en zor ve mortalitesi en yüksek infeksiyon grubudur. KHT sonrası invazif fungal infeksiyon riskini arttıran faktörler, engraftman olmayanlar ve az kök hücre verilenler, nötropeni, santral venöz kateterler, geniş spektrumlu antibiotiklerle emprik tedaviler, steroidler gibi immun süpresör ilaçlar, total parenteral beslenme (TPN) ve ağır mukozit olarak sıralanabilir. Eski geçirilmiş infeksiyonun reaktivasyonu ve engraftman ve GvHH’ı ve tedavisi fungal infeksiyon gelişimini indükler. Bir çalışmada, İFİ insidensi, allo KHT’de %3.2, otolog KHT’de 0, indüksiyon kemoterapisi grubunda da %1.6 bulunmuştur. Fungemilerin >%80 nedeni Candida veya Aspergillus’tur. KHT uygulanan hastalarda fungal infeksiyon oranı %10-20’dir.

KHT sonrası İFİ gelişimi için risk faktörleri Transplantasyon prosedürüne bağlı Hastalık & Hastaya bağlı Çevre Faktörleri & Fungal kolonizasyona bağlı Antifungal proflaksi & İmmun rekonstitüsyon için kullanılan ilaçlar Nötropeni Hematolojik hastalığın tipi Coğrafik faktörler Akut/Kronik GvHH Demir birikimi Mevsimler T-hücre azaltılması Yaş Fungal kolonizasyon CMV KHT öncesi fungal infeksiyon Çevresel faktörler (hava, inşaat & su) VOD Bakteriemi HEPA filtre olmaması SVK’e bağlı Splenektomi

Aspergillus infeksiyonları Aspergillus, genellikle çevreden bulaşan eksojen küflerdir. Aspergillus KHT yapılanların %4-20’sinde görülür. Hastane çevresindeki inşaatlar bulunduğunda oranı hızla artar. Erken dönem yanında geç GvHH dönemlerinde de Aspergillosis sıktır. Aspergillus burun ve solunum yollarından sporların inhalasyonu ile girer ve özellikle immun süprese hastada, dolaşımla hızla yayılarak dissemine olur; ateş, sinüs bulguları ve solunum yolu bulguları görülür. Aspergillus’ta tanı ve tedavi çok güçtür, hatta tanı sıklıkla otopside konur. KHT sonrası ilk 40 günde, altta yatan hastalık, verici tipi, mevsim ve laminar hava akımlı oda dışında KHT önemli risk faktörleridir. Yüksek risk kriterleri olarak nötrofil sayısı 3. haftada <0.1 x 10 9/l veya >5. haftada <0.5 x 10 9/l, kolonizasyon (C.Tropicalis), akraba dışı veya HLA uyumsuz verici, GvHH, kortikosteroid kullanımı (doz >1mg/kg) ve >1 hafta süreyle nötrofil sayısı <0.1 x 109/l olması, > 2 hafta süreyle kortikosteroid kullanımı (doz >2mg/kg), hazırlama rejiminde yüksek doz ARA-C ve Fludarabin kullanımı sıralanır.

Aspergillus infeksiyonları / Tanı Tanıda en sık kullanılan yöntemler, akciğerler için HRCT, galaktomannan testi ve mantar izolasyonudur (balgam incelemesi, BAL, bronkoskopi, akciğer biopsisi, diğer dokularda MR ve biyopsi). İnvazif Aspergillus’ta histoloji ve kültür konvansiyonel tanı yöntemleridir. Ancak nötropenik hastalarda uygulamaları güçtür. Son yıllarda, galaktomannan (GM), 1,3-beta-D-glukan ve DNA en çok kullanılan yöntemler oldu. GM için, derin nötropenide ve Fluconazole proflaksisi alan KHT hastalarında, sensitivite (%67-100) ve spesifite (%86-99) yüksek bulunmuştur. Ancak çocuk hastalarda, küfe etkin antifungal proflaksi alanlarda, GvHH’ı olanlarda, solid-organ nakli yapılanlarda GM özgüllüğü düşüktür. Test öncesi infeksiyon olasılığı, Aspergillus lezyonlarının sekestrasyonu, hastanın immun durumu, anti-GM antikorların varlığı, antibakteriyel tedavi ve diet GM testinin performansını azaltır ve değerlendirilebilmesini güçleştirir.

Aspergillus infeksiyonları / Tanı Çoğu patojenik mantarın duvarında bulunan 1,3-beta-D-glukan’ın kolorimetrik yöntemle saptanmasına dayanan test de, sınırlı sayıda çalışmada da olsa, yüksek sensitivite (%55-100) ve spesifite (%52-100) göstermektedir. PCR da erken tanıda yararlıdır. PCR’ın sensitivitesi mükemmeldir, ancak İFİ için spesifitesi sorunludur. Tüm bu yöntemlerin kombine kullanımı tanı şansını arttıracaktır. Yeni olarak, Aspergillus’un ikincil metabolitlerinin saptanması, PET ile immun işaretleme yöntemlerinin birlikte kullanımı üzerine çalışmalar yürümektedir.

Ampirik Antifungal Tedavi KHT sonrası ampirik olarak antifungal kullanımı gerekçesi olarak İFİ insidansı ve ölüm oranının yüksek olması, tanı yöntemlerinin yetersiz olması, özellikle Candida’da kültürlerin %10 yalancı pozitiflik göstermesi, keza galaktomannan ve PCR’da da yüksek yalancı pozitiflikler olması, İFİ’ların çoğuna çok geç veya otopside tanı konması, geciken tedavinin başarı şansının azalması sıralanabilir Ampirik antifungal tedavi, nötropenik hastada 5-7. günde başlanır Başlangıçta infeksiyonun klinik ve mikrobiyolojik tanısı olmadığı için klinik etkinliğini söylemek zordur Yüksek riskli hastaların %40-50’si ampirik tedavi almaktadır, halbuki mantar insidansı sadece %10-15 bulunmuştur. Bu nedenle İFİ’nun ne kadarının önlendiğini bilinmemektedir. En büyük tehlike araya giren (breakthrough) mantar infeksiyonlarının çıkışıdır

Aspergillus infeksiyonları / Tedavi Tedavide, nötropenik, immünsüprese hastalarda tercih edilecek tedavi konvansiyonel Amphotericin B (kAmB) (1-1.5 mg/kg/gün)’dir; intolerans, tedaviye yanıtsızlık veya organ bozukluğu olduğunda lipid Amphotericin B türleri [Amphotericin B lipid kompleks (ABLC), Liposomal Amphotericin B (LAMB) ve Amphotericin B Kolloidal Dispersiyonu (ABCD)] kullanılmalıdır, nefrotoksisite azdır. Amphotericin B’ye intolerans kesinse İtraconazol verilebilir, po yanında iv de mevcuttur, invaziv Aspergillus tedavisinde etkinliği tartışmalıdır, profilakside daha etkindir. Etkin ilaçlar arasında ikinci kuşak triazoller (posaconazole, voriconazole ve ravuconazole) ve Micafungin sayılabilir. Voriconazole’ün iv yanında oral formu da mevcuttur. Özellikle rezistan Aspergillus türlerinde etkilidirler. Echinokandin’ler de (FK463, caspofungin ve LY-303, 366) de Aspergillus türleri için de araştırılmaktadır. Amphotericin B + Caspofungin veya Voriconazole + Caspofungin de kombinasyon tedavisi olarak gündemdedir.

Pre-emptif Antifungal Tedavi Pre-emptif tedavi kullanımında ise önerilen, ateşi devam eden ve beş günlük geniş spektrumlu antibiyotiğe yanıt vermeyen ya da ateşi düşüp, iki gün içerisinde yineleyen ve halen antibiyotik alan hastalar, invazif fungal infeksiyonu destekleyen klinik bulgu ve belirtisi olan hastalar, tedavi altında yeni akciğer infiltratı gelişen hastalar, solunum örneklerinde küf ya da hif görülenler ve ardarda 2 kez galaktomannan testi 0.5 üzerinde olanlara uygulanmasıdır. Bu konuya yönelik yapılan bir çalışmada, febril nötropenik grupta ampirik yaklaşım ile %35 atakta antifungal kullanımı gerekse de, preemptif yaklaşım ile yalnız % 16 olguya antifungal verilmiştir. Ampirik tedavideki gereksiz maliyet ve toksisitenin önlendiği ve Aspergillus dışı küf mantarlarının atlanabileceğini gösterilmiştir. Ancak bu uygulamanın prognoz üzerine etkisi bilinmemektedir.