II. Özel Toksik Etkiler Mutajenik etki, karsinojenik etki ve teratojenik etki gibi esas itibariyle hücre çekirdeği düzeyinde oluşan ve genellikle kalıcı nitelikte olan toksik etkiler aralarındaki benzerlikler nedeniyle özel toksik etkiler başlığı altında sınıflandırılırlar. İlaçların, kadının veya dişi hayvanların döllenme yeteneği üzerindeki reprodüktif toksik etkisi de (kısırlık ve hayvanlarda bir döldeki yavru sayısının azaltılması gibi) özel toksik etkidir ve teratojenik etkinin özel bir şekli olarak kabul edilir. İlaçlar, geliştirilme döneminde deney hayvanlarında mutajenik, karsinojenik ve teratojenik etki olasılıkları bakımından etraflı bir şekilde yaygın olarak incelenirler.

Mutajenik ve karsinojenik etki gösteren ilaç adayları deney hayvanlarındaki klinik-öncesi deneme döneminde diskalifiye edilirler. Teratojenik etki ilaçlar geliştirilirken gebe deney hayvanlarında yapılan reprodüktif toksisite incelemeleriyle insanda öngörülebilir. Ancak gebe kadınlarda ve gebe olma olasılığı olan reprodüktif çağdaki kadınlarda kullanılmamak koşuluyla, teratojenik etkinliği olduğu saptanan maddeler insanlarda ilaç olarak kullanılırlar

İLAÇLARIN TERATOJENİK ETKİSİ Az sayıda bazı ilaçlar ve diğer bazı kimyasal maddeler gebe kadınlar tarafından alındıklarında plasentadan fotal dolaşıma geçerek fötusta malformasyonlara neden olurlar. Bu duruma teratojenezis adı verilir. Teratojenezis oluşturan ilaç ve diğer etkenlere teratojen denilir. Teratojenik etki. daha kapsamlı bir deyimle fötotoksik etki diye de adlandırılır. Plasenta, ilaçların pasif difüzyonla geçmesine çok elverişli olan bir yapıdır; gerçekte bir engel sayılmaz. Sanıldığından çok sayıdaki ilaç veya metaboliti plasentadan fötusa geçer fakat teratojenik etki göstermez.

Teratojenik etki mekanizmaları Sitotoksik etkiye bağlı teratojenezis: Bu tür teratojenezis yapan maddeler DNA yapısını genotoksik etkileriyle bozmak veya DNA sentezini inhibe etmek ya da mitoz esnasında iğcik oluşmasını bozmak suretiyle sitotoksik etki yaparlar. Önemli besinsel etkenlerin dışardan alınmasının veya enerji üretiminin bozulması: Gebenin beslenme yetersizliği nedeniyle yeterli kalori ve protein alamaması, folik asid ve A vitamini gibi vitaminlerin yetersizliği, genellikle büyüme rötardasyonu (gecikmesi), SSS'nin olgunlaşmasının gecikmesi ve tiroid bozukluğu şeklindeki durumlara neden olur ve bunlar irreversibl nitelikte olabilirler

Uteroplasental kan akımının azaltılması: Deney hayvanlarında vazokonstriktör ilaçların, plasentaya gelen maternal kan akımını azaltmak ve ayrıca fötal kan akımını bozmak suretiyle embriyoletalite, malformasyon ve büyüme rötardasyonu yaptığı görülmüştür. Farklılaşma ile ilgili spesifik olayların bozulması: Bu mekanizma ile teratojenik etki yapan ilaçların belirgin bir genotoksik ve sitotoksik etkisi yoktur; embriyoyu öldürmeleri ve büyüme geriliği yapmaları olağan değildir. Gebeliğin organojenez döneminde verildiklerinde belirli yapıların gelişmesini spesifik bir şekilde bozarak belirli malformasyon çeşitlerinden oluşan kendilerine özgü sendromlar yaparlar

Doğal glukokortikoidlerin fizyolojik konsantrasyonları normal bir embriyojenez için gerekli olduğu halde, farmakolojik (suprafızyolojik) dozda sıçanlara gebeliğin ortasında verilmeleri spesifik olarak yarık damak yapar, v) Doku osmolaritesinin değişmesi: Embriyo dokularının osmolaritesinin kimyasal etkenler tarafından değiştirilmesi organojenezi bozabilir.

Teratojenik etkinin çeşitli yansımaları: Embriyoletalite ya da embriyosid etki Düşük Fötusun gelişmesinin geri kalması (büyüme rötardasyonu Deneysel teratojenez incelemelerinde üç türlü madde ayırt edilebilmiştir: Letalitesi düşük, fakat malformasyon yapıcı etkinliği güçlü az sayıdaki maddeler ufak dozda sadece malformasyon yaparlar, doz arttığında malformasyona büyüme rötardasyonu da eşlik eder. Diğer bazı maddelerin fetalitesi güçlüdür, embriyo ve fötusu öldürürler ve ölenlerde ayrıca malformasyon ve rötardasyon da yapmışlardır, Üçüncü bir teratojen madde grubunda malformasyon yapıcı etki yoktur, fakat rötardasyon yapıcı ve letal etki vardır.

Şurası bir kez daha vurgulanmalıdır ki: fötus, ilaçların ve kimyasal etkenlerin teratojenik etkisine özellikle gebeliğin ilk trimestrinde duyarlıdır; daha sonraki trimestirlerde duyarlık azalmıştır. Doğuma yakın günlerde veya doğum eylemi sırasında uygulanan ilaçlar gebe kadında ve/veya fötusta bazı fonksiyonel bozukluklara neden olurlar: sonuçta bebek bu fonksiyonel bozukluklarla doğabilir. İlaçların fötus üzerindeki bu tür etkilen geçicidir ve teratojenik etki sayılmaz. Örneğin bu süre içinde morfin ve benzeri narkotik analjeziklerin gebeye uygulanması bebeğin solunum depresyonu ile doğmasına neden olur. Aynı süre içinde aspirin kullanılması doğum eylemini uzatabilir, doğum sırasında kan kaybını artırabilir ve ölü doğum insidensini artırır. Gebeliğin sonuna doğru (ayrıca tüm gebelik süresi boyunca) kullanılabilecek güvenilir ağrı kesici bir ilaç asetaminofen'dir.

İnsanlarda Teratojenik Etkinin Önlenmesi Yeni ilaçların gebelerde kullanılmasından mümkün olduğu kadar kaçınmak gerekir. İlacın yarar/zarar oranı gebelerde diğer kişilerde olduğundan farklı olarak değerlendirilmelidir; çünkü ilacın zararı bir kişide değil, iki kişide birden meydana gelebilir ve fötustaki etki kalıcı olabilir. Önemli bir nokta, teratojenik etkiye en fazla duyarlı olunan periyodun, kadının gebe olduğunu kesinlikle bilemeyeceği periyod ile çakışmasıdır. Onun için yeni ilaçları ve teratojenik etki olasılığı bulunan ilaçlan, sadece gebelerde değil, doğurganlık çağında olan ve durumu itibariyle gebe kalma olanağı bulunan bütün kadınlarda kullanırken de hekimin daima dikkatli olması gerekir.

Teratojenliğin Saptanması Yeni geliştirilen bir ilacın veya herhangi bir kimyasal maddenin insanda teratojen olup olmayacağının incelenmesi, önce memeli deney hayvanlarında yapılır. Teratojenik etkinlik türe göre değiştiği için: Biri rodent olmak üzere memeli sınıfından en az iki tür laboratuvar hayvanında inceleme yapılır ve Bu türlerden birinde veya hepsinde teratojen etkinlik gösteren bir ilacın insanda da mutlaka teratojen olması gerekmez ve bu nokta teratojen denemelerinin öngörüsel değerini azaltır.

İlacın teratojen olup olmadığının kesin kanıtı, malformasyonlu bebek doğuran kadınlarda yapılan gözlem ve incelemelere dayanır. Epidemiyolojik incelemeler kohort (cohort) incelemeleri veya olgu-kontrol (case-control) incelemeleri şeklinde yapılır. Kohort incelemelerinde ilaca maruz kalan gebeler izlenerek bebeklerindeki konjenital malformasyon oranı (daha doğrusu hızı) olan A ve aynı bölgede yaşayan benzer nitelikteki, fakat ilaca maruz kalmayan gebeler izlenerek onlardan doğanlardaki konjenital malformasyon hızı, B saptanır; A/B oranı nisbi (relatif) riski verir. Eğer bu oran birden büyükse, büyüklüğün derecesi ile orantılı bir şekilde ilacın az veya çok teratojenik etkisi vardır.

Olgu-kontrol incelemelerinde ise malformasyonlu bebek doğurmuş olan annelerden oluşan olgu grubu ve aynı bölgede malformasyonsuz normal bebek doğuran annelerden oluşan kontrol grubu teşkil edilir. Bu iki grupta gebelik sırasında, incelenen ilaca maruz kalma sıklığı geriye dönük olarak saptanır. Olgu grubunda sıklığın, kontrol grubundakinden anlamlı olarak fazla olması, ilacın teratojenik etki riskini gösterir. Olgu-kontrol tipi incelemeler retrospektif niteliktedir; prospektif nitelikte olan kohort incelemelerine göre daha az sayıda denekle ve daha az masrafla sonuca götürebilir.

İlaçların Teratojenik Risklerine Göre Sınıflandırılması A kategorisi: Gebelerde en güvenilir ilaçlardır B kategorisi: Bunlar aşağıdaki durumlardan birine uyan ilaçlardır: i) Deney hayvanlarındaki üreme ile ilgili incelemeler, ilacın fötotoksik etkisinin bulunmadığını göstermiştir; fakat ilaç hakkında gebe kadınlarda yapılmış kontrollü incelemeler yoktur veya ii) Deney hayvanlarında, sözü edilen incelemeler ilacın fertilite azalmasından başka fötotoksik etkisi olduğunu da göstermiştir: fakat gebe kadınlarda ilk trimestrde yapılan kontrollü incelemeler fötotoksik etkiyi doğrulamamıştır ve daha sonraki trimestrlerde ilacın zararlı olduğu hakkında kanıt yoktur, böyle bir ilaç gebelerde gerekiyorsa rahatça kullanılabilir.

C kategorisi: Bu kategorideki ilaçlar, eğer hekim ilacın gebe kadına sağlayacağı yararın, fötus üzerindeki potansiyel riskini haklı göstereceğine inanıyorsa kullanılmalıdır. D kategorisi: Bu kategorideki ilacın insanda fötus üzerinde zararlı tesiri olduğu kanıtlanmıştır, . Gebe kadında yaşamı tehdit eden bir durumun tedavisi için gerekiyorsa veya ciddi bir hastalık halinde daha güvenilir ilaçlar kullanılamıyorsa ya da etkisiz kalmışsa D kategorisindeki ilaç kullanılır. 5) X kategorisi: Bu gruptaki ilaçlar aşağıdaki koşullara uyarlar: i) Deney hayvanı veya gebe kadınlardaki incelemeler ilacın fötotoksik etkisi olduğunu göstermiştir. ii) Gebe kadında kullanılmasının yararı, fötusa olan zararı yanında önemsiz kalır, böyle bir ilaç gebe kadında veya gebe kalma olasılığı bulunanlarda kontrindikedir.

İnsanlarda Teratojenik Etkisi Olan İlaçlar Antineoplastik ilaçlar Fenitoin, trimetadion, valproik asid, karbamazepin vefenobarbital gibi antiepileptik ilaçlar Psikotrop ilaçlar (lityum) Bazı seks hormonları Tiyoüre türevi antitroid ilaçlar ve iyodür Varfarin ve diğer kumarin türevi antikoagülan ilaç Streptomisin ve diğer aminoglikozidler, tetrasiklinler, kinin, trimetoprim, mebendazol., Yüksek dozda A vitamini Alkol ve sigara , kokaindir. Gebeliğin erken döneminde aspirin alınmasının, fötusta Fallot tetralojisi ve aorta koarktasyonu dahil çeşitli kalp ve büyük damar bozukluğu insidensini yaklaşık iki kez artırdığı bildirilmiştir.

Doğumdan önceki gün veya haftalarda yeterli bir süre alınan aspirin ve diğer prostaglandin sentez inhibitörleri ise gebeliği ve doğum eylemini uzatır, doğum kanamasını artırır, bebekte duktus arteriosus'un erken kapanmasına, sürekli pülmoner hipertansiyona ve kanamalara neden olabilir. Aspirin, diğer bazı antiinflamatuvar analjezikler ve uzun etkili sulfonamidler gibi plazma albüminine yüksek oranda bağlanan ilaçlar doğumdan önceki birkaç gün içinde alınırlarsa yenidoğanda serbest bilirubin düzeyini yükselterek kernikterus yapabilirler.