Mikrositer ve Normositer Anemiler Prof. Dr. İsmail Hamdi KARA Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Aile Hekimliği AD. 81620 Konuralp-Düzce Anemiye Yaklaşım Paneli 5 Aralık 2014 Cuma 14:40-15:40

SUNUM PLANI ANEMİ ANEMİLERİN SINIFLANDIRILMASI PREVALANS DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ DEMİR METABOLİZMASI KLİNİK BELİRTİLER AYIRICI TANI LABORATUVAR TEDAVİ

ANEMİ D50 Eritrosit hemoglobin içeriğinin doku oksijen gereksiniminin belirlediği fizyolojik miktarın altına düşmesidir.

Dünya Sağlık Örgütü’nün tanımlamasına göre anemi hemoglobinin, 15 yaşın üstünde erkekte 13 g/dl altında, 15 yaşın üstünde ve gebe olmayan kadında 12 g/dl nin altında, Çocuklarda-gebelerde ise 11 g/dl’nin altında olması olarak tanımlanır.

ANEMİLERİN SINIFLANDIRILMASI o Mikrositer anemiler • Demir eksikliği anemisi • Talassemiler • Kronik hastalık anemisi • Sideroblastik anemi • Kurşun zehirlenmesi • Bakır eksikliği • Pridoksin eksikliği o Normositer anemi • Kronik hastalık anemisi • Hemolitik anemiler • Kemik iliğinin infiltratif hastalıkları • Kronik böbrek hastalıkları • Kronik karaciğer hastalıkları • Malign hastalıklar o Makrositer anemi • Kronik karaciğer hastalıkları • Hipotroidi • Postsplenektomi • Vitamin B12 eksikliği • Folik asit eksikliği • İlaçlar (kemoterapi) ICD-10, v.2007. WHO. D50-D53: Besinsel anemiler D55-D59: Hemolitik anemiler D60-D64: Aplastik ve diğer anemiler

ANEMİ D50 D50 Demir eksikliği anemisi D50.0 Kronik kan kaybına bağlı demir eksikliği anemisi - Kronik posthemorajik anemi İçermez: - Akut posthemorajik anemi (D62) - Fetal kan kaybına bağlı konjenital anemi (P61.3) D50.1 Sideropenik disfaji - Kelly-Paterson sendromu - Plummer-Vinson sendromu D50.8 Diğer demir eksikliği anemileri D50.9 Belirlenmemiş demir eksikliği anemisi Kaynak - D50: Iron deficiency anaemia. ICD-10, v.2007. WHO.

PREVALANS Global anemi prevalansı % 25

ERKEK KADIN Hemoglobin (Hb) g/dl 13-17 11-15 Hemotokrit (Hct) % 40-52   ERKEK KADIN Hemoglobin (Hb) g/dl 13-17 11-15 Hemotokrit (Hct) % 40-52 36-48 Eritrosit sayımı (1012/lt) 4.5-6.5 3.9-5.6 Ortalama eritrosit Hb'i 27-34 (MCH-OEHb) (pg) Ortalama eritrosit Hacmi 80-95 (OEH-MCV) Ortalama eritrosit Hb konsantrasyonu 30-35 (MCHC-OEHbK) g/dl Lökösit x109/l 4-11 Trombosit x1012/l 150-450 Retikülosit % 0.5-1.5

ANEMİLERDE GENEL SEMPTOMLAR Halsizlik ve yorgunluk Egzersiz dispnesi, iştahsızlık Baş ağrısı, çarpıntı, kulak çınlaması Uyku bozukluğu, libido azalması, saç dökülmesi Konsantrasyon bozukluğu, baş dönmesi…

ANEMİLERDE GENEL BULGULAR Deri ve mukozada solukluk Taşikardi Hafif periferik ödem Dil atrofisi Nöropati, ataksi Peteşi

Hipokrom mikrositer anemi; %TSI = SD / SDBK serum demir düzeyinin azalması, toplam serum demiri ve serum ferritin toplam demir bağlama kapasitesinin artması, transferrin satürasyonunun %15’in altına inmesi ile karakterizedir. Mentzer İndeksi: MCV/ RBC RDW artışı, Mentzer indeksi > 13 olması demir eksikliği lehine Mentzer indeksi < 13 talasemi taşıyıcılığı lehine

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ En sık görülen anemi Günlük Fe ihtiyacı 1-3 mg Normal diyetteki demirin (10-30 mg) sadece % 10’u duedonum ve proksimal jejenumdan emilir. Emilen demir transferrine bağlanarak taşınır.

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ Demir eksikliğinde iki basamak vardır: a)Demir eksikliği: vücudun toplam demirinin azalması olarak tanımlanır. Anemi henüz yoktur. b)Demir eksikliği anemisi: demir eksikliğinin eritropoezi azaltması sonucu anemi gelişmiştir.

DEA TANI DEA, kronik bir hastalık veya hemoglobinopati yoksa eritrosit mikrositozu, hipokromisi ve düşük serum ferritini ile doğrulanmalıdır. DEA düzeyi ne olursa olsun nedeni araştırılmalıdır

DEMİR METABOLİZMASI Vücudumuzda toplam 3-4 gr Fe Hemoglobin ve miyoglobin (%70) Depo havuzunda (Karaciğer,dalak,kemik iliği), ferritin ve hemosiderin (%30)

DEMİR METABOLİZMASI II Demir dengesi RES tarafından düzenlenir. Dolaşımdan alınan eritrosit Hb demirinin tekrar kullanılmasını sağlar. Günlük kayıp 1 mg: Ter, gayta, idrar, dökülen hücreler… Günlük diyette alınması gereken demir 10-30 mg. Diyetle alınan demirin % 10’ u emilir Demir duedonum 2. kısmından emilir Diyetle alınan 1-3 mg dışındaki miktar RES’de yaşlı eritrositlerin yıkımından elde edilir.

DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİNİN NEDENLERİ 1.PRENATAL NEDENLER Prematürelik İkiz ve çoğul gebelikler  Fetomaternal transfüzyon Diğer kanama nedenleri 2.POSTNATAL NEDENLER Beslenme yetersizliği  Ek besinlere geç başlama Aşırı inek sütü kullanımı Vejeteryan ve semivejeteryan beslenme Zayıflama rejimleri, yeme bozuklukları 3.EMİLİM BOZUKLUKLARI Kronik ishaller Kronik enfeksiyonlar Sindirim sistemi anomalileri Malabsorbsiyon 4.DEMİR GEREKSİNİMİNİN ARTTIĞI DURUMLAR Akut veya kronik kan kaybı Paraziter enfeksiyonlar Hızlı büyüme dönemleri

KLİNİK BELİRTİLER DEA vakalarının çoğu asemptomatiktir. Plummer-Vinson sendromu (atrofik glossit + disfaji + özofageal vebler) DEA vakalarının çoğu asemptomatiktir. Halsizlik,yorgunluk Kaşık tırnak Angular stomatit Atrofik rinit Glossit SM KİBAS Papil ödemi Pseudotümör serebri Disfaji

KLİNİK BELİRTİLER II Solukluk, çarpıntı, nefes darlığı, ağız köşelerinde ülserasyon ve fissürler Pica Koilonişia (Kaşık tırnak)

DEA LABORATUVAR SERUM DEMİRİ SERUM FERRİTİN TRANSFERRİN SATURASYON YÜZDESİ TOPLAM DEMİR BAĞLAMA KAPASİTESİ TRANSFERRİN

LABORATUVAR DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ PERİFERİK YAYMA: Hipokrom,Mikrositoz,Anizositoz,Poikilositoz KESİN TANI: K. İliği biyopsisinde depo demirinin negatif olması (Prusya mavisi)

LABORATUVAR

LABORATUVAR Daha karmaşık testler (ör. Serum serbest transferrin reseptörü, vd) araştırma aşamasında olup, henüz tüm laboratuvarlarda bu olanak bulunmamaktadır.

Demir Eksikliği Anemisini Kronik Hastalık Anemisinden Ayıran Laboratuar Bulguları

Demir Eksikliği Anemisini Kronik Hastalık Anemisinden Ayıran Laboratuar Bulguları Laborotuvar Bulgusu    Demir eksikliği    Talasemi Trait    Kronik Hastalık Anemisi  MCV                                 Düşük                     Düşük                   Düşük ya da Normal Serum demiri                    Düşük                    Normal                 Düşük Total sdbk Artmış                     Normal                  Düşük Serum ferritin düzeyi             Düşük                    Normal                 Artmış Transferrin sat. İnd.         Düşük                     Normal                  Normal, Düşük Serbest eritrosit protoporfirini   Artmış                   Normal                 Artmış STfR                                         Artmış                    Normal                  Normal Kemik iliğinde demir                 Yok                         Var                        Var

Demir Eksikliği Anemisinde Ayırıcı Laboratuar Bulguları

Anemide PY ve KI Bulguları Refractory anemia with ring sideroblasts. (A). Peripheral blood smear showing dimorphic red cells with a population of macrocytes and a population of hypochromic microcytes. MGG, x1,000. (B) Bone marrow smear showing a marked erythroid hyperplasia with megaloblastoid features. The rare granulocytic cells look normal. Upper right, a late erythroblast with defective hemoglobinization; lower right, an early erythroblast with vacuolated cytoplasm and a late erythroblast with Pappenheimer bodies. MGG, x1,000. (C) Bone marrow smear stained by Perls’ reaction showing several ring sideroblasts. MGG x1,250. (D) Bone marrow smear. Mitochondrial ferritin is detected in granules surrounding the nucleus. Immunoalkaline phosphatase reaction, MGG x1250. Haematologica. 2011 June; 96(6): 789–792.

Demir Eksikliği Anemisini Kronik Hastalık Anemisinden Ayıran ileri Laboratuar Bulguları • Ferritin düzeyine bakılması • Retikülosit hemoglobini (CHr): İşlevsel demir eksikliğinin varlığını yansıtan duyarlı ve ucuz bir testdir. CHr <27.5 pg ise: duyarlık %83, özgüllük % 72. Her otomatik kan sayım aygıtında CHr programı yoktur. • Serum transferrin reseptörü (sTfR): DEA’de artmıştır. Ayrıca; inefektif eritropoyez, konjenital anemiler, myelodisplastik sendrom romatoid artrit, diabetes mellitus, koroner kalp hastalığı ve aşırı demir birikimi durumlarında da artmış bulunur. sTfR’ne her laboratuvarda bakma olanağı yoktur. • sTfR/ferritin (ferritin indeksinin) hesaplanması. Mutlaka CRP de bakılmalıdır. CRP yüksekse ve bu oran >2 ise DEA + kronik hastalık anemisi; bu oran < 1 ise DEA dışlanır. • DEA ayırıcı tanısında olanak varsa serbest eritrosit protoporfirini bakılabilir. Demir eksikliği ve enfeksiyonlardan birkaç gün sonra orta derecede yükselirken kurşun zehirlenmesi olgularında çok yüksek değerlere ulaşabilmektedir.

Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Laboratuar Bulguları 2. Talasemi minör • Eritrosit morfolojisi • Hemoglobin elektroforezi (HPLC veya mikrokapiller elektroforez) • Birlikte DEA varsa hemoglobin elektroforezi hatalı sonuçlar verebilir. • Hemoglobin H inklüzyon cisimciği aranması ayırıcı tanıda önemlidir. 3. Sideroblastik anemi • Kemik iliği aspirasyonu ve demir boyası

Talasemi Tanı ve Tedavi Talasemiler, otozomal resesif geçiş gösteren, hemoglobin (Hb) zincirlerinden birinin veya birkaçının hasarlı sentezi sonucu gelişen hipokrom mikrositer anemi ile karakterize heterojen bir grup hastalıktır. Talasemi, α, β, γ, δ olarak tanımlanan hemoglobin zincirinin veya zincirlerinin az sayıda veya hiç yapılamaması ile oluşur. Bu tanımlamaya göre, alfa zincir yapımı azlığı alfa talasemiye, beta zincir yapım azlığı beta talasemiye neden olmaktadır. Beta zincir yapımı hiç yoksa β 0 beta zincir yapımı az da olsa yapılıyorsa β + talasemi adı verilmektedir. Dünya nüfusunun %3’ü beta talasemi taşıyıcısı, Güneybatı Asya’da nüfusun %5-10’u alfa talasemi taşıyıcısıdır. Ülkemizde Çukurova, Akdeniz kıyı şeridi, Ege ve Marmara bölgelerinde talasemi taşıyıcılığı çok sık görülmektedir. Türkiye’de 1.300.000 beta talasemi taşıyıcı ve 4000 civarında beta talasemili hasta vardır.

Beta Talasemide Klinik Sınıflama 1. Sessiz taşıyıcı: Hematolojik olarak normal -Hb A 2 düzeyleri ve periferik yaymaları normal, MCV hafif düşük olabilir. 2. Talasemi minör (taşıyıcı, heterozigot ): Hafif hipokrom mikrositer anemi Yüksek A 2 ile olan β talasemi taşıyıcılığı -En fazla görülen tiptir, -HbA 2 : %3,5-8, HbF: %1-5’dir, 3. Talasemi intermedia (hasta, homozigot): Transfüzyon ihtiyacı fazla olmayan 4. Talasemi major (hasta, homozigot): Transfüzyona bağımlı transfüzyonla hemoglobin düzeyinin 9-10 g/dl’nin altına indirilmeden, ortalama 12 g/dl civarında tutulması -Hasta düzenli transfüzyonun birinci yılını doldurduğunda ve/veya 12-15 transfüzyon sonrası,serum ferritini 1000 ng/mL düzeyine ulaştığında demir şelasyonunun başlanması önerilmektedir.

Sideroblastik Anemiler Herediter X'e bağlı, otozomal dominant veya resesif Akkiz idiyopatik akkiz (ring sideroblastlar ile refrakter anemi), Önceki kemoterapi, radyoterapi veya transizyonel myelodisplazi/myeloproliferatif hastalıklara eşlik eden form İlaçlar Alkol, izoniazid, kloramfenikol, diğer ilaçlar Nadir Olgular Pearson sendromu, bakır eksikliği veya çinko yüklenmesi, hipotermi aminolevulinik asit sentetaz (ALAS) aktivitesi düşüktür. Sideroblastik anemiye hipokromi ve herediter formda mikrositoz, akkiz formda ise makrositoz eşlik eder. Bu hastalık grubunda kemik iliğinde ring sideroblastlar ve makrofajlardaki demir miktarında artış vardır. Herediter sideroblastik anemili çoğu hasta hafif derecede bir anemi ile yıllarca spesifik bir tedaviye gereksinim göstermez. inefektif eritropoez var Bu tip hastalarda, ana komplikasyon olan, demir yüklenmesi gelişebilir. Anemili olguların bazılarında piridoksine yanıt alınabilir, ancak çoğu hastada kan transfüzyonuna gereksinim olur.

TEDAVİ 1. DEA nedeni belirlenmelidir, • Neden bazen çoklu olabilir. • Bazen aşikar bir neden olsa bile, yetişkin hastalarda ciddi bir neden olup olmadığı araştırılmalıdır. 2. Tedavinin temel amaçları, • Hemoglobin düzeyini ve eritrosit indekslerini normalleştirmek ve demir depolarını yerine koymaktır. • Altta yatan hastalığa göre bireysel tedaviler uygulanmalıdır.

TEDAVİ ALGORİTMASI

TEDAVİDE HANGİSİNİ TERCİH EDELİM

DEA TEDAVİSİ ORAL DEMİR

TEDAVİ I. Oral demir tedavisi: demir sülfat, demir fumarat, demir glukonat olarak verilebilir. II. Yetişkinlerde günlük doz genellikle 180 mg elementer demir şeklindedir. Tedavi edici dozlar bulguların şiddetine, ferritin düzeyine, hastanın yaşına ve gastrointestinal yan etkilere bağlı olarak 100-200 mg arasında değişebilir. III. Demire tahammülsüzlük çok sıktır; a) Oral demir preparatları bulantı, kusma, hazımsızlık, kabızlık, ishal veya koyu renk dışkıya neden olabilir. b) Bu yan etkileri azaltmak için uygulamalar: demir preparatını düşük dozla başlamak ve 4-5 gün içinde giderek dozu artırmak; bölünmüş dozlarda veya en düşük dozda veya gıdalarla vermektir. c) Devamlı salınım yapan demir preparatları daha az gastrointestinal yan etki yapsa da, bunların emiliminin kötü olması daha az etkili olmalarına yol açabilir.

TEDAVİ II Genelde tedavinin 7-12. günlerinde retikülosit krizi DEA’de oral demir tedavisi ile hemoglobin 2-4 hafta içinde 1-2 g/dl artar. 4-10. haftalarda Hb düzeyi normale döner. Bu nedenle tedavinin başlanmasından 2-4 hafta sonra bir kan sayımı istenmelidir. Hemoglobin normalleştikten sonra demir depolarını doldurmak için 3 ay daha demir tedavisine devam edilmelidir. Tedaviye yanıt alınamaz ise: Yanlış tanı, yanlış ilaç kullanımı, emilim bozukluğu, kanama, Komplike hastalık (kronik hastalık, dimorfik anemi), Hastanın tedaviye uyamaması vb…Yanlış tanı

PARENTERAL DEMİR TEDAVİSİ SUT (Sağlık Uygulama Tebliği) Uzman hekim raporu gerekli Oral demir tedavisi daha güvenli ve ucuz olduğu için intravenöz demir tedavisine tercih edilmelidir. Ancak aşağıda belirtilen durumlarda parenteral demir tedavisi önerilebilir: • İntestinal malabsorbsiyon sendromları • Kronik inflamatuvar bağırsak hastalıkları • Aktif GIS kanaması olan hastalar • Hemodiyaliz hastaları • Total ve subtotal gastrektomili hastalar • Atrofik gastritli hastalar • Oral demir alımını tolere edemeyen hamileler İşlevsel demir eksikliği (eritropoetin tedavisinde olan böbrek hastası, kanser hastası, otolog kan transfüzyonu adayı)

DEMİRDEN ZENGİN BESİNLER

Gebelikte demir eksikliği I. Gebelik, doğum ve emzirme dönemlerinde demir ihtiyacında artma vardır. Toplam demir kaybı 1000 mg dolayındadır. a) Anemisi olmayan gebelere günde 15-30 mg elementer demir verilebilir. Bu bir çok prenatal vitaminlerin formülünde vardır. b) DEA’sı olan kadınlar yukarıdaki kılavuzda belirtilen dozlarda demir tedavisi almalıdır. II. Gebelikte aneminin tanımlanması şu şekilde olmalıdır: • 1. trimester- hemoglobin < 11g/dl • 2. trimester- hemoglobin < 10,4 g/dl • 3. trimester- hemoglobin < 11g/dl III. Eğer gerekliyse ikinci ve üçüncü trimesterde intravenöz demir güvenle verilebilir.

ANNE SÜTÜNÜN ÖNEMİ 6-12 aylar arasında 1mg/kg/gün elementer demir verilmeli İlk 6 aya kadar çocuklar mutlaka anne sütü ile beslenmelidir. Anne sütündeki demirin %49’unun emilmesine karşın inek sütündeki demirin ise sadece %10’u emilebilmektedir. İlk 12, mümkünse 24 ay inek sütü verilmemeli

Unutulmaması gerekenler: Demir eksikliği anemisinin altında henüz operabilite şansını yitirmemiş bir gastrointestinal sistem kanserinin yatabileceğidir. “Anemi bir hastalık değil bir klinik ve laboratuvar bulgusudur.’’

Unutulmaması gerekenler: Küçük çocuklarda demir zehirlenmesi sorunu Demir, çocuklar için zehirleyici olabilir. ABD’de bu durumun özellikle 6 yaşından küçük çocuklarda ölüm ya da sakatlıkla sonlanabildiği, 1988-1992 yılları arasındaki çocuk ölümlerinin %17’sinin demir zehirlenmesine bağlı olduğu bildirilmiştir. Demir içeren ilaçlardan 5 adet gibi bir miktarın içilmesi zehirlenme için yeterli olabilmektedir. Zehirlenme belirtileri dakikalar içinde başlayabildiği gibi 6 hafta sonra da ortaya çıkabilmektedir. Özellikle yetişkin hastalara demir ilaçlarını küçük çocukların ulaşamayacağı bir yerde saklamaları önerilmelidir. Gerektiğinde ulusal zehirlenme merkezine telefon (114, ücretsiz) ya da internetten (www.uzem.rshm.gov.tr) ulaşmak mümkündür.

TEŞEKKÜRLER

Kaynaklar Yetişkinde Demir Eksikliği Anemisi (DEA) Tanı ve Tedavi Kılavuzu 2011. www.thd.org.tr/thdData/.../Demir%20eks%2026_04_2011%5B1%5D.pdf Dönmez A. demir eksikliği anemisinde reçete yazım ilkeleri ve reçete örnekleri http://egeweb.ege.edu.tr/med/files/re%C3%A7ete%20g%C3%BCnleri%20sunumlar/Eri%C5%9Fkinde%20demir%20eksikli%C4%9Fi%20anemisi%20%20-%20A.%20D%C3%B6nmez.pdf Kılıç A, Gülbin G. Çocuklarda Demir Eksikliği Anemisine Yaklaşım. STED 1992 http://www.ttb.org.tr/sted/sted1199/st11992.html Goddard AF et al, Guidelines for the management of iron deficiency anaemia Gut 2000;46(supl):iv1-iv5 British Columbia Guidelines & protocols advisory commitee, june 15, 2010 Cook, JD. Diagnosis and management of iron-deficiency anaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2005; 18:319. Alleyne, M, Horne, MK, Miller, JL. Individualized treatment for iron-deficiency anemia in adults. Am J Med 2008; 121:943. Hershko, C, Hoffbrand, AV, Keret, D, et al. Role of autoimmune gastritis, Helicobacter pylori and celiac disease in refractory or unexplained iron deficiency anemia. Haematologica 2005;90:585. Rockey, DC, Cello, JP. Evaluation of the gastrointestinal tract in patients with iron deficiency anemia. N Engl J Med 1993; 329:1691. Thomas C, Thomas L. Biochemical Markers and Hematologic Indices in the diagnosis of functional Iron deficiency. Clinical Chemistry J 2002; 48(7):1066-1076 Weiss, G, Goodnough, LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352:1011. Mast, AE, Blinder, MA, Dietzen, DJ. Reticulocyte hemoglobin content. Am J Hematol 2008; 83:307. Punnonen K, Irjala K, and Rajama A. Serum Transferrin Receptor and Its Ratio to Serum Ferritin in the Diagnosis of Iron Deficiency. Blood 1997, 89: 1052-1057 Park G et al. Soluble transferrin receptor-ferritin index and estimated body iron in iron-deficiency anemia in “select” chronic diseases. Ann Hematol 2009, 88:913–915 Brugnara C, Zurakowski et al, Reticulocyte Hemoglobin Content to Diagnose Iron Deficiency in Children Clinical Chemistry 2002,48:1066–1076. Cazzola M, Invernizzi R. Ring sideroblasts and sideroblastic anemias. Haematologica. 2011 June; 96(6): 789–792. doi: 10.3324/haematol.2011.044628