MİTOKONDRİ VE SERBEST RADİKAL METABOLİZMASI İLİŞKİSİ

Serbest radikaller; bir veya daha fazla eşlenmemiş elektrona sahip kısa ömürlü,kararsız,molekül ağırlığı düşük ve çok etkin moleküller olarak tanımlanır. Aşırı reaktif bu maddeler diğer atom ve moleküllerle elektron alışverişine girerek,onların kimyasal yapılarını değiştirip kararsız bir yapı haline getirme eğilimindedir.

Organizmamızda oluşan serbest radikallerin en önemlileri ve büyük kısmı oksijenden oluşan radikallerdir. Moleküler oksijenin toksik etkisi yoktur ancak aerobik hücre metabolizması sırasında moleküler oksijen, serbest oksijen radikallerine dönüşür. Oksijen molekülünün kısmi indirgenmesinden reaktif oksijen türleri (ROS) olan hidroksil (OH˙) radikali ve süperoksit iyonu (O2˙ ) oluşmaktadır.

ROS üretimi hem ekzojen hem de endojen kaynaklı olabilmektedir. Ekzojen kaynaklar: Hava kirleticiler, doğal zararlı gazlar (ozon, oksijen), iyonize ve non-iyonize radyasyon, ilaçlar, alkol, patojenik bakteri ve virüsler

Endojen kaynaklar: Mitokondrial, endoplazmik ve nüklear elektron transport sistemlerinde, peroksizomlarda, monosit ve nötrofillerin fagositozu gibi normal metabolik olaylar sırasında bol miktarda serbest radikal üretilir.

Serbest radikal oluşumu ile antioksidan savunma mekanizması arasındaki ciddi dengesizlikte Oksidatif stres meydana gelir. Hücrelerde en büyük serbest oksijen radikali kaynağı mitokondriyal elektron transport zincirinden sızıntıdır.

Mitokondriyal solunum zincirinin,hücredeki oksijen radikallerinin esas kaynağı olduğu ve tüketilen oksijenin yaklaşık % 1-4’lük kısmının serbest radikallere dönüştüğü ise ancak 1988 yılında kesinlik kazanmıştır.

Mitokondri iç zarında bulunan elektron taşıma zincirinden her dört elektron geçişinde O2 indirgenir ve iki molekül su ( H2O ) meydana gelir. Eğer oksijenin indirgenmesi tamamlanmadan ortama salınırsa hidrojen peroksit (H2O2), hidroksil (OH˙) radikali ve süperoksit radikali (O2˙ ) oluşur.

Süperoksit radikali (O2˙ ) Moleküler oksijenin indirgeyici bir ajandan bir elektron alması sonucu süperoksit radikali (O2˙ ) oluşur. Süperoksit, bir serbest radikal olmakla birlikte kendisi direkt olarak fazla hasar vermez asıl önemli olan, H2O2 kaynağı ve geçiş metal iyonlarının indirgeyicisi olmasıdır. Süperoksit radikali sulu çözeltilerde H2O2 oluşturmaktadır. 2O2˙ + 2H+ ——SOD————› H2O2 + O2

Hidrojen peroksit (H2O2) Hidrojen peroksit, oksijenin enzimatik olarak iki elektron indirgenmesiyle ya da süperoksitlerin enzimatik veya non-enzimatik dismutasyonu tepkimeleri sonucu oluşur. Yapısında eşlenmemiş elektron içermediğinden radikal özellik taşımaz. Hidrojen peroksit mikrozom, mitokondri ve fagositik hücrelerden muhtemelen esas olarak süperoksit radikali üzerinden üretilmektedir.

Hidroksil radikali( OH˙ ) Biyolojik sistemlerin tanıdığı en reaktif tür olan OH˙, su dahil ortamda rastladığı her molekül ile tepkimeye girer. Aminoasitler, nükleik asitler, organik asitler, fosfolipitler ve şekerler gibi biyokimyasal maddelerin birçoğuyla reaksiyona girebilir. Hidroksilin yarılanma ömrü çok kısadır.

Fe+3’ün süperoksitle indirgenip Fe+2 olması ve Fe+2 ‘nin H2O2 ile reaksiyona girerek hidroksil radikalini oluşturması fenton reaksiyonu olarak bilinir. Fe+3 + O2˙ → Fe+2 + O2 Fe+2 + H2O2 → Fe+3 + OH˙ + OHˉ

Doğal enzimler ve glutatyon yetersiz düzeyde iseler süperoksit ve hidrojen peroksit ortamda serbestleşmiş halde bulunan Fe+3 veya Cu+2 katalizörlüğünde birbirleriyle reaksiyona girerek en güçlü radikal olan OH˙ molekülünü oluşturur. Bu reaksiyona Haber-Weis reaksiyonu denir. Fe+2 O2˙ + H2O2 + ————› O2 + OH˙ + OHˉ

Oksijen tam indirgenmeden kompleksten ayrılmaması için sıkıca tutulur fakat komplekten ayrılırsa oluşan radikaller bulabildiği her sistemden elektron kopartmaya çalışmakta ve özellikle mitokondri ve hücre membranına lipit peroksidasyonu yoluyla hasar vermektedir.

Membranlarda lipit peroksidasyonu meydana gelmesi sonucu membran permeabilitesi artar. Serbest radikallerin etkisiyle proteinlerdeki sistein sülfidril grupları ve diğer amino asit kalıntıları okside olarak yıkılır,nükleer DNA ve mitokondri DNA’sı okside olur.

DNA molekülünde pürin ve pirimidin bazlarında kimyasal değişiklikler ve kırılmalar meydana gelir.Özellikle mitokondri DNA’sı histon proteinleriyle korunmadığı için nükleer DNA’ya oranla daha fazla mutasyona uğrar. Elektron taşıma sisteminin elemanı olan ubikinonun tam indirgenmemesi sonucu semikinon (QH˙) radikali oluşur.Bu radikalde hücrede diğer radikallerin yaptığı etkileri yapar.

Mn-SOD(Mitokondriyal süperoksit dismutaz) Hücrede ve mitokondride serbest radikalleri temizleyen bazı antioksidanlar vardır.Mitokondrideki bazı antioksidanlar; Mn-SOD(Mitokondriyal süperoksit dismutaz) SOD enzimi bir süperoksit molekülünü oksijene yükseltgeyip diğer süperoksit molekülünü H2O2’ye indirger. SOD O2˙ + O2˙ + 2H+ ————› O2 + H2O2

Mn-SOD mitokondride bulunur ve kofaktörü mangandır Mn-SOD mitokondride bulunur ve kofaktörü mangandır. Mn-SOD lar bakterilerden yüksek yapılı organizmalara kadar pek çok kaynaktan izole edilmiştir. Yüksek yapılı organizmalardan elde edilen tüm Mn-SOD lar tetramerdir ve her alt ünitede bir Mn+2 iyonu içerirler. Mn-SOD 96 kDa molekül ağırlığındadır.

Glutatyon(GSH) Glutatyon sistein içeren bir tripeptid olup glutamat, sistein ve glisinden sentezlenir. Glutatyon hücrelerde en çok bulunan protein dışı endojen tioldür. Ökaryotik hücrelerde GSH’nin %90’ı sitozolde, %10’u mitokondride, çok azı da endoplazmik retikulum da bulunur.GSH, DNA sentezinde ve hasarlı DNA parçalarının onarılmasında, metabolik fonksiyonların yerine getirilmesinde, zehirli maddelerin inaktif hale dönüştürülmesinde ve serbest radikallerin olası hasarlarının önlenmesinde görev yapmaktadır.

α- Lipoik asit (LA) Lipoik (tioktik) asit, tiol içeren bir kofaktördür. Antioksidan ve metal şelatör etkiye sahiptir. Hem LA, hem de redükte formu dihidrolipoik asidin (DHLA) her molekülünde iki tiol grubu bulunur. DHLA C ve E vitamini, GSH ve ubikinon gibi iyi bilinen bazı antioksidanları radikal veya okside formlarını indirgeyerek yenileyebilir. α- Lipoik asit bu özelliğiyle mitokondri ve hücrede antioksidan savunmaya katkıda bulunur.

Mitokondriyal sitokrom oksidaz Mitokondriyal sitokrom oksidaz solunum zincirinin son enzimidir ve süperoksidi (O2˙) detoksifiye eder. Bu reaksiyon fizyolojik şartlarda sürekli cereyan eden normal bir reaksiyondur. Ancak çoğu zaman süperoksit (O2˙) üretimi mitokondriyal sitokrom oksidaz enziminin kapasitesini aşar ve bu durumda diğer antioksidan enzimler devreye girerek süperoksidin (O2˙) zararlı etkilerine engel olurlar.

NOT: Tiroid hormonlarının oluşturduğu hipermetabolik durumun, hızlanmış mitokondriyal elektron transportunun ubikinon bölgesinde süperoksit oluşumunu artırdığı, oluşan bu süperoksit radikallerinin hidroksi radikallerini de içeren birçok reaktif türlerin oluşumuna öncülük ettiği düşünülmektedir. Nikotinin mitokondrial solunum zincirini kırarak süperoksit anyonunu ve hidrojen peroksit oluşumunu arttırdığı rapor edilmiştir.