PCOS’ta OHSS’yi Önlemeye Yönelik Ovulasyon İndüksiyonu Stratejileri Prof Dr Murat Celiloğlu 2.Güncel Üreme Endokrinolojisi, Yardımcı Üreme Teknikleri Kongresi ve 1.Üreme Tıbbı Derneği Kongresi 17-20 Nisan 2008 Çeşme İzmir

Ovarian hiperstimulasyon sendromu (OHSS), aşırı ovarian stimulasyon nedeni ile oluşan, iatrojenik ve yaşamı tehtid eden bir tablodur İntra-vaskuler kompartmanın üçüncü boşluğa kayması, masif büyümüş overler, hemokonsantrasyon ile karakterizedir Şiddetli OHSS vakalarında akut respiratuar distres, hepatorenal yetmazlik, trombozise eğilim ile sistemik bir sendromdur

İNSİDANS Genel IVF populasyonunda %0.5-4 PCOS vakalarında orta-şiddetli OHSS %10.5 PCO vakalarında OHSS odss ratio 6.8 (CI: 4.9-9.6) Chen et al,2003 Leman et al,2005 Tummon et al,2005

Risk Altındaki PCOS Vakaları Genç yaş OHSS öyküsü ↓BMI E2 seviyeleri (>3000 pg/mL) >20 folikül –hCG uygulama anında Orta boy follikül (<18mm) dominansı >20 oosit toplanması hCG kullanılması İdeal olan risk altındaki vakaları stimulasyondan önce veya stimulasyon esnasında tanımak ve gerekli önlemleri almaktır.

Aşırı Cevabın Prediksiyonu E2 seviyeleri Folikül sayısı EFORT CCCT Inhibin-B AMH En iyi prediktör, orta dercede sensitif, yanlış pozitiflik oranı yüksek, treshold seviyeleri tartışmalı 2006 Paponikolaou ve ark (2006) folikül sayısını E2 ‘den daha önemli bulmuşlardır HCG günü 11 mm nin üzerinde 13 ve daha fazla folikül erken OHSS için %100 prediksüyon şiddetli OHSS için %87 prediksiyon sağlamıştır

OHSS’in Primer Prevensiyonu Öykü, muayene ve USG’den OHSS prediksiyonu PCOS’da laparoskopik ovarian drilling PCOS’te metformin Low dose gonadotropins GnRH antagonist protokolleri Ovulasyonu tetiklemek için recombinant LH Ovulasyonu tetiklemek için GnRH agonisti IVM Tek embriyo transferi OHSS’nin prevensiyonunu primer ve sekonder olmak üzere iki başlık halinde inceleyebiliriz

OHSS’in Sekonder Prevensiyonu hCG iptali±GnRH-a/GnRH antagonistine devam Coasting Ovulasyonu tetiklemek için GnRH-a kullanımı Foliküller aspirasyon Düşük doz gonadotropin ve ovarian drilling Embriyoların kriopreservasyonu Spontan sikluta sellektif oosit toplanması Oosit toplama esnasında albumin uygulanması Luteal faz desteğinde P kullanılması Her iki grupta da maddelerin her birisi ayrı bir konuşma konusudur

OK/Gn-RHa Low Dose Gonadotropin Protokolü Agressif pitüiter desensitizasyon Tonik LH seviyelerini süprese eder FSH’a yanıt hassasiyetini azaltır 5-7 gün OK ve GnRHa ‘’overlapping’’ Step-down Luteal faz desteği P OHSS’ yi önlemeye yönelik aynı zamanda yüksek IVF başarı oranı ile seyreden bir OI protokolü varmıdır? Yaygın kabul gören ve 10 yıllık bir deneyimimizin olduğu Gn-RH Low Dose Gonadotropin, step down Protokolü halen bu konuda ideal görünmektedir. Bu protokole OK ilave edilmesi oosit kalitesini arttırmakta, klinik gebelik ve devam eden gebelik oranlarını arttırmaktadır. Aynı zamanda analog tedavilerinde sık rastlanılan ovarian kist formasyonunu da engellemektedir Damario et al, 1997, Hum Reprod

Damario et al,1997, Fertil Steril Damario ve ark.ı 73 kadında 99 siklusta bu protokolü uygulamışlar %13 cancellation oranı ile yüksek gebelik elde etmişlerdir. DHEA-S ve LH seviyelerinde önemli azalma gözlenmiştir. Gözlemlerinde OHSS konusunda rijit olduklarını ve risk almadan siklusu iptal etmeleri nedeni ile bunu gösteremediklerini ifade etmişlerdir. Burada aynı çalışmada bir önceki siklusunda OHSS riski olan vakalara bu protokolü uyguladıkları 38 vakanın sonuçları görülmektedir Damario et al,1997, Fertil Steril

Endojen LH Surge’ni Tetiklemek İçin GnRH Agonistleri GnRH antagonistlerinin kullanıma girmesi ile IVF’te GnRH analoglarıyla ovulasyonu tetiklemek mümkün olmuştur 8 vakada (triptorelin 0.2 mg) %83 MII oosit OHSS yok Lewit,1996,Hum Reprod De Jong,2001 J Asissist Reprod Genet HCG’nin yarılanma ömrü 36h’in üzerindedir. 5000 ıu dozlardan sonra uygulmanın 6.cı gününde saptanmaktadır. Bu süre içinde luteinize granuloza hücrelerini uyararak OHSS’ye zemin hazırlamaktadır. GnRH uygulamasından 4 h sonra FSH ve LH pik yapar ve 24 saatte normal değerlere döner Itskovitz-Eldor et al,2000, Hum Reprod

Endojen LH Surge’ni Tetiklemek İçin GnRH Agonistleri hCG ile karşılaştırıldığında toplanan oosit sayısı, MII oosit oranları, fertilizasyon oranları, embryo kalitesi benzer, OHSS bildirilmiyor Çalışmalar küçük, OHSS için tasarlanmış değil Gebelik oranları düşük, düşük oranları yüksek Luteal faz desteği önemli Fauser et al,2002,J Clin Endocrinol Metab Humaidan et al,2005, Hum Reprod Kolibianakis,2005 Hum Reprod

Endojen LH Surge’ni Tetiklemek İçin GnRH Agonistleri Babayof ve ark.ı 28 vakada randomizasyondan sonra ovulasyonu tetiklemek için GnRH-a kullanmışlardır. HCG grubunda 4 gebelik 2 canlı doğum, analog grubunda 5 gebelik elde etmişler bir canlı doğum- ikiz elde etmişlerdir. Araştırmacılar luteal faz E2 ve P değerlerinin önemi üzerinde durmuşlardır E2, P, inhibin A agonist grubunda daha düşük; VEGF ve TNF oranları benzer bulunmuştur Babayof et al,2006, Hum Reprod

Metformin ve Diğer İnsülin Sensitizer’ları VEGF’ün OHSS patogenezindeki kilit rolü bilinmektedir İnsülin VEGF expresyonu ve salınımını artırmaktadır Doronzo, 2004,Eur J Clin Invest

Metformin ve Diğer İnsülin Sensitizer’ları 94 vaka 101 IVF siklusu GnRH step up protokolü Metformin vs plasebo: Total FSH dozu, ortalama oosit sayısı,fertilizasyon aranlarında fark yok Klinik gebelik (%38.5 vs %16.3 ) OHSS (OR 0.15, CI 0.03-0.76) Tang ve ark.ı metformin kullanılan grupta 12 hf üzeri gebelik oranları, canlı doğum oranları konusunda iyileşme sağlamışlardır. Bunu testesteronun stabilizasyonuna ve free androjen indeksindeki düşmeye bağlamışlardır OHSS yalklaşık 6 kez daha az görülmüştür Tang et al,2006,Hum Reprod

Metformin IVF vakalarında OHSS insidansını azaltmaktadır (5 RC çalışma 426 vaka sistematik rev) (OR 0.21 %95 CI 0.11-0.41) Costello,2006,Hum Reprod

Laparoscopic Ovarian Surgery (LOS) Endikasyonları: CC rezistans anovulatuar PCOS Persistan LH hipersekresyonu Sosyal endikasyon LOS OHSS riski olmadan unifoliküler gelişim için alternatif bir tedavidir OHSS’ yi önleme konusunda IVF sikluslarında rutin kullanımı için data yetersiz Farquar,2004,Clin Obstet Gynecol Mathur et al,2007,Hum Fertility

Coasting İlk uygulama non-IVF sikluslarında (Rabinovici et al,1987) PCO vakalarında (Urman et al,1993) IVF vakalarında (Sher et al,1993)

Coasting Coasting sonucu küçük foliküllerde granulosa hücrelerinde apoptoz oranı artar, VEGF salınımı ve gen aktivasyonu azalır Garcia-Velasco et al,Hum Reprod,2004

Coasting Matür foliküller egzojen gonadotropin olmadan birkaç gün daha büyümeye devam ederler, ancak küçük foliküller apoptosis/nekroza giderler Başlangıç günü E2 seviyesinden çok önde giden folikülün boyutuna bağlı Garcia-Velasco et al,Hum Reprod,2004

Coasting Önde giden folikül 16mm’ye ulaşınca gonadotropin stoplanır ve hCG için E2 seviyelerinin 3000 pg/ml’nin altına düşmesi beklenir (FSH ≤5IU/ml) Süresi 2-9 gün arasında değişir OHSS insidansı tüm sikluslar için %0.13 riskli vakalarda %1.3 Spesifik protokol yok Gonadotropin ne zaman stoplanmalı? Kaç gün uygulanmalı? Özel laboratuar takipleri? Aboulghar et al, Hum Reprod ,2005

Aboulghar et al, Hum Reprod ,2005

Coasting Coasting (n:96) +GnRH antagonist (n:94) p Oosit sayısı 14.06±5.2 16.5±7.6 P=0.02 İyi kalite embriyo sayısı 2.21±1.1 2.87±1.2 P<0.0001) Gün sayısı 2.82±0.97 1.74±0.91 P<0.0001 Aboulghar et al, Reprod Biomed Online,2007

IV Albumin Uygulaması İlk kez 1993’te Asch ve ark.ı tarafından tanımlandı Cochrane meta-analizi 5 kontrollü çalışma, 378 vaka, şiddetli OHSS (OR 0.28, %95 CI 0.11-0.73) RC çalışmada 976 vaka 40 g albumin vs no treatement: iki grup arasında orta ve şiddetli OHSS arsında fark yok Aboulghar et al,2002 Bellver et al,2003, Hum Reprod

IV Albumin Uygulaması Albuminin yan etkileri ve maliyeti OHSS’i engellemek amacı ile rutin kullanımı için kanıt yetersiz Mathur, 2007,Hum Fertility

Total Embryo Cryopreservation (TEC) Fresh ET’i yapmamak ‘’geç OHSS’’ riskini azaltacaktır Tüm embriyoların elektif cryopreservationu vs fresh embryo transferi: OHSS (0/58 vs 4/67, NS) Cryopreservasyonun intra-venous albumine üstünlüğünü gösteren yeterli kanıt yok Ferraretti 1999,Hum Reprod D'Angelo Cochrane Database Syst Rev. 2007

Total Embryo Cryopreservation (TEC) TEC+GnRH agonisti Embryoların elektif cryopreservationu (n = 68) vs ilave GnRH agonist uygulamasına devam (1 hafta) (n = 70) Şiddetli OHSS %10 vs %0 Endo,2002,Hum Reprod

Total Embryo Cryopreservation (TEC) TEC+RAS inhibisyonu (dual renin-angiotensin blokaj tx) 4 vaka; serum E2 ≥8000 pg/ml; ACEI (alacepril) ve ARB (candesartan) 8 gün; embryolar donduruldu: OHSS izlenmedi 10 vaka; ortalama serum E2=9401 pg/ml; ACEI (enalapril) ve ARB (candesartan) 8 gün; embryolar donduruldu: 2 vakada şiddetli OHSS %80 klinik gebelik, %40 canlı doğum Ando,2003, Hum Reprod Ata ve ark.nın yaptığı çalışmada OHSS açısından yüksek riskli toplam 10 vakada ET iptal edilmiş veembriyolar freze edilmiş, ve renin anjiotensin sistemini inhibe eden iki ajan oosit toplanmasının 1 gün sonrası başlanmış ve tedavi 8 gün sürdürülmüştür Ata,2008,Fertil Steril

Oositlerin In Vitro Maturasyonu IVM PCOS’li vakada spontan siklusta elde edilen oositten ilk canlı doğum,1994’te Superovulasyon yok, OHSS riski yok Trounson et al, 1994,Fertil Steril

IVM Progesteron çekilme kanaması 10-13 cü gün oosit toplanması In vitro kültür ortamı (TCM-199, vb), 24-48h ICSI Endometriumun hazırlanması Modifikasyonlar: hCG 10.000 U 36 h önce FSH

IVM Fertilizasyon oranları %70-90 Gebelik oranları %21.9-38.5 Canlı doğum oranları %12.8-15.9 Lin et al,2003,Hum Reprod Cha et al,2005,Fertil Steril Child et al,2002,Obstet Gynecol

Konjenital malformasyon riski (%0-7.9) Abortus riski (%36.8) Artmış spindle (%43.7 vs %13.6) ve kromozom anomalisi (%33.3 vs %9.1) oranlarında artma Cha et al,2005,Fertil Steril Li et al,2006,Fertil Steril

ÖZET OHSS iatrojenik bir problemdir Prediktif yöntemler güvenilir olmayabilir Düşük FSH başlama dozu Minimal hCG dozu Protokole metformin ilavesi Luteal fazda hCG’den kaçınmak Coasting, tüm embriyoların krioprezervasyonu OHSS’i önlemede etkin yöntemlerdir

Dİkkatİnİz İçİn TEŞEKKuR EDERİM