ANTİRETROVİRAL TEDAVİDE (ART) YENİLİKLER Dr.Oğuz Reşat Sipahi

Virüsün yaşam siklusu, ülkemizdeki ve dünyadaki başlıca antiretroviraller. Yeni bir vakada ilk yapılması gerekenler Viral yük bakma endikasyonları ART’de amaç Viral direnç bakma endikasyonları Kimlere ART başlanmalı? ART’ye hangi ilaçlarla başlanmalı nelere dikkat edilmeli? ART’de değişiklik endikasyonları

HIV YAŞAM DÖNGÜSÜ

NRTI-1 İlaç Tarih Dozaj Özellikler Zidovudin* 19/3/87 2x1 300mg Kemik iliği depresyonu Didanosin* 9/10/91 2x2 100mg Aç alınmalı, alkol, pankreatit Zalcitabin* 19/6/92 1x3 0,75mg Didanosin ile kullanılmaz, periferik nöropati Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

NRTI-2 İlaç Tarih Dozaj Özellikler Stavudin* 24/6/94 2x1 40mg Pankreatit Lamivudin* 17/11/95 2x1 150mg Minimal, nadiren laktik asidoz Abacavir 17/2/98 2x1 300mg Hipersensitivite Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

KOMBİNE NRTI İlaç Tarih Dozaj Zidovudin-Lamivudin* 26/9/97 2x1 300/150 mg Zidovudin-Lamivudin-Abacavir 14/11/00 2x8 150 mg Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

NNRTI İlaç Tarih Dozaj Özellikler Nevirapin* 21/6/96 2x1 200mg 14 gün yükleme dozu, P450 indükleyici, döküntü, KCFT Delavirdin 4/4/97 3x4 100mg Didanozinden 1 saat önce alınmalı, döküntü, KCFT Efavirenz 21/9/98 1x3 200mg Yağlı yemeklerle alınmamalı, döküntü, KCFT Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

PI-1 İlaç Tarih Dozaj Özellikler Saquinavir* 6/12/95 3x2 400mg SJK 2x1** 400mg SK*+Ritonavir Yemekle beraber, GIS semptomları, **buzdolabı Ritonavir* 1/3/96 2x6 200mg Buzdolabında saklanmalı, yemekle beraber, GIS semptomları, parestezi, pankreatit İndinavir* 13/3/96 1x3 200mg Aç alınmalı, böbrek taşı, bol su Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

PI-2 İlaç Tarih Dozaj Özellikler Nelfinavir 6/12/95 3x3 250mg Tok karnına, diyare Amprenavir 15/4/99 2x8 150mg Yağsız yemek sonrası ya da aç, GIS, döküntü, Lopinavir/ Ritonavir (Kaletra) 15/9/00 2x1 400/100mg Tok karnına, GIS, döküntü Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

HIV(+) HASTADA TEDAVİ ÖNCESİ YAPILMASI GEREKENLER Tam fizik muayene ve ayrıntılı hikaye Tam kan sayımı, kan biyokimyası CD4(+) T lenfosit sayısı Plazma HIVRNA ölçümü Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

PLAZMA HIVRNA İSTEME ENDİKASYONLARI Serokonversiyon öncesi akut HIV enfeksiyonu (Tanı) Yeni tanı HIV enfeksiyonu: bazal viral yük tayini Tedavi (-) hastada takip için 3-4 ayda bir ART başlangıçtan 4-8 hafta içinde ART başlangıçtan 3.-4. ayda ART (+) 3-4 ayda bir kontrol Klinik kötüye gidiş/CD4(+) anlamlı düşme

ART’NİN AMAÇLARI Viral yükü maksimal (<50 k/ml) ve en uzun süreli şekilde bastırmak. ARTye uyum İlaçların akılcı bir şekilde sıralanması “Class sparing” tedavi Gereken endikasyonlarda viral direnç Bazal viral yük İmmun fonksiyonların restorasyonu ve korunması Yaşam kalitesinin yükseltilmesi HIVe bağlı morbidite ve mortaliteyi azaltmak Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

ASEMPTOMATİK HIV ENFEKSİYONUNDA HEMEN TEDAVİ YARAR - ZARAR Yaşam kalitesi İlaca bağlı yan etkiler Direnç gelişiminin gecikmesi Gelecek günler için diğer ilaç opsiyonlarının korunması Bağışıklık sisteminde muhtemel geri dönüşsüz ilaç direnci Viral replikasyonun baskılanmasında olası güçlük HIV geçiş riskinde artma Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

ASEMPTOMATİK HIV ENFEKSİYONUNDA GECİKTİRİLMİŞ TEDAVİ YARAR - ZARAR Viral replikasyonun kontrol altında tutulması Bağışıklık sistemindeki çöküşün geciktirilmesi Azalmış direnç sorunlu tam viral baskılama şansı HIV geçişinde olası azalma Yan etkide artma Yaşam kalitesinde azalma Suboptimal viral baskılama-direnç Bazı ART ajanların gelecekteki kullanımlarında kısıtlılık Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

PI TABANLI HAART Klinik, virolojik ve immünolojik etkisi kanıtlı Viral rebounda rağmen olası klinik yarar Direnç için çoklu mutasyon gerekliliği NNRTI’ların saklı kalması Diğer PI’lerle olası çapraz direnç Yaşam döngüsünde iki basamağın birden vurulması Yan etkiler, uyum zorluğu, P450 inhibisyonu Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

318 ART(+), PI(-) HIV(+) medyan viral yük 52 318 ART(+), PI(-) HIV(+) medyan viral yük 52.400, medyan CD4(+) hücre sayısı 176 hastaya randomize ve açık etiketli olarak 2NRTI + indinavir ya da ritonavir ya da saquinavir + ritonavir verilmiş. 72. haftada viral yük<29 k/ml %51, %41, %58 (p>.05).CD4(+) hücre artışı 138, 154, 140 (p>.05). JID 2000:187:744-750

NNRTI TABANLI HAART PI’lere göre daha az yan etki Kullanımı ve dozajı genelde daha kolay Uzun vadeli klinik etkisi PI’lere göre daha az biliniyor. Bir ya da birkaç nokta mutasyon direnç için yeterli PI’lerin ileriye yönelik korunması Çapraz direnç sorunu

NEJM: 1999: 341: 1865

EUROSIDA çalışması kapsamında takip edilen ve 2NRTI+Efavirenz (n=702) ya da Nevirapin (n=1202) alan 1904 hastanın 525’inde takip esnasında virolojik başarısızlık olmuş. Efavirenz vs Nevirapin rölatif hazard oranı 0,58 (CI %95 0,46-0,73, p<.0001) 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic Infections, 2001, Abstract 324 >100 h/ml CD4(+), >5000 k/ml HIVRNA ART(-) 40 hastaya 1x1 Emcitrabine, Didanozin ve Efavirenz verilmiş. 64. haftada <400 k/ml HIVRNA 36/40 (%90) SSS semptomları ve diyare en sık görülen yan etkiler. 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic Infections, 2001, Abstract 321

ART(-) viral yük medyan 123 ART(-) viral yük medyan 123.000 k/ml, ortalama CD4(+) hücre sayısı 251 olan 75 hastaya günde bir kez Lamivudin+Zidovudin+Efavirenz verilmiş. 48. haftada %78,3 hastada viral yük<50 k/ml ve CD4(+) hücreler ortalama 216 h artmış. 4 hasta virolojik başarısızlık, 10 hasta yan etkiler nedeniyle tedaviyi bırakmış. 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic Infections, 2001, Abstract 320 ART(-) 100 hasta randomize olarak ikiye bölünüp yarısına DOT, diğer yarısına KKT uygulanmış. Viral yük<400 k/ml 80. haftada ilk grupta %95, ikincide %75’miş. (p<.01) 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic Infections, 2001, Abstract 528

SALT NRTI TABANLI HAART Daha kolay hasta uyumu PI ve NNRTI’ların ileriye yönelik korunması Çapraz direnç nadir Uzun vadeli klinik etkisi PI’lere göre daha az biliniyor. Bazal viral yükü yüksek (>100.000) hastalarda etkisi suboptimal. İlaç etkileşimi minimal Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

87 ART(+), PI(-) medyan viral yük 3 87 ART(+), PI(-) medyan viral yük 3.10 log10 k/ml, medyan CD4(+) 506 h/ml hastada 150/300/300 mgx2 Lamivudin/Zidovudin/Abacavir 48. haftada <400 ve <50 k/ml OTA 45/55(%82), 31/55 (%56), medyan CD4(+) hücre artışı 66 h/ml. JID 2001:183:571-578

298 ART(-) hasta Stavudin+Didanozin+İndinavir ya da Nevirapin ya da Lamivudin ortalama CD4(+) hücre 406, medyan viral yük 4,2 log10 k/ml. 48. hafta viral yük<50 k/ml ITT %49, %49, %40 (p>.05). OTT %91, %82, %67. XIII International AIDS Conference; July 9-14, 2000; Durban, South Africa. Abstract LbPeB7046.

ART’DE ÖNEMLİ HUSUSLAR Tüm ilaçlara aynı zamanda başlanmalı İleri düzeydeki hastalarda tedaviye mümkün olduğunca ara verilmemeli Toksisite açısından ilk ay iki kere, sonraki aylarda en az üç ayda bir değerlendirme yapılmalı Rifampin-PI-rifabutin Anoreksi-aşırı kilo verme-depresyon-IV ilaç Tedaviye bağlı immünolojik düzelmeyle ilişkili enflamatuar başarısızlık olarak kabul edilmemelidir Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

ART’DE DEĞİŞİKLİK KRİTERLERİ Viral yükte 4. haftada <0,5 log, 8. haftada <1 logdan daha az azalma 6. ayda saptanabilir düzeyin altına inmemesi Viral yük saptanabilir düzeyin altındayken, iki kere saptanabilir düzeyin üstünde saptanması Enfeksiyon ve aşı hikayesi olmadan viral yükün 3 kattan daha fazla artması Viral yükü saptanabilen düzeyin altında olan ikili tedavi alan hastalar Israrlı CD4(+) hücre düşüşü Klinik AIDS* Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

ART’YE ARA VERMEK Yan etki İlaç etkileşimi Hamileliğin ilk üç ayı İlacın piyasada bulunmaması Süre (?) Kesilecekse tüm ilaçlar bir arada kesilmelidir Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

Birmingham’da takip edilen ve >6 aydır yalnızca ikili NRTI alan 236 hastadan yalnızca 23’ünde (%9,7) 12. ayda viral yük hala <25 k/ml imiş. CID: 2000:31: 1095 Viral yük>2500 k/ml, ART almakta olan ortalama 16 hastanın randomize olarak seçilen beşi tedaviye devam etmiş, 11’i bıraktırılmış. 12.haftada CD4(+) hücreler bırakanlarda medyan 128 h/ml bırakmayanlarda medyan 16 h /ml azalmış. Viral yük bırakanlarda 0,84 log, bırakmayanlarda 0,31 log artmış. Dirençli virüs oranları azalmış. (p<,005 ve p=001). NEJM: 2001: 344: 472

ART’DE DEĞİŞİKLİK YAPARKEN Viral başarısızlık nedeniyle değişiklik yapmadan önce ikinci bir kontrol yapılmalı Mümkünse viral direnç bakılmalı. İntolerans dışlanmalı Tek değil iki ya da üç ilaç değiştirilmeli Ritonavir’den indinavire ya da indinavirden ritonavire geçilmemeli Bir NNRTI’dan diğerine geçilmemeli. Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

VİRAL DİRENÇ NE ZAMAN BAKALIM? NE ZAMAN BAKMAYALIM? HAART esnasında tam başarısızlık ya da suboptimal başarı. Akut HIV enfeksiyonu Kronik HIV enfeksiyonunda İlaçlar kesildikten sonra Plazma viral yük<1000 kopya/ml Guidelines for the use of Antiretroviral Agents in HIV infected Adults-5,2, 2001

Klasik HAART (2 NRTI+1PI) alan ve viral yük<50 k/ml olan 209 hastanın 106’sı Trizivir’e kaydırılmış, geri kalanı aynen devam etmiş. 24. hafta itibariyle iki grup arasında viral başarısızlık açısından fark yok. (%20 vs %17). Kan yağlarında düzelme ve uyum Trizivir lehine. (p<.001) 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic Infections, 2001, Abstract 316 <50 k/ml HIVRNA(+) klasik HAART (2NRTI+1PI) almakta olan 346 hastanın yarısı tedaviye aynen devam ederken yarısı PI yerine Efavirenze geçmiş. 24. haftada ITT viral yük<50 k/ml %89 vs %81. (p<.05) 8th Conference on Retroviruses and Opportunustic Infections, 2001, Abstract 26