TÜRK ANDROLOJİ DERNEĞİ Azoospermik Erkeklerde Tedavinin (Hormonal, Cerrahi) Yeri ve TESE Tekniği Prof. Dr. Selahittin Çayan TÜRK ANDROLOJİ DERNEĞİ (İSTANBUL – 1992)

Erkek infertilitesi - Azoospermi: % 10-20

Testiküler/epididimal sperm Donör sperm inseminasyon Fertilite Spontan gebelik IUI IVF/ICSI İstek Risk ve Maliyet Ejakülat spermi Testiküler/epididimal sperm IVF/ICSI Donör sperm inseminasyon Evlat edinme

Erkek Subfertilitesi Değerlendirme TEDAVİ 10 20 30 Varikosel % Erkek Subfertilitesi Değerlendirme Anamnez Fizik muayene Semen analizi (2x) 10 Varikosel Non-Obstrüktif nedenler TEDAVİ Hormonal değerlendirme Radyolojik değerlendirme Genetik değerlendirme 20 Obstrüksiyon İleri fertilite testleri Biyopsi/Sitoloji 30

Olgu- 1 34 yaş erkek, 30 yaş kadın, normal menstrüel siklus Erkek Fizik muayene: Patoloji (-) Testis volümleri: 10 ml./8 ml. yumuşak kıvam FSH: 21 mIU/ml. Testosteron: 3.1 ng/ml. Non-Obstrüktif azoospermi Düzeltilebilir patoloji: Yok 46 XY, AZFc (+) Genetik danışmanlık ?

Nonobstrüktif Azoospermi Etiyoloji: Eksojen Anorşi Edinsel testis travması Testis torsiyonu İnmemiş testis Klinefelter sendr Germ hücre aplazisi Fokal hipospermatogenez Maturasyon arresti Orşit Radyasyon Isı Gonadotoksik ajanlar Endojen KC veya Böbrek yetm. Testis tm. Testis kanlanmasının bozulması Varikosel idiyopatik Kesin tanı: Testis biyopsisi NOA düşündüren bulgular: Dilate olmamış epididim Küçük ve/veya yumuşak kıvamlı testisler Artmış serum FSH düzeyi Azalmış Testosteron / Östradiol oranı (<10 olması; normali 14-16).

Yaklaşım A. İzlem-Bekleme B. Ampirik medikal tedavi (3-6 ay) (Aromataz inh, HCG, recFSH, tamoksifen vs.) C. Testis biyopsisi/ sitoloji (Önce) (+ Sperm dondurma) D. TESE (IVF/ICSI siklusunda) E. Mikro TESE (IVF/ICSI siklusunda)

NOA’de Sperm Bulma Oranları TESE ile sperm elde etme oranları Kriptorşidizm %44 Nontestiküler neoplazi %20 Genital enf. %74 Radyasyona maruziyet %50 Kabakulak orşiti %33 Nonspesifik orşit %50 Kromozomal anom. %33 İdiyopatik %61 TOTAL %57 Aydos K, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005

Mikroskopik TESE

Olgudan Öğrenilmesi Gerekenler Non-obstrüktif azoospermik hastada TESE öncesi testis biyopsisine gerek yoktur. NOA’de sperm elde etme oranı yaklaşık %50’dir Non-obstrüktif azoospermide mikroTESE tercih edilmelidir. Gereksiz doku kaybı  ( 10 mg. doku) Vasküler yaralanma riski  Sağlıklı seminifer tubullerin tanınması Sperm bulma şansı  (MikroTESE ile % 55-63) Konvansiyonel TESE: % 17-45 ICSI öncesi genetik testler (Karyotip analizi, Y kromozom mikrodelesyon testleri) yapılmalıdır. AZFc’de sperm bulma oranı normal populasyonla aynıdır. AZFb’de testiküler sperm hemen hemen hiç yoktur.

Olgu- 2 28 yaş erkek, 24 yaş kadın, primer infertilite Fizik muayene: Testis volümü: 20 ml/ 20 ml. Normal kıvam Bilateral vaz deferens agenezisi Semen analizi: Volüm: 0.5 ml Pellet (-) azoospermi

Ek değerlendirme Radyolojik inceleme Genetik tarama-danışmanlık

Ek değerlendirme Genetik testler : Radyolojik değerlendirme : CFTR gen mutasyonları → 900’den fazla tip belirlenmiş olup en sık belirlenen tipleri ΔF508 ve 5T allelliğidir. → görülme sıklığı %72 – 91 → anne adayında görülme ihtimali %4 Radyolojik değerlendirme : Abdominal USG → %10 unilat renal agenezi, %20 renal hipoplazi/atrofi TRUSG → %20 – 27 bilateral vezikülo seminalis agenezisi

Yaklaşım Sperm kaynağı ? A. PESA + IVF/ICSI B. MESA + IVF/ICSI C. TESA + IVF/ICSI D. TESE + IVF/ICSI E. Mikro TESE + IVF/ICSI

Olgu- 3 32 yaş obez erkek, 27 yaş kadın, primer infertilite Fizik muayene: Testis volümleri: 8 ml/ 6 ml. yumuşak kıvam Semen analizi: Volüm 3 ml Pellet (-) azoospermi Serum hormon: FSH: 28 mIU/ml, Testosteron 1.1 ng/ml., E2: 36 Genetik testler: Y kromozom normal, 46 XY

Yaklaşım A. İzlem-Bekleme B. Spermatogenez indüksiyonu-Medikal tedavi (Testiküler spermle IVF/ICSI öncesi) C. Tanısal testis biyopsisi IVF/ICSI öncesi (+ dondurma) D. Testiküler sperm + IVF/ICSI siklus günü

Aromataz İnhibitörleri Steroidal Testolakton Non-steroidal Anastrozol (1 mg. 1x1/gün), Letrozol (2.5 mg. 1x1/gün) Testosteron  Östradiol (Aromatizasyon) LH, FSH , germinal epitele toksisite, testosteron  Östrojenin spermatogeneze olumsuz etkisinin blokajı Randomize plasebo kontrollü çalışmada ampirik kullanımda faydasız (Clark et al, 1992) Meta-analiz yok T/E2  10 faydalı (N: 13-15) (Raman ve Schlegel, 2003) Testis volümü ve FSH normal sınırlardaysa daha faydalı (Çayan ve ark, 2004) Tedavi: 3-6 ay

Aromatase inhibitors for male infertility 140 infertile men with abnormal T/E2 ratio Treatment with testolactone or anastrozole daily Comparison of serum hormone and semen parameters Testolactone Anastrozole Infertile men with abnormal T/E2 ratios can be treated with an aromatase inhibitor. Anastrozole and testolactone have similar effects on hormone and semen parameters. Infertile men Klinefelter syndrome appear to be to be more effectively treated with testolactone Raman & Schlegel , J Urol, 2002

Klinefelter sendromunda Aromataz inhibitörü 42 azoospermic men, 54 TESE-IVF/ICSI cycles Aromatase inhibitors in the presence of low T Sperm retrieval rate: 72% Schiff & Schlegel , Clin Endocrin Metab, 2005

Azoospermi/Oligospermide Aromataz inhibitörü ile tedavi 27 infertil erkek (Azoospermi:17, oligospermi:10) Hepsinde düşük testosteron varlığı (T/E2 < 10) Letrozol (Femara® 2.5 mg/ gün) ort: 3.73±1.16 ay (4-8) Azoospermiden oligospermiye geçiş: 4/17 (23.5%) Pre-treatment Post- treatment P value Serum Testosterone (ng/dl) 255±23 527±74 0.001 Serum estradiol (pg/ml) 25.93±1.97 14.68±2.01 Testosterone-to-estradiol ratio 8±0.4 39±6.1 TMSC (million) 2.24±0.99 5.78±2.07 0.012 Saylam & Çayan, ESHRE 2009, Amsterdam

Olgu- 4 35 yaş erkek, 29 yaş kadın, primer infertilite Fizik muayene: Testis volümü: 20 ml/ 20 ml. Normal kıvam Düzeltilebilir patoloji (-) Serum FSH: 8 mIU/ml Semen analizi: Volüm: 3.5 ml Pellet (-) azoospermi TESE’de sperm (-)/Testis FNA sitoloji/biyopsi: Spermatid düzeyinde arrest

Yaklaşım A. İzlem-Bekleme B. Spermatogenez indüksiyonu C. IVF/ICSI öncesi testis biyopsi tekrarı (+ gereğinde dondurma) D. IVF/ICSI siklusu aynı gün testiküler sperm aranması

Testis Histopatolojisine göre Sperm Elde Etme Oranları TESE mikroTESE P değeri Hipospermatogenesis %50 %81 0.35 Maturasyon arresti %20 %44 0.29 Sertoli Cell Only %29 %41 0.03 Schlegel et al, Urology 2005

Erkek infertilitesinde Medikal Tedavi Non-spesifik (ampirik) tedavi Hormonal Hormonal olmayan Spesifik (nedene yönelik) tedavi Endokrinopati Hipogonadotropik hipogonadizm Hiperprolaktinemi Genitoüriner infeksiyonlar Ejakülasyon disfonksiyonu Retrograd ejakülasyon Anejakülasyon

Hipogonadotropik Hipogonadizm Doğumsal: İdiyopatik Kallman Sendromu Prader-Willi Sendromu Laurence-Moon-Bardet- Biedl Sendromu Edinsel: Anatomik nedenler İnfiltratif hastalıklar Yer kaplayan lezyonlar Hipofiz adenomları Hemokromatozis Tümörler Granülomatöz hastalıklar Lenfositik hipofizit Travma Psikojenik stres Aşırı egzerzis Malnütrisyon Nachtigel LB ve ark, N Engl J Med, 1997

Hipogonadotropik Hipogonadizm Spermatogenez indüksiyonu için başlangıç tedavisi hCG (1500-2000 U x 2-3/hafta). hCG tedavisiyle Leydig hücre uyarısı sonrası tedaviye recFSH (100-200 U x2-3/hafta) eklenir (Üriner FSH ?). Amaç spermatogenezi indüklemek ve devamlılığını sağlamak Olguların % 50-75’inde ejakülatta sperm (+) Tedavi ile spontan gebelik-ÜYTY’de başarı şansı artışı

Hiperprolaktinemi Prolaktin   Gonadotropinler  Spermatogenez  Testosteron  Tedavi: Bromokriptin (Parlodel 5-10 mg/gün) Kabergolin (Dostinex 2x0.5 mg/hafta) Uzun etkili sentetik-kullanımı kolay Oto-antikor gelişimi yok

Retrograd Ejakülasyon Tanı: İdrar santrifüjü: 3000 rpm- 10-15 dak. (400x) Azoospermi: Santrifüjde sperm (+) Oligospermi: Santrifüjde > % 5 TMS Değerlendirme endikasyonları: Ejakülat volümü <2 ml. Diyabet Geçirilmiş pelvik cerrahiler Tedavi: Alfa-adrenerjik agonistler Jenerik: Disophrol, Sudafed 100-240 mg/gün Anti-kolinerjikler İmipramin 100 mg/gün (Jenerik: Tofranil 25, 50 mg)

Anejakülasyon Çayan & Turek, Fertil Steril, 2001 Nedenleri: · Spinal kordon yaralanması · Pelvik ve retroperitoneal cerrahiler · Psikojenik nedenler · İdyopatik · Multipl skleroz · Diyabet · Prolaktinoma Tedavi: Sperm elde etme Çayan & Turek, Fertil Steril, 2001 Gebeliğe ulaşma: ~ % 60-70

Matürasyon duraklamasında tedavi Yaş: 31.09±4.52 yıl, Tedavi süresi: 7.45±4.50 ay Total Motil Sperm Sayısı (milyon) Serum FSH düzeyi (mIU/ml) Tedavi öncesi Tedavi sonrası p değeri 0.00±0.00 0.02±0.02 0.323 5.66±1.43 8.41±1.86 0.004 %18.1 (2/11 hasta) TESE ile sperm (+). %18.1 (2/11 hasta) ejakülatta sperm (+). Toplamda hastaların % 36.2’sinde sperm elde edildi. Efesoy & Çayan, J Androl, 2009

Azoospermide spermatogenez indüksiyonu n: 108 (Azoospermik, Normal FSH düzeyi) FSH tedavisi (n: 63) (75 IU, IM, 3x/hafta) Kontrol grubu (n: 45) 3 ay tedavi Yanıt kriteri: Sperm elde etme oranları Sperm (+) FSH tedavi grubu (n: 63) 40 (64%) Kontrol grubu (n: 45) 15 (33%) Aydos et al, Eur J Obs Gynecol Reprod Biol, 2003

Azoospermide spermatogenez indüksiyonu n: 49 infertil erkek Azoospermik Normal FSH düzeyi Normal testiküler volüm Biyopsi: Maturasyon arresti (spermatosit veya spermatid) Rekombinant FSH tedavisi 75 IU, SC, 3x/hafta-ilk 2 ay Sonra, 150 IU, SC, 3x/hafta + hCG 1500 IU 2x/hafta Tedavinin devamı (6-12 ay) Tedavi sonrası matür spermle başarılı IVF/ICSI: 11/49 erkek (22.4%) Selman H et al, Fertil Steril, 2006

Gonadotropin Tedavisi Gonadotropinlerin kullanımındaki gerçek endikasyonlar (1. düzey kanıt): Hipogonadotropik hipogonadizm İzole FSH veya LH yetmezliği Hipergonadotropik hipogonadizm varlığında ampirik tedavi olarak kullanılması uygun değil. Normogonadotropik azoospermik olgularda maturasyon duraklaması olgularında spermatogenez indüksiyonunda faydalı olabilir (2. düzey kanıt) Kamischke et al, Human Reprod, 1998 Nieschlag et al, Clin Endocrinol, 1999

Olgu- 5 39 yaş erkek, 32 yaş kadın, primer infertilite Fizik muayene: Normal Varikosel yok, testis vol: 18 ml / 18 ml normal Semen analizi: Volüm: 1.1 ml., Azoospermi, pellet (-) Kadın partner Menstrüel siklus/28-30 gün, regüler FSH: 8 mIU/ml.

Yaklaşım 1. İzlem-bekleme 2. Ürolojik ileri değerlendirme: Obstrüktif azoospermi? Ejakülatör kanal kisti, tıkanıklığı? 3. Testiküler spermle IVF/ICSI

Ejakülatör Kanal Obstrüksiyonu Azoospermik olgularda % 4-5 İnfertil olguların %1’inden azı Düzeltilebilir infertilite nedeni Tanı: Transrektal ultrasonografi

Transüretral Ejakülatör kanal rezeksiyonu(TUR-ED) Cerrahi sonuçları Postop. İzlem: 26 8.5 ay (12-63) Total (n: 38) Seminal iyileşme (74%) Spontan gebelik (13%) Komplet obs. 59% 9% Parsiyel obs. 94% 19% Kadıoğlu et al, Fertil Steril, 2001 Canpolat & Çayan, et al, AUA 2004

Vazovazostomi- Epididimovazostomi Kanal açıklığı: % 60-99.5 Spontan gebelik: % 40-60

Pellet (-) Azoospermi Vaz deferens (+) Vaz deferens (-) Testis boyutları Bilateral vaz deferens agenezisi Normal Azalmış CFTR testi FSH FSH Epididimal sperm-IVF/ICSI Normal Yüksek Düşük Yüksek Testis Bx Anormal Hipogonad. hipogonadizm Primer yetmezlik Primer yetmezlik Normal Test.sperm- IVF/ICSI LH, prolaktin Kranial inceleme Test. sperm- IVF/ICSI Cerrahi Gonadotropinler Cerrahi

Dondurulmuş sperm veya Pellet (-) Azoospermi Patoloji (-) Düzeltilebilir patoloji (+) Hormonal bozukluğun tedavisi Gonadal toksinlerden arınma Genetik testler ve danışmanlık Tanısal/Tedavi Biyopsi 3-12 ay sonra Semen analizi/ pellet testi Matür sperm Spermatid Sperm (-) Sperm (+) Sperm (-) TESA-TESE (IVF/ICSI) recFSH tedavisi ROSNI? Evlat edinme Gebelik Spontan IUI IVF IVF/ICSI İleri teknoloji için bekleme Gebelik (+) Gebelik (-) TESA-TESE (6 ay sonra) Dondurulmuş sperm veya Embriyo kullanımı Donör sperm İnseminasyonu?